Seminarium 9

Fakty przemawiające za
genetycznym podłożem
nowotworzenia



Transformacja nowotworowa wiąże się ze

zmianami genetycznymi, chromosomalnymi

i epigenetycznymi



W jej przebiegu zachodzi proliferacja i

produkcja komórek o tym samym, różnym

od prawidłowego, genotypie i fenotypie



Istnieją wrodzone i dziedziczne

predyspozycje do rozwoju choroby

nowotworowej



Substancje mutagenne są najczęściej

karcynogenami

Wszystkie komórki
nowotworu są
prawdopodobnie klonami
jednej komórki



Zmiany genetyczne

zwiększające

skłonność komórki

do podziałów



Przyjmuje się, że

krytyczną liczbą

mutacji jest 5



Komórki nie różnią

się fenotypowo od

komórek

prawidłowych

Geny warunkujące rozwój
nowotworu



Protoonkogeny



Geny supresorowe /antyonkogeny/



Geny kodujące enzymy naprawcze

Protoonkogen



kontrola prawidłowego wzrostu,

rozwoju i różnicowania komórek



mutacja „gain of function”  onkogen



funkcje produktów protoonkogenów:



czynniki wzrostu oraz receptory dla nich / EGFR/



rodzina białek G /białka ras/



kinazy białkowe /src, abl/



czynniki transkrypcyjne /fos, jun, myc/



białka zaangażowane w regulację cyklu /cykliny

Onkogeny i
protoonkogeny



Prawidłowe o zaburzonej ekspresji



Zmutowane



Onkogeny mogą być genami

komórki (

c onc

) lub zostać

wniesione przez genom wirusa (

onc

)

protoonkoge
n

onkogen

mutacja

zmiana

epigenetycz

Geny supresorowe



Hamujące nowotworzenie



Mutacja typu „loss of function”



p53



APC

cytoplazma

jądro komórkowe

przestrzeń

zewnątrzkomórkowa

białka

przekazujące

sygnał

czynniki

transkrypcyjn

PODZIAŁY

KOMÓRKOWE

ligand

receptor

cytoplazma

jądro komórkowe

przestrzeń

zewnątrzkomórkowa

Ras

Abl

cMyc

NIEKONTROLOWANE

PODZIAŁY

KOMÓRKOWE

INT1
INT2

Her2
cFMS
cKIT

Właściwości komórek
nowotworowych

1) uniezależnienie się od sygnałów z

zewnątrz potrzebnych do wzrostu

- wydzielanie autokrynne /PDGF,

TGFα/

- nadekspresja receptorów /EGF-R,

HER2/neu/

2) uniewrażliwienie na inhibitory

wzrostu

3) nieograniczony potencjał

replikacyjny

4) unikanie apoptozy
5) angiogeneza
6) naciekanie tkanek i tworzenie

przerzutów

Mechanizmy aktywacji
protoonkogenów

PIERWOTNE

(samoistne)



Powolna
transformacja
przyspieszona np.
przez upośledzenie
naprawy DNA w
Xeroderma
pigmentosum

WTÓRNE



Czynniki fizyczne



Czynniki
chemiczne



Czynniki
biologiczne

Podatność na
kanceroganezę



Wiek



Dieta



Stan endokrynologiczny



Stan immunologiczny



Czynniki egzogenne (kokancerogeny
i promotory kancerogenezy)

Wirusy uczestniczą w
karcynogenezie

Wirus

Nowotwór

Wirus zapalenia wątroby typu B i

typu C (HBV, HCV)

rak wątroby

Wirus Epsteina-Barr (EBV)

chłoniak Burkitta
chłoniaki z limfocytów B u osób z

niedoborami odporności:

u chorych z AIDS

u biorców przeszczepów

rak nosogardzieli

Ludzkie wirusy brodawczaka

(human papilloma virus – HPV)
głównie

HPV-16,

HPV-18,

rzadziej inne

rak szyjki macicy, sromu, prącia,

odbytu

Ludzki retrowirus T-

limfocytotropowy (human T-
lymphotropic virus 1 i 2 HTLV-1

i HTLV-2)

białaczka ludzi dorosłych

wywodząca się z limfocytów T

Ludzki wirus opryszczki 8 (human

herpes virus 8 – HHV-8)

mięsak Kaposiego

Kancerogeny związane ze
„stylem życia”



Alkohol – rak przełyku,
nosogardzieli, żołądka



Tytoń – raki głowy i szyi płuc
pęcherza moczowego
(substancje aktywne to
policykliczne węglowodory i
substancje smoliste,

nikotyna

prawdopodobnie nie ma
właściwości rakotwórczych

)



Dieta (tłuszcze, brak błonnika,
nitrozoaminy)

Leki o działaniu
kancerogennym



środki alkilujące – białaczki



estrogeny – gruczolakorak wątroby



oksymetolon – gruczolakorak wątroby



thorotrast – angiosarkoma



tamoksyfen – rak endometrium



LEKI STOSOWANE W TERAPII
NOWOTWORÓW MOGĄ SPOWODOWAĆ
POWSTANIE NOWOTWORÓW WTÓRNYCH

Promieniowanie



Promieniowanie gamma

– Ostre i przewlekłe białaczki
– Ziarnica złośliwa
– Szpiczak mnogi
– Czerniak
– Nowotwory tarczycy



Promieniowanie X (radioterapia,

diagnostyka uszkodzeń kości)

Zaburzenia odporności
promują rozwój
nowotworu



Zespół ataksja-teleangiektezjia 

ostra białaczka limfoblastyczna, guzy
mózgu, rak żołądka



Zakażenia HIV  chłoniak

wielkokomórkowy, mięsak Kaposi’ego



inne

Czynniki
antykancerogenne



witaminy C i E



glutation



katalaza



dysmutaza ponadtlenkowa



mechanizmy naprawy DNA

Działanie układu
immunologicznego – nadzór
immunologiczny

U ludzi poddanych przewlekłej

immunosupresji, np. u biorców

przeszczepów allogenicznych,

obserwuje się wzrost

zapadalności na wiele różnych

nowotworów.

Antygeny nowotworowe -
podział



antygeny powszechnie występujące –

obecne na komórkach nowotworowych i

różnych komórkach prawidłowych,



antygeny różnicowania – obecne na

komórkach nowotworowych i prawidłowych

komórkach, z których wywodzi się nowotwór,



antygeny rakowo-jądrowe, zwane tak gdyż

oprócz komórek nowotworowych występują

również na spermatocytach i

spermatogoniach,



antygeny swoiste dla nowotworu -

obecne tylko na komórkach nowotworowych

Antygeny swoiste dla
nowotworu



nowotwory człowieka w większości

nie zawierają swoistych antygenów

nowotworowych



wyjątkami są np.:

Zmutowane

Ras,

-Bcr/Abl

-Zmutowana

β-katenina



Nawet jeżeli dany antygen związany z

nowotworem nie jest do końca swoisty, nie

przekreśla to możliwości wykorzystania go

do wykrywania, monitorowania, czy nawet

leczenia nowotworu



przeciwciała przeciw komórkom nowotworowym mogą np. indukować

w pewnych wypadkach zniszczenie komórek nowotworowych mających
duże stężenie danych antygenów, a "oszczędzić" komórki prawidłowe
mające znacznie mniej danych antygenów



często dany antygen związany z nowotworem występuje poza

nowotworem tylko na nielicznych komórkach prawidłowych, których
uszkodzenie lub zniszczenie w trakcie terapii może nie pociągać za
sobą objawów ubocznych

Antygeny różnicowania
wykorzystywane w
medycynie



CEA (antygen karcynoembrionalny)



PSA (prostate specific antigen)



antygeny czerniaka: gp100, MART-
1 i tyrozynaza.

Odpowiedź immunologiczna
na antygeny nowotworowe



Antygeny nowotworowe

rozpoznawane są albo przez

limfocyty T albo przez

przeciwciała, a rzadziej zarówno

przez limfocyty T i przez

przeciwciała (np. antygeny: CEA,

MAGE, NY-ESO-1a, gp100 i MART-1)

CEA



antygen rakowo-płodowy - ang.
carcino-embryonic antigen



powierzchniowa glikoproteina, należąca
do nadrodziny cząsteczek Ig-podobnych
i funkcjonująca jako cząsteczka
adhezyjna w nabłonkach przewodu
pokarmowego, a także dróg
oddechowych i moczowo-płciowych

CEA – zastosowanie
kliniczne



norma <5 μg/l



umiarkowany wzrost (5-40 μg/l)

może towarzyszyć chorobom

zapalnym jelit i wątroby



znaczny wzrost (>40 μg/l) –

nowotwory wątroby, jelita grubego,

trzustki, prostaty, oskrzela

CEA – zastosowanie
kliniczne



oznaczania CEA w surowicy nie
stosuje się do wykrywania
wczesnych etapów rozwoju raka,



poziom CEA jest wykorzystywany
do monitorowania efektów
terapii (seryjne pomiary stężenia
CEA w surowicy dokonywane
przed zastosowaniem terapii i po
niej pozwalają stwierdzić, czy
nowotwór został usunięty
całkowicie i czy nie dochodzi do
wznowy)

PSA – antygen gruczołu
krokowego



ang. Prostate Specific Antigen - antygen gruczołu

krokowego



glikoproteina wytwarzana w prostacie, występuje

prawie wyłącznie w komórkach wydzielniczych

przewodów stercza



Jedynymi opisanymi dotąd komórkami spoza

stercza, wykazującymi dodatnią reakcję na

obecność PSA, są komórki nabłonkowe gruczołów

okołocewkowych u kobiet



wartość prawidłowa <4ng/mL.



stężęnie PSA wzrasta w przypadku:

– łagodnego przerostu prostaty

– raka prostaty

Markery nowotworowe-
podsumowanie

PSA,

fosfataza kwaśna

rak prostaty

CEA

rak jelita grubego

α-fetoproteina

rak wątroby

bcr/abl – chr.

Philadelphia

Przewlekła białaczka

szpikowa

HER2/neu

rak sutka i jajnika

CA 125

rak jajnika

HCG

rak jądra

TdT

białaczki

Tyrozynaza

czerniak

Mechanizmy immunologiczne
uczestniczące w

obronie

przeciwnowotworowej



aktywność

komórek NK



cytotoksyczność limfocytów Tc,



aktywność cytokin należących do wielu

grup, np. interleukin, interferonów,

chemokin, nadrodziny TNF,



cytotoksyczność pobudzonych

makrofagów i neutrofilów,



ADCC,



cytotoksyczność przeciwciał zależna od

dopełniacza.

Selekcja immunologiczna



wynik poddawania komórek nowotworowych presji

efektorowych mechanizmów immunologicznych, które

nie prowadzą do całkowitego zniszczenia nowotworu



w wyniku „presji” dochodzi do selektywnego przeżycia

takich klonów komórek nowotworowych, których

wrażliwość na cytotoksyczne mechanizmy efektorowe

jest osłabiona



za udziałem immunoselekcji w rozprzestrzenianiu się

nowotworu przemawiają pośrednio wyniki badań

wskazujące na różnice antygenowe między nowotworem

pierwotnym i jego przerzutami.

Wolne antygeny
nowotworowe



antygeny związane z nowotworem i
fragmenty błon komórkowych są uwalniane
do środowiska



rola wolnych antygenów nowotworowych i
fragmentów błon komórek nowotworowych
może polegać na blokowaniu limfocytów
efektorowych odpowiedzi immunologicznej



Wykazano, że swoiste cytotoksyczne limfocyty T tracą zdolność zabijania
komórek nowotworowych, gdy w środowisku obecne są wolne antygeny
nowotworowe, albo fragmenty błon komórek nowotworowych.



Wolne antygeny nowotworowe podane myszom z rozwijającym się
nowotworem przyspieszały wzrost guza i ułatwiały tworzenie się
przerzutów.

Co robi komórka
nowotworowa?



obniża ekspresję MHC I



wytwarza rozpuszczalne formy antygenów
nowotworowych np. sMIC



Immunosupresja – wytwarzanie

TGF

(

działanie antyangiogenne i cytostatyczne

PGE

IL10

(

immunosupresyjnie

)



ekspresja FASL



ekspresja MHC II bez cząsteczek
kostymulujących (B7)



utrata wrażliwości na TNF, FASL, TRAIL

Unikanie apoptozy przez
komórki nowotworowe



zmutowany gen p53



wzrost ekspresji
antyapoptotycznego białka Bcl-2



ekspresja inhibitorów kaspaz

– FLIP – inhibitor kaspazy 8
– IAP – inhibitor kaspazy 3



spadek ekspresji receptorów dla
białek grupy TNF

Rozwój tolerancji na
nowotwór



Brak efektywnej odpowiedzi na antygeny
nowotworowe może wiązać się z tym, że
układ odpornościowy pacjenta styka się ze
stopniowo wzrastającymi ich stężeniami, od
bardzo małych, w początkowym okresie
rozwoju nowotworu, do dużych. Sytuację tę
można porównać do odczulania przez
podawanie małych, a następnie stopniowo
wzrastających dawek antygenu

Główne grupy metod leczenia
chorób nowotworowych



Chirurgia



Radioterapia



Chemioterapia



Immunoterapia



Terapia fotodynamiczna



inne

Immunoterapia
nowotworów



Immunoterapia czynna

– swoista
– nieswoista



Immunoterapia bierna



Immunoterapia adoptywna

Immunoterapia czynna



nieswoista

– LPS

– BCG – rak pęcherza moczowego

– Lewamizol – rak jelita grubego (w terapii

łączonej z 5-fluorouracylem)

– INF – białaczka szpikowa, białaczka

włochatokomórkowa, mięsak Kaposi’ego,

czerniak i rak nerki

– TNF – duża toksyczność

Immunoterapia czynna



swoista

– atenuowane, autologiczne komórki

nowotworowe

– komórki nowotworowe transfekowane

genami cytokin lub cząsteczkami

kostymulującymi

– szczepionki oparte o izolowane antygeny

nowotworu

Immunoterapia

bierna



Opiera się głównie na stosowaniu

przeciwciał

skierowanym przeciw TAA

i TSA



Główne ograniczenie to słaba
penetracja przeciwciał do guza

Immunoterapia
adoptywna



LAK



TIL- limfocyty naciekające
guz i namnażane z IL2



aktywowane makrofagi



szczepionki z komórek
dendrytycznych

Document Outline