Seminarium 9

Immunologia
nowotworów

Zdrowi ludzie...



1 mln mutacji na 1 dzień życia!!!

Jak powstaje
nowotwór?

Nabyty czy wrodzony?
Predyspozycje?

Choroba nowotworowa jest
chorobą genów somatycznych
polegającą na zaburzeniu
homeostazy wzrostu i
różnicowania komórek !!!

Fakty przemawiające za
genetycznym podłożem
nowotworzenia



Transformacja nowotworowa wiąże się ze

zmianami genetycznymi, chromosomalnymi

i epigenetycznymi



W jej przebiegu zachodzi proliferacja i

produkcja komórek o tym samym, różnym

od prawidłowego, genotypie i fenotypie



Istnieją wrodzone i dziedziczne

predyspozycje do rozwoju choroby

nowotworowej



Substancje mutagenne są najczęściej

karcynogenami

Wszystkie komórki
nowotworu są
prawdopodobnie klonami
jednej komórki



Zmiany genetyczne

zwiększające

skłonność komórki

do podziałów



Przyjmuje się, że

krytyczną liczbą

mutacji jest 5



Komórki nie różnią

się fenotypowo od

komórek

prawidłowych

Geny warunkujące rozwój
nowotworu



Protoonkogeny



Geny supresorowe /antyonkogeny/



Geny kodujące enzymy naprawcze

Protoonkogen



kontrola prawidłowego wzrostu,

rozwoju i różnicowania komórek



mutacja „gain of function”  onkogen



funkcje produktów protoonkogenów:



czynniki wzrostu oraz receptory dla nich / EGFR/



rodzina białek G /białka ras/



kinazy białkowe /src, abl/



czynniki transkrypcyjne /fos, jun, myc/



białka zaangażowane w regulację cyklu /cykliny

D/

Onkogeny i
protoonkogeny



Prawidłowe o zaburzonej ekspresji



Zmutowane



Onkogeny mogą być genami

komórki (

c onc

) lub zostać

wniesione przez genom wirusa (

v

onc

)

protoonkoge
n

onkogen

mutacja

zmiana

epigenetycz

na

Geny supresorowe



Hamujące nowotworzenie



Mutacja typu „loss of function”



RB



p53



APC

cytoplazma

jądro komórkowe

przestrzeń

zewnątrzkomórkowa

białka

przekazujące

sygnał

czynniki

transkrypcyjn

e

PODZIAŁY

KOMÓRKOWE

ligand

receptor

cytoplazma

jądro komórkowe

przestrzeń

zewnątrzkomórkowa

Ras

Abl

cMyc

NIEKONTROLOWANE

PODZIAŁY

KOMÓRKOWE

INT1
INT2

Her2
cFMS
cKIT

Molekularn
e
mechanizm
y
nowotworz
enia

Właściwości komórek
nowotworowych

1) uniezależnienie się od sygnałów z

zewnątrz potrzebnych do wzrostu

- wydzielanie autokrynne /PDGF,

TGFα/

- nadekspresja receptorów /EGF-R,

HER2/neu/

2) uniewrażliwienie na inhibitory

wzrostu

3) nieograniczony potencjał

replikacyjny

4) unikanie apoptozy
5) angiogeneza
6) naciekanie tkanek i tworzenie

przerzutów

Mechanizmy aktywacji
protoonkogenów

PIERWOTNE

(samoistne)



Powolna
transformacja
przyspieszona np.
przez upośledzenie
naprawy DNA w
Xeroderma
pigmentosum

WTÓRNE



Czynniki fizyczne



Czynniki
chemiczne



Czynniki
biologiczne

Podatność na
kanceroganezę



Wiek



Dieta



Stan endokrynologiczny



Stan immunologiczny



Czynniki egzogenne (kokancerogeny
i promotory kancerogenezy)

Wirusy uczestniczą w
karcynogenezie

Wirus

Nowotwór

Wirus zapalenia wątroby typu B i

typu C (HBV, HCV)

rak wątroby

Wirus Epsteina-Barr (EBV)

chłoniak Burkitta
chłoniaki z limfocytów B u osób z

niedoborami odporności:

-

u chorych z AIDS

-

u biorców przeszczepów

rak nosogardzieli

Ludzkie wirusy brodawczaka

(human papilloma virus – HPV)
głównie

HPV-16,

HPV-18,

rzadziej inne

rak szyjki macicy, sromu, prącia,

odbytu

Ludzki retrowirus T-

limfocytotropowy (human T-
lymphotropic virus 1 i 2 HTLV-1

i HTLV-2)

białaczka ludzi dorosłych

wywodząca się z limfocytów T

Ludzki wirus opryszczki 8 (human

herpes virus 8 – HHV-8)

mięsak Kaposiego

Kancerogeneza
chemiczna



Narażenie zawodowe



„Styl życia”



Leki

Kancerogeny związane ze
„stylem życia”



Alkohol – rak przełyku,
nosogardzieli, żołądka



Tytoń – raki głowy i szyi płuc
pęcherza moczowego
(substancje aktywne to
policykliczne węglowodory i
substancje smoliste,

nikotyna

prawdopodobnie nie ma
właściwości rakotwórczych

)



Dieta (tłuszcze, brak błonnika,
nitrozoaminy)

Leki o działaniu
kancerogennym



środki alkilujące – białaczki



estrogeny – gruczolakorak wątroby



oksymetolon – gruczolakorak wątroby



thorotrast – angiosarkoma



tamoksyfen – rak endometrium



LEKI STOSOWANE W TERAPII
NOWOTWORÓW MOGĄ SPOWODOWAĆ
POWSTANIE NOWOTWORÓW WTÓRNYCH

Promieniowanie



Promieniowanie gamma

– Ostre i przewlekłe białaczki
– Ziarnica złośliwa
– Szpiczak mnogi
– Czerniak
– Nowotwory tarczycy



Promieniowanie X (radioterapia,

diagnostyka uszkodzeń kości)

Zaburzenia odporności
promują rozwój
nowotworu



Zespół ataksja-teleangiektezjia 

ostra białaczka limfoblastyczna, guzy
mózgu, rak żołądka



Zakażenia HIV  chłoniak

wielkokomórkowy, mięsak Kaposi’ego



inne

Czynniki
antykancerogenne



witaminy C i E



glutation



katalaza



dysmutaza ponadtlenkowa



mechanizmy naprawy DNA

Działanie układu
immunologicznego – nadzór
immunologiczny

U ludzi poddanych przewlekłej

immunosupresji, np. u biorców

przeszczepów allogenicznych,

obserwuje się wzrost

zapadalności na wiele różnych

nowotworów.

Antygeny nowotworowe
- cel dla immunoterapii

czyli jak to się dzieje, że
organizm potrafi
walczyć z samym sobą?

Antygeny nowotworowe -
podział



antygeny powszechnie występujące –

obecne na komórkach nowotworowych i

różnych komórkach prawidłowych,



antygeny różnicowania – obecne na

komórkach nowotworowych i prawidłowych

komórkach, z których wywodzi się nowotwór,



antygeny rakowo-jądrowe, zwane tak gdyż

oprócz komórek nowotworowych występują

również na spermatocytach i

spermatogoniach,



antygeny swoiste dla nowotworu -

obecne tylko na komórkach nowotworowych

Antygeny swoiste dla
nowotworu



nowotwory człowieka w większości

nie zawierają swoistych antygenów

nowotworowych



wyjątkami są np.:

-

Zmutowane

Ras,

-Bcr/Abl

-Zmutowana

β-katenina



Nawet jeżeli dany antygen związany z

nowotworem nie jest do końca swoisty, nie

przekreśla to możliwości wykorzystania go

do wykrywania, monitorowania, czy nawet

leczenia nowotworu

.



przeciwciała przeciw komórkom nowotworowym mogą np. indukować

w pewnych wypadkach zniszczenie komórek nowotworowych mających
duże stężenie danych antygenów, a "oszczędzić" komórki prawidłowe
mające znacznie mniej danych antygenów



często dany antygen związany z nowotworem występuje poza

nowotworem tylko na nielicznych komórkach prawidłowych, których
uszkodzenie lub zniszczenie w trakcie terapii może nie pociągać za
sobą objawów ubocznych

Antygeny różnicowania
wykorzystywane w
medycynie



CEA (antygen karcynoembrionalny)



PSA (prostate specific antigen)



antygeny czerniaka: gp100, MART-
1 i tyrozynaza.

Odpowiedź immunologiczna
na antygeny nowotworowe



Antygeny nowotworowe

rozpoznawane są albo przez

limfocyty T albo przez

przeciwciała, a rzadziej zarówno

przez limfocyty T i przez

przeciwciała (np. antygeny: CEA,

MAGE, NY-ESO-1a, gp100 i MART-1)

CEA



antygen rakowo-płodowy - ang.
carcino-embryonic antigen



powierzchniowa glikoproteina, należąca
do nadrodziny cząsteczek Ig-podobnych
i funkcjonująca jako cząsteczka
adhezyjna w nabłonkach przewodu
pokarmowego, a także dróg
oddechowych i moczowo-płciowych

CEA – zastosowanie
kliniczne



norma <5 μg/l



umiarkowany wzrost (5-40 μg/l)

może towarzyszyć chorobom

zapalnym jelit i wątroby



znaczny wzrost (>40 μg/l) –

nowotwory wątroby, jelita grubego,

trzustki, prostaty, oskrzela

CEA – zastosowanie
kliniczne



oznaczania CEA w surowicy nie
stosuje się do wykrywania
wczesnych etapów rozwoju raka,



poziom CEA jest wykorzystywany
do monitorowania efektów
terapii (seryjne pomiary stężenia
CEA w surowicy dokonywane
przed zastosowaniem terapii i po
niej pozwalają stwierdzić, czy
nowotwór został usunięty
całkowicie i czy nie dochodzi do
wznowy)

PSA – antygen gruczołu
krokowego



ang. Prostate Specific Antigen - antygen gruczołu

krokowego



glikoproteina wytwarzana w prostacie, występuje

prawie wyłącznie w komórkach wydzielniczych

przewodów stercza



Jedynymi opisanymi dotąd komórkami spoza

stercza, wykazującymi dodatnią reakcję na

obecność PSA, są komórki nabłonkowe gruczołów

okołocewkowych u kobiet



wartość prawidłowa <4ng/mL.



stężęnie PSA wzrasta w przypadku:

– łagodnego przerostu prostaty

– raka prostaty

Markery nowotworowe-
podsumowanie

PSA,

fosfataza kwaśna

rak prostaty

CEA

rak jelita grubego

α-fetoproteina

rak wątroby

bcr/abl – chr.

Philadelphia

Przewlekła białaczka

szpikowa

HER2/neu

rak sutka i jajnika

CA 125

rak jajnika

HCG

rak jądra

TdT

białaczki

Tyrozynaza

czerniak

Mechanizmy immunologiczne
uczestniczące w

obronie

przeciwnowotworowej



aktywność

komórek NK

,



cytotoksyczność limfocytów Tc,



aktywność cytokin należących do wielu

grup, np. interleukin, interferonów,

chemokin, nadrodziny TNF,



cytotoksyczność pobudzonych

makrofagów i neutrofilów,



ADCC,



cytotoksyczność przeciwciał zależna od

dopełniacza.

Mechanizmy
ułatwiające rozwój
nowotworu

Tabela 28.5 !

Selekcja immunologiczna



wynik poddawania komórek nowotworowych presji

efektorowych mechanizmów immunologicznych, które

nie prowadzą do całkowitego zniszczenia nowotworu



w wyniku „presji” dochodzi do selektywnego przeżycia

takich klonów komórek nowotworowych, których

wrażliwość na cytotoksyczne mechanizmy efektorowe

jest osłabiona



za udziałem immunoselekcji w rozprzestrzenianiu się

nowotworu przemawiają pośrednio wyniki badań

wskazujące na różnice antygenowe między nowotworem

pierwotnym i jego przerzutami.

Wolne antygeny
nowotworowe



antygeny związane z nowotworem i
fragmenty błon komórkowych są uwalniane
do środowiska



rola wolnych antygenów nowotworowych i
fragmentów błon komórek nowotworowych
może polegać na blokowaniu limfocytów
efektorowych odpowiedzi immunologicznej



Wykazano, że swoiste cytotoksyczne limfocyty T tracą zdolność zabijania
komórek nowotworowych, gdy w środowisku obecne są wolne antygeny
nowotworowe, albo fragmenty błon komórek nowotworowych.



Wolne antygeny nowotworowe podane myszom z rozwijającym się
nowotworem przyspieszały wzrost guza i ułatwiały tworzenie się
przerzutów.

Co robi komórka
nowotworowa?



obniża ekspresję MHC I



wytwarza rozpuszczalne formy antygenów
nowotworowych np. sMIC



Immunosupresja – wytwarzanie

TGF

(

działanie antyangiogenne i cytostatyczne

),

PGE

2

,

IL10

(

immunosupresyjnie

)



ekspresja FASL



ekspresja MHC II bez cząsteczek
kostymulujących (B7)



utrata wrażliwości na TNF, FASL, TRAIL

Unikanie apoptozy przez
komórki nowotworowe



zmutowany gen p53



wzrost ekspresji
antyapoptotycznego białka Bcl-2



ekspresja inhibitorów kaspaz

– FLIP – inhibitor kaspazy 8
– IAP – inhibitor kaspazy 3



spadek ekspresji receptorów dla
białek grupy TNF

Rozwój tolerancji na
nowotwór



Brak efektywnej odpowiedzi na antygeny
nowotworowe może wiązać się z tym, że
układ odpornościowy pacjenta styka się ze
stopniowo wzrastającymi ich stężeniami, od
bardzo małych, w początkowym okresie
rozwoju nowotworu, do dużych. Sytuację tę
można porównać do odczulania przez
podawanie małych, a następnie stopniowo
wzrastających dawek antygenu

Metody leczenia chorób
nowotworowych

Główne grupy metod leczenia
chorób nowotworowych



Chirurgia



Radioterapia



Chemioterapia



Immunoterapia



Terapia fotodynamiczna



inne

Główne grupy metod leczenia
chorób nowotworowych

WSPÓŁCZEŚNIE UZNAJE SIĘ, ŻE W

LECZENIU NOWOTWORÓW

NAJLEPSZE EFEKTY PRZYNOSI

TERAPIA SKOJARZONA

Immunoterapia
nowotworów



Immunoterapia czynna

– swoista
– nieswoista



Immunoterapia bierna



Immunoterapia adoptywna

Immunoterapia czynna



nieswoista

– LPS

– BCG – rak pęcherza moczowego

– Lewamizol – rak jelita grubego (w terapii

łączonej z 5-fluorouracylem)

– INF – białaczka szpikowa, białaczka

włochatokomórkowa, mięsak Kaposi’ego,

czerniak i rak nerki

– TNF – duża toksyczność

Immunoterapia czynna



swoista

– atenuowane, autologiczne komórki

nowotworowe

– komórki nowotworowe transfekowane

genami cytokin lub cząsteczkami

kostymulującymi

– szczepionki oparte o izolowane antygeny

nowotworu

Immunoterapia

bierna



Opiera się głównie na stosowaniu

przeciwciał

skierowanym przeciw TAA

i TSA



Główne ograniczenie to słaba
penetracja przeciwciał do guza

Immunoterapia
adoptywna



LAK



TIL- limfocyty naciekające
guz i namnażane z IL2



aktywowane makrofagi



szczepionki z komórek
dendrytycznych