Podstawy farmakokinetyki

klinicznej

FARMAKOLOGIA

nauka o leku

• FARMAKOKINETYKA

– wpływ organizmu na lek

• FARMAKODYNAMIKA

– wpływ leku na organizm

Procesy farmakokinetyczne

• L – UWALNIANIE (liberation)
• A – WCHŁANIANIE (absorption)
• D – DYSTRYBUCJA (distribution)
• M – METABOLIZM (metabolism)
• E – WYDALANIE (excretion)

UWALNIANIE

Rozpad postaci, w której lek został

wprowadzony (np. tabletki lub

kapsułki), uwolnienie jego cząsteczek

i ich rozpuszczenie w płynach

ustrojowych

Przebieg tych procesów zależy głównie

od czynników technologicznych

WCHŁANIANIE

Procesy związane z przejściem leku z

miejsca podania do krążenia

ogólnego

Dostępność biologiczna

(bioavailability)

Ułamek dawki substancji leczniczej,

który dostaje się w formie aktywnej

farmakologicznie do krążenia

ogólnego po podaniu

pozanaczyniowym oraz szybkość, z

jaką ten proces zachodzi

Dostępność biologiczna

zależy od:

• drogi podania

po podaniu dożylnym = 1 (100%)

• właściwości fizykochemicznych preparatu

(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa

cząsteczkowa)

• stanu fizjopatologicznego organizmu

(zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby

przewodu pokarmowego lub wątroby)

• efektu pierwszego przejścia
• interakcji pomiędzy lekami lub lekiem i

treścią pokarmową w miejscu wchłaniania

Określanie dostępności

biologicznej

• AUC
• C

max

• t

max

UWAGI

łączne traktowanie wszystkich trzech parametrów
MEC ≤ C

max

≤ MTC

Dostępność biologiczna

• Bezwzględna

porównanie badanego leku podanego

pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym

donaczyniowo

• Względna

porównanie preparatu badanego z preparatem

standardowym o znanej dostępności biologicznej

Efekt pierwszego przejścia

Intensywność metabolizowania leku w czasie

pierwszego przepływu przez wątrobę

Może wykluczyć doustną drogę podawania leku

lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest

dużo większa niż równoważna jej dawka

podawana dożylnie

drogi podania:

– doustna

– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej

– doodbytnicza (częściowo)

Efekt pierwszego przejścia

• propranolol, metoprolol, acebutolol
• nifedypina, werapamil
• nitrogliceryna
• ASA, paracetamol
• petydyna, morfina
• lidokaina

DYSTRYBUCJA

Proces rozmieszczania leku w

płynach i tkankach organizmu

Uwarunkowany przez:

• szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki

(pojęcie kompartmentu)

• szybkość transportu przez błony biologiczne

• wiązanie z białkami

Kompartment

Zespół tkanek, płynów ustrojowych

lub narządów, w których lek i jego

metabolity rozmieszczone są

równomiernie

Kompartment

• Kompartment centralny

osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione

(wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego)

• Kompartment obwodowy (tkankowy)

tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione

(tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)

Objętość dystrybucji (Vd)

Hipotetyczna objętość płynów

ustrojowych, w której lek w stanie

stacjonarnym miałby podobne stężenie

jak we krwi

Vd bezwzględna - wyrażana w litrach
Vd względna – wyrażana w litrach/

kilogram

Objętość dystrybucji (Vd)

*Vd = 5l -

dystrybucja ograniczona jest do

krwi

*Vd = 10-20l -

przenikanie leku do ECF

*Vd = 25-35l -

przenikanie leku do ICF

*Vd = 40l -

rozmieszczanie we wszystkich

płynach

organizmu

*Vd > 100l -

lek silnie kumuluje się w

tkankach

Wiązanie leku z białkami

Odwracalny proces powstawania

kompleksu lek-białko

Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy

stopień wiązania leku

z białkami jest większy niż 80%

Wiązanie leku z białkami

Lek związany z białkami:

- jest nieaktywny farmakologicznie
- nie może przechodzić przez błony

biologiczne
- nie ulega metabolizmowi
- nie może się wydalać

Zmniejszenie stopnia wiązania leku:

* wzrost siły działania leku
* skrócenie czasu działania leku

Wiązanie leku z białkami

Stopień wiązania zależy od:

- stężenia leku

(wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych
dla salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)

- powinowactwa leku do miejsc wiążących
- stężenia białek
- obecność substancji egzogennych

(leki, trucizny

środowiskowe)

i endogennych

(kwasy tłuszczowe, bilirubina,

mocznik, hormony)

Leki o dużym stopniu

wiązania z białkami

• Pochodne kumaryny
• Chlorpropamid
• Fenylobutazon
• Salicylany
• Sulfonamidy
• Penicyliny

METABOLIZM

Szereg procesów biochemicznych,

których głównym celem jest

unieczynnienie leku oraz ułatwienie

jego eliminacjI z organizmu

Metabolizm

Procesy I fazy:

- Utlenianie

(przy udziale cytochromu P-450)

- Redukcja
- Hydroliza

Procesy II fazy:

- Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i
glicyną
- Acetylacja
- Metylacja

Metabolizm

Procesy I fazy prowadzą do:

- unieczynnienia leku macierzystego
- aktywacji do czynnej farmakologicznie postaci

(enalapril)

- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie

(imipramina)

Procesy II fazy prowadzą zawsze do

powstania związków nieczynnych
farmakologicznie

Czynniki wpływające na

metabolizm

Wiek pacjenta:

- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny

- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm

- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności

enzymów mikrosomalnych

Płeć

(mężczyźni metabolizują szybciej)

Stany chorobowe

(niewydolność krążenia, marskość

wątroby)

Interakcje lekowe

Czynniki genetyczne

Wpływ leków na enzymy

mikrosomalne

Inhibitory:

• Cymetydyna
• Propranolol
• Erytromycyna
• Doustne leki

antykoncepcyjne

• Ciprofloksacyna
• Sok z grapefruita

Induktory:

• Alkohol etylowy
• Barbiturany
• Nikotyna
• Rifampicyna

Podział leków ulegających

eliminacji wątrobowej

• Leki, których eliminacja zależy od

wydolności metabolicznej hepatocytów

(paracetamol, teofilina, prokainamid)

• Leki, których eliminacja zależy od

wydolności metabolicznej hepatocytów i od
stopnia wiązania z białkami

(diazepam,

rifampicyna)

• Leki, których eliminacja zależy od

przepływu wątrobowego

(lidokaina, propranolol)

WYDALANIE

Procesy związane z usuwaniem leku z

organizmu

Wydalanie

Przez nerki

(większość leków)

Z żółcią

(makrolidy, glikozydy)

Ze śliną

(fenytoina)

Z powietrzem wydychanym

(alkohol, środki znieczulenia ogólnego)

Z potem

(witamina B1)

Biologiczny okres półtrwania

Czas, po upływie którego stężenie

leku we krwi (surowicy) zmniejsza się

o połowę

t

½

= 0,693 / K

t

½

= 0,693 x Vd / Cl

Biologiczny okres półtrwania

Może być modyfikowany przez:

- czynniki genetyczne
- płeć
- wiek
- stan wydolności układu krążenia,

wątroby i nerek

- stan enzymów mikrosomalnych wątroby

Stężenie stacjonarne

Stan równowagi pomiędzy ilością

leku wprowadzanego do organizmu i

przez niego wydalanego

Jest ono osiągane po 4-5 okresach t ½

od podania pierwszej dawki

Farmakokinetyka

Liniowa

- szybkość procesów

farmakokinetycznych jest
proporcjonalna do stężenia leku

Nieliniowa

- szybkość procesów

farmakokinetycznych zmienia się wraz
ze zmianą stężenia leku w sposób
nieliniowy