Leki przeciwdepresyjne

Dariusz Dziubek

Zaburzenia afektywne



Grupa zaburzeń endogennych, w
których okresowo występują
zaburzenia nastroju, aktywności i
emocji



Zaburzenia te mogą objawiać się
występowaniem zespołów:
a) depresyjnych
b) maniakalnych
c) mieszanych

Zaburzenia afektywne



Dwa najczęstsze zaburzenia afektywne to:



a) zaburzenia depresyjne nawracające

a) zaburzenia depresyjne nawracające

b) zaburzenia dwubiegunowe

b) zaburzenia dwubiegunowe

– nawracające występowanie okresów manii na przemian lub równocześnie

z objawami depresji

- FAZA MANIAKALNA – podwyższenie nastroju, pompatyczność, słowotok,

nadmiar pomysłów, zwiększona aktywność społeczna, zmniejszona potrzeba

snu

- FAZA DEPRESJI

Fazy mogą trwać od kilku tygodniu do kilku miesięcy, a w zaburzeniach

dwubiegunowych z szybką zmianą faz – godziny lub dni

Objawy depresji



Obniżenie nastroju



Utrata zainteresowań



Anhedonia



Poczucie braku wartości



Zmniejszona zdolność koncentracji



Nawracające myśli samobójcze



Brak apetytu



Drążnie bolesnych doświadczeń i myśli



Poczucie winy i bezradności

Kryteria rozpoznania depresji



Do rozpoznania epizodu depresyjnego konieczne jest
rozpoznanie co najmniej dwóch objawów typowych spośród:
- depresyjny nastrój
- utrata zainteresowań i odczuwania przyjemności
- męczliwość



Oraz dwóch z objawów dodatkowych
- osłabienie koncentracji
- niska samoocena
- poczucie winy
- zaburzenia snu
- myśli samobójcze



Zaburzenia muszą się utrzymywać minimum 2 tygodnie

Przyczyny depresji



Psychologiczne – kompleksy spowodowane

wyglądem, poczucie winy, strach przed
porzuceniem



Społeczne – samotność, choroba przewlekła,

chroniczny ból, śmierć bliskiej osoby,

bezrobocie



Biochemiczne – zaburzenia w działaniu

mediatorów synaptycznych:

1) serotoniny

2) noradrenaliny

3) dopaminy

Hipoteza amin biogennych



Zaburzenia nastroju są
wynikiem
nieprawidłowości w
neuroprzekaźnictwie
serotoninergicznym,
dopaminergicznym i
noradrenergicznym



Układ serotoninergiczny
ulega aktywacji w czasie
pobudzenia
behawioralnego i zwiększa
wrażliwość kory mózgowej
na reakcje emocjonalne,
będące wynikiem zdarzeń
środowiskowych

Depresja, a melatonina

Depresja, a melatonina



Melatonina osłabia aktywność
serotoninergiczną neuronów



Nadmierne wytwarzanie melatoniny
prawdopodobnie przyczynia się do powstania
depresji



Hipoteza ta dotyczy głównie sezonowych
zaburzeń afektywnych (jesień/zima) – niewielka
ilość światła powoduje wzrost stężenia
melatoniny we krwi.

Hipoteza amin biogennych



Leki przeciwdepresyjne działają przez nasilenie
neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego,
noradrenergicznego, dopaminergicznego



Większość leków przeciwdepresyjnych zwiększa st.
serotoniny w synapsach, a to prowadzi do regulacji
w dół autoreceptorów presynaptycznych



Regulacja w dół prowadzi do zwiększenia
częstotliwości wyładowań neuronów i w ten sposób
wywołuje opóźniony efekt terapeutyczny leków



Dochodzi do zmiany gęstości i wrażliwości
receptorów

-

presynaptyczne 5-
HT1A „w dół”

-

postsynaptyczne 5-
HT2 „w dół”

-

postsynaptyczne 5-
HT1A „w górę”

Hipoteza neurotropowa – ciągle
badana



BDNF

BDNF

(czynnik wzrostu pochodzenia

nerwowego) jest niezbędny do regulacji

plastyczności mózgu i neurogenezy



Stres i ból obniżają poziom BDNF i

przyczyniają się do zmian atroficznych

w hipokampie i innych obszarach

mózgu, co może przyczyniać się do

wystąpienia objawów depresji

Rodzaje leków przeciwdepresyjnych



TLPD

TLPD

– trójcykliczne leki przeciwdepresyjne



SSRI

SSRI

– selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego serotoniny



SNRI

SNRI

– inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny i noradrenaliny



Antagoniści receptora 5-HT2



MAOI

MAOI

– inhibitory monoaminooksydazy



Leki czterocykliczne i niecykliczne

TLPD



Amitryptylina, nortryptylina (II-rz),
klomipramina, imipramina, dezypramina (II-rz)



Często powodują występowanie objawów
niepożądanych



Nie wchłaniają się całkowicie po podaniu p.o.



Długi okres półtrwania – od 18 do 70h



Pierwsze objawy poprawy nastroju pojawiają
się po 10-14 dniach, a pełen efekt jest
osiągalny po 4-6 tygodniach

Zastosowanie

Zastosowanie



Depresja



Zespół lęku panicznego



Fobie



Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne



Zaburzenia snu (lunatykowanie, koszmary)
– skraca REM



Moczenie nocne – zwiększają poziom
świadomości potrzeby oddania moczu



Zespół psychogenny

TLPD – mechanizm działania



Blokują wychwyt zwrotny SER i NA (blokada
pojawia się od razu po podaniu leku)



Efekty uboczne wynikają z blokowania
receptorów:
- α1-adrenergicznych
- muskarynowych
- H1



Podaje się je przed snem, ze względu na ich
działanie sedatywne

TLPD – działania niepożądane



Obniżają próg drgawkowy



Powodują zaburzenia akcji serca



Wywołują sedację



Hipotensja ortostatyczna



Wzrost apetytu



Przysrost masy ciała



Zespół cholinolityczny



Zaburzenia rytmu serca w wyniku stosowania TLPD leczy
się podając dożylnie NaHCO3 (zwiększa ilość
niezjonizowanych TLPD i zmniejsza wiązanie się TLPD z
kanałami Na+ kardiomiocytów)

Zespół antycholinergiczny
ośrodkowy 



jest zespołem objawowym,
charakteryzującym się zmianą
zachowania, powstającym w wyniku
ubocznych działań leków działających
na receptory w OUN łączące się z 

acetylocholiną

. Do leków posiadających

takie działanie zaliczamy oprócz 

atropiny

 wiele leków psychotropowych o

różnych wskazaniach terapeutycznych.



Przy zażywaniu 

TLPD

 zanim pojawi się majaczenie,

przez wiele godzin utrzymuje się przymglenie

świadomości, niekiedy euforia, którym towarzyszą

nasilone objawy porażenia układu przywspółczulnego

na obwodzie (zaburzenia akomodacji, wysychanie

błony śluzowej itd)



Leczenie - polega na odstawieniu leku wywołującego,

a w przypadku nasilonego zespołu majaczeniowego na

zastosowaniu 

fizostygminy

 jako specyficznego

antidotum.



Aminy drugorzędowe (nortryptylina i

dezypramina) w większym stopniu

hamują wychwyt noradrenaliny niż

serotoniny



Wybór leku zależy od objawów

pacjenta , np. pacjentom mocno

pobudzonym i niespokojnym

przepisuje się leki o silniejszym

działaniu sedatywnym

SSRI

SSRI



Fluoksetyna



Fluwoksamina



Paroksetyna



Sertralina



Citalopram



Rzadziej niż TLPD wywołują sedację i

zaburzenia ze strony układu

autonomicznego



Rzadko powodują drgawki i arytmie

SSRI



Hamują selektywnie wychwyt zwrotny

serotoniny (stąd mniej ubocznych

efektów)



Dobrze wchłaniają się w jelitach



Hamują izoenzym cytochromu P450 –

CYP2D, stąd poważne interakcje z innymi

lekami (fluoksetyna najbardziej,

sertralina najmniej)



Podaje się je rano – nasilają stan

czuwania

SSRI – działania niepożądane



Nerwowość, bezsenność, zawroty głowy



Zaburzenia czynności seksualnych u

mężczyzn – impotencja i priapizm



Zaburzenia żołądkowo-jelitowe



Uczulenia



Tendencje samobójcze



Nie należy stosować u pacjentów:

- zaburzeniami drgawkowymi

- cukrzycą

- problemami wątrobowymi

Fluoksetyna



Oprócz depresji stosuje się go także w

leczeniu:

a) bulimii

b) anoreksji



Okres półtrwania – 2,5 dnia (a jego

aktywnego metabolitu 8 dni)



Wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami:

- Cukrzycy – zaburza glikemię
- Może wywołać objawy zespołu SIADH

Sertralina

Sertralina



W znacznym stopniu ulega eliminacji
w czasie pierwszego przejścia



Słabo wpływa na izoenzymy P450 i
powoduje mniej interakcji lekowych
niż fluoksetyna



Korzystna w leczeniu starszych
pacjentów, bo jej eliminacja nie
zmienia się istotnie z wiekiem

MAOI



1] fenelzyna i tranylcypromina –
nieodwracalnie blokują MAO-A i MAO-B
2] moklobemid (odwracalnie MAO-A)
3] selegilina (MAO-B)



Nie są lekami z wyboru w leczeniu depresji
ze względu na liczne interakcje z innymi
lekami i pokarmami



MAO-A – preferuje rozkład serotoniny



MAO-B – preferuje rozkład dopaminy



MAOI podwyższają stężenie
monoamin w całym układzie
nerwowym

MAOI – działania niepożądane



Przełom
nadciśnienio
wy:



bóle głowy
okolicy
potylicznej,



paliptacje,



pocenie się,



nudności i
wymioty



Przełom nadciśnieniowy może
nastąpić w wyniku przyjęcia MAOI lub
po podaniu:
- amin sympatykomimetycznych
- spożyciu pokarmy zawierającego

tyraminę

przy równoczesnym

przyjmowaniu MAOI I-wszej generacji
(np. ser)



TYRAMINA

TYRAMINA – jest metabolizowana przez MAO -
akumulacja tego związku w organizmie może
doprowadzić do niebezpiecznego dla zdrowia
wzrostu 

ciśnienia tętniczego

.



Fenelzyna i tranylcypromina – nie
można spożywać tyraminy



Moklobemid – można spożywać
tyraminę

Antagoniści receptora 5-HT2



Trazodon

Trazodon



Nefazodon

Nefazodon



Hamują wychwyt zwrotny SER oraz blokują receptory

5-HT2



Leki te wykazują działanie przeciwdepresyjne,

uspokajające i nasenne



Znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń lękowych i

zaburzeń snu

Bupropion

Bupropion



Mechanizm działania nie jest do końca poznany



Stosunkowo słaby inhibitor wychwytu zwrotnego
dopaminy, noradrenaliny i serotoniny



Blokuje także receptor nikotynowy

receptor nikotynowy

α3β4 i w

nieznacznym stopniu receptor α4β2



Rzadko wywołuje niepożądane objawy
antycholinergiczne, arytmie,



Jest stosowany w terapii wspomagającej u
pacjentów próbujących

rzucić palenie

rzucić palenie

papierosów

papierosów

Czterocykliczne leki
przeciwdepresyjne



Maprotylina



Mianseryna



Mirtazapina

Mirtazapina

Mirtazapina



Blokuje presynaptyczne receptory α2-
adrenergiczne (auto i heteroreceptory) i w ten
sposób zwiększa uwalnianie z neuronów NA i
SER



Powoduje mniej działań
niepożądanych niż TLPD



Może prowadzić do:
- wzrostu ALAT i ASPAT
- agranulocytozy



Mirtazapina nie jest lekiem z rodziny 

SSRI

,



Jej 

enancjomer

 S(+) blokuje receptory α2 i 5-

HT2, natomiast enancjomer R(-) blokuje

receptory 5-HT3.



Silne działanie uspokajająco-nasenne

mirtazapiny jest skutkiem antagonizmu

receptora H1.



Antagonizm receptora 5-HT3 powoduje że

mirtazapina posiada pewne właściwości

przeciwwymiotne

SNRI

SNRI

- Wenlafaksyna i duloksetyna



Silnie hamują wychwyt zwrotny zarówno
noradrenaliny jak i serotoniny (SNRI)



Działania niepożądane podobne do SSRI



Nie mają działania anatagonistycznego na
receptory: M, α, H1

Wyciąg z dziurawca



Wykazują lekkie działanie przeciwdepresyjne



Zawiera

hipercynę

hipercynę i kilka związków

flawonowych



Niektóre związki z wyciągu prawdopodobnie
hamują MAO, inne hamują wychwyt zwrotny SER



Może powodować alergie i zaburzenia
żołądkowo-jelitowe



Indukuje izoenzym CYP3A4 – przez co osłabia
efekt działania innych leków (np.
przeciwzakrzepowych)

Tianeptyna

Tianeptyna

(typ SSRE)



Powoduje nasilenie zwrotnego
wchłaniania serotoniny przez neurony



Ma powodować wzrost uwalniania NA i
SER



Wskazana do leczenia zespołów
depresyjnych



Może nasilać myśli samobójcze



Mechanizm działania tianeptyny polega na zwiększeniu

uwalniania oraz (paradoksalnie) 

zwrotnego wchłaniania

 

serotoniny

 oraz uwalnianiu niewielkich ilości 

dopaminy

 (przez co przy większych dawkach może wykazywać

działanie euforyczne) przez neurony

mózgowia

, głównie

przez komórki 

kory mózgowej

 i 

hipokampa

.



Lek zapobiega także uszkodzeniom neuronów

wywołanym niedotlenieniem i 

stresem

.



Strukturalnie tianeptyna zbliżona jest do 

TLPD

, jednak

pozbawiona jest działań kardiotoksycznych i

cholinolitycznych.

Elektrowstrząsy



Wywołanie kontrolowanego napadu
drgawkowego w mózgu



Powtarzanie elektrowstrząsów powoduje
podobne zmiany w układach receptorów jakie
występują przy przewlekłym stosowaniu leków



Pacjent w znieczuleniu ogólnym



EW wykonuje się najczęściej co 2 dni



Zalecane w depresji zagrażającej życiu chorego
(odmawia przyjmowania leków, duże ryzyko
samobójstwa)

Interakcje lekowe - TLPD



Poziom TLPD w surowicy podnosi się

w wyniku równoczesnego podania:
- leków przeciwpsychotycznych,
- cymetydyny
- SSRI
- MAOI



Konkurują one z TLPD o enzymy

Konkurują one z TLPD o enzymy

wątrobowe

wątrobowe



Poziom TLPD w surowicy obniża się
przy równoczesnym stosowaniu:
- barbituranów
- karbamazepiny i fenytoiny



Zwiększają one aktywność izoenzymów

Zwiększają one aktywność izoenzymów

wątrobowego P450

wątrobowego P450

Interakcje lekowe - SSRI



Liczne interakcje bo hamuje
izoenzymy cytochromu P450



Mogą powodować

hipoprotrombinemię

hipoprotrombinemię wywołaną
nasilonym działaniem warfaryny

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy



stan wywołany zbyt dużą ilością 

serotoniny

 w 

mózgu

.



Najczęściej spowodowany jest interakcjami różnych
substancji blokujących wychwyt zwrotny hormonu, m.in.
niektórych TLPD , inhibitorów MAO z SSRI, SSRI
z dekstrometorfanem lub przedawkowaniem SSRI.



Powinny upłynąć minimum 2 tygodnie od zakończenia
terapii MAOI lub SSRI do rozpoczęcia terapii drugim z
nich

Objawy zespołu serotoninowego

● ból głowy

●

halucynacje

●

podwyższona temperatura ciała

●

sztywność mięśni

●

zaburzenia snu pod

postacią bezsenności

●

przyspieszenie toku myślenia

●

nadmierne pocenie się

●

nadciśnienie tętnicze

●

tachykardia

●

nudności

Uwagi kliniczne



Czas leczenia epizodu
depresyjnego (Stahl, 2012)



I epizod – min. 12 miesięcy



II epizod – min. 2 lata



III epizod - bezterminowo

Uwagi kliniczne



Ponad 80% pacjentów reaguje na
farmakoterapię, psychoterapię i
elektrowstrząsy lub po połączeniu
tych metod



Aby zapobiec nawrotom, leczenie
kontynuuje się przez 4-9 miesięcy od
ustąpienia objawów depresji

Leki stabilizujące nastrój



Normalizują wahania nastroju obserwowane w
zaburzeniu dwubiegunowym



Mają silniejsze działanie przeciwko objawom
manii niż depresji, dlatego stosuje się je
głownie w leczeniu fazy maniakalnej lub
zapobieganiu jej

Sole litu (Li+)

Sole litu (Li+)



Przyjmowany doustnie



Nie jest metabolizowany w organizmie



Okres półtrwania ok.24h



Stabilizuje nastrój

Ciekawostka …



Gdyby PepsiCo nie zmieniło oryginalnej
receptury znanego nam wszystkim napoju
gazowanego o cytrynowo-limetkowym
smaku -7up – być może możliwe byłoby
przepisywanie go jako leku pacjentom z
objawami manii.



W oryginalnej recepturze 7up znajdował się
bowiem lit.

Mechanizm działania Li



Prawdopodobnie hamuje powstawanie

wtórnych przekaźników



Zmniejsza wytwarzanie IP3

(trifosforan inozytolu), przez

hamowanie jednego z enzymów

szlaku przemian inozytolu



Osłabia przez to odpowiedź neuronów

na SER i NA



Zaburza też wytwarzanie cAMP



Lit działa uspokajająco na pacjentów

maniakalnych, ale na efekt trzeba poczekać

kilka dni lub tygodni



Może zajść potrzeba wdrożenia we wczesnej

fazie terapii litem, innych leków

(benzodiazepiny – łagodzą manie i ułatwiają

zasypianie; leki przeciwpsychotyczne)



Należy monitorować poziom litu we krwi

(0,6-1,2 mEq/l)

Działania niepożądane – niewielki
indeks terapeutyczny



Działanie

neurotoksyczne

neurotoksyczne i

kardiotoksyczne

kardiotoksyczne



Nudności i wymioty – najczęściej pierwszy

Nudności i wymioty – najczęściej pierwszy

objaw

objaw



Senność

Senność



Wzrost masy ciała

Wzrost masy ciała



Drżenie rąk (podajemy antagonistę

Drżenie rąk (podajemy antagonistę

β

β

-

-

adren.)

adren.)



Poliuria (zaburza działanie ADH)

Poliuria (zaburza działanie ADH)



Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy

Lit - interakcje



NLPZ i leki moczopędne obniżają klirens o

25% litu i podnoszą jego poziom w osoczu



Lit przerywa ostre napady maniakalne i

może zapobiegać ich wystąpieniu



Pozwala opanować ostry epizod w czasie 1-

2 tyg. od rozpoczęcia terapii



Terapię kontynuuje się przez 9-12 miesięcy

od pierwszego epizodu maniakalnego



Objawy hipomaniakalne często są
zwiastunem ostrego epizodu



Wdrożenie terapii litem może zapobiec
jego wystąpieniu



Wdrożenie leków przeciwdepresyjnych
u pacjentów z zaburzeniami
dwubiegunowymi, nie przyjmującymi
litu może wywołaj epizod maniakalny

Efekt włącznika

Efekt włącznika (switch
phenomenon)



Wdrożenie leków
przeciwdepresyjnych u pacjentów z
zaburzeniami dwubiegunowymi, nie
przyjmujących litu, może wywołać
epizod maniakalny

Inne leki stabilizujące nastrój



Karbamazepina



Kwas walproinowy



U ok. 60% pacjentów z zaburzeniami

maniakalnymi nie reagujących na lit, po

podaniu karbamazepiny w przeciągu kilku

dni pojawia się efekt leczniczy



Walproinian – wydaje się skuteczny u

pacjentów z szybką zmianą fazy maniakalnej

i depresyjnej