Przewlekłe zapalenie trzustki

Definicje

•

Ostre zapalenie trzustki jest stanem zapalnym z

możliwością włączenia okolicznych tkanek a także

powikłaniami wielonarządowymi

•

Przewlekłe zapalenie trzustki jest stanem

zapalnym, w którym stwierdzane są

postępujące, nieodwracalne zmiany w tkance

trzustkowej, prowadzące do upośledzenia funkcji

egzo i endokrynnej

•

W ostrym zapaleniu trzustki na ogół dochodzi do

histologicznej i czynnościowej normalizacji

(restitutio

ad integrum)

Różnice pomiędzy pzt i ozt

•

Morfologicznie w pzt dominują nacieki komórek

mononuklearnych oraz włóknienie, w ozt jest to

głównie odpowiedź zapalna neutrofilów i jej

symptomy z martwicą włącznie

•

Pzt jest przez długi okres asymptomatyczne, lub

powoduje jedynie nawracające bóle poposiłkowe,

ozt prawie zawsze przebiega wśród burzliwych

objawów klinicznych

•

Obie choroby mają odrębną patogenezę

i na ogół

ozt nie przechodzi w pzt.

Etiologia

ozt

i pzt

• Nadużywanie alkoholu

• Idiopatyczne pzt

• Wrodzone zapalenie

trzustki

• Niedrożność przewodu

• Choroby ogólnoustrojowe:

mukowiscydoza,

nadczynność

przytarczyc

• Mutacja genu

mukowiscydozy

(CFTR)

enu kationowego

trypsynogenu

(PRSS1)

genu inhibitora proteaz

serynowych

(SPINK1)

•

Kamica żółciowa

•

alkohol

•

idiopatyczne

(wrodzone,

mikrozłogi, dysfunkcja

zwieracza Oddiego)

•

metaboliczne

•

leki, infekcje

•

uraz

•

ciąża

•

pancreas divisum

•

jatrogenne (po ECPW)

•

choroby naczyniowe

(vasculitis)

Nadużywanie alkoholu

•

Znane jako czynnik przyczynowy od ponad 100 lat

(Fitz, Med Rec NY, 1889)

•

1949 -Comfort i wsp. -związek pomiędzy alkoholem

a pzt, pzt jako

następstwo licznych ataków ozt

•

1960-70 - podważenie tej hipotezy

ozt i pzt jako 2 oddzielne choroby

•

1993 - Kloppel i Maillet -

koncepcja

necrosis-fibrosis

powrót do idei Comforta sprzed 50 lat

Nadużywanie alkoholu

•

Stanowi 70-80% przyczyn pzt, ozt około 40-50%,
ryzyko zależy raczej od ilości alkoholu niż rodzaju,
trudno określić tzw. bezpieczny poziom

•

Z drugiej strony tylko 5-10% alkoholików rozwija
pzt, co wskazuje na potencjalny udział innych
czynników

•

Niektórzy sugerują udział diety bogatobiałkowej i
bogatotłuszczowej, niedoboru selenu i cynku,
hiperlipidemia, palenie papierosów, czynniki
immunologiczne i genetyczne

(Wilson i wsp, Gut, 1985)

Alkoholowe pzt - patogeneza

•

Sekwencja necrosis - fibrosis

teoria Kolppela i Mailetta - zapalenie przewlekłe

jest zaawansowanym stadium po powtarzających

się ostrych epizodach

powtarzające się uszkodzenia stymulują

włóknienie, ogniska martwicy wywołują ucisk na

drobne przewody i utrudnienie odpływu soku

trzustkowego

powrót do teorii Comforta sprzed ponad 50 lat

Alkoholowe pzt - patogeneza

•

Objawy kliniczne pzt rozwija tylko 5-10%

alkoholików

•

Inne czynniki sprzyjające:

hiperlipidemia

odżywienie dieta bogatobiałkowa,

bogatotłuszczowa czy niedożywienie, niedobór

selenu i cynku

palenie papierosów - częściej pzt, częściej rak

czynniki immunologiczne (wzrost IgA, IgM), zmiana

limfocytów T, wysoki poziom autoprzeciwciał

przeciw laktoferrynie, anhydrazie węglanowej 2,

być może genetyczne predyspozycje, możliwe do

wykazania po analizie HLA - słabe dowody

Dziedziczne zapalenie
trzustki

•

80% pacjentów z defektem genetycznym rozwija pzt,

większość przed 20 rokiem życia

•

Mutacje zlokalizowane w długim ramieniu chromosomu 7

(7q35) - mutacje genu kationowego trypsynogenu (14%)

( PRSS1)

•

Interferencja z inaktywacją trypsyny lub zwiększona

aktywacja, propagacja samostrawienia trzustki

•

Mutacje trzustkowego inhibitora trypsyny (23%)

•

Ellis i wsp. Pancreatology 2001-

wskazówki dla

przeprowadzania testów genetycznych w dziedzicznym pzt -

uwzględnia ryzyko raka trzustki!!

Badania przesiewowe w kierunku raka trzustki!!!

Lekcja z wrodzonego zapalenia trzustki

Witcomb DC, Croat Med J, 2001

• Wrodzone zapalenie trzustki - idealny

model badania relacji ozt - pzt (Witcomb,

Gut 1999)

• Proces inicjujący to aktywacja

trypsynogenu, następnie aktywacja

monocytów, makrofagów

• Zaktywowane makrofagi stymulują

różnicowanie się i proliferację komórek

gwiaździstych, następnie produkcję

kolagenu poprzez TGF beta, to prowadzi

do włóknienia i pzt

A więc ozt czy pzt?

• Wrodzone zapalenie trzustki

uwarunkowane mutacjami prowadzącymi

do autoaktywacji trypsynogenu (mutacje

kationowego terypsynogenu, mutacje

inhibitora SPINK 1)- po rzutach ozt

rozwija się w końcu pzt

• prozycja terminu

wrodzone zapalenie

trzustki (hereditary pancreatitis)

A zapalenie żółciopochodne?

Ostre zapalenie żółciopochodne nie

przechodzi w przewlekłe, z wyjątkiem

obecności zmian zaporowych (zwężenia

zwieracza Oddiego, p. Wirsunga)

W etiologii pzt nie uwzględnia się

przyczyny żółciopochodnej

A więc ostre żółciopochodne zapalenie

trzustki wydaje się być wyjątkiem - czy

brak stałego działania czynnika

uszkadzającego?

Autoimmunologiczne pzt

•

Ostatnie badania dokumentują autoimmunologiczne

pzt

(

Okazaki i wsp. J Gastroenterol, 2001)

•

Główne cechy autoimmunologicznego pzt:

obecność autoprzeciwciał -

przeciw anhydrazie

węglanowej

- podwyższony poziom

IgG - głównie 4

związek z chorobami autoimmunologicznymi
rozlane powiększenie trzutki

nieregularne zarysy Wirsunga

brak kamieni oraz pseudotorbieli (rzadko)

objawy łagodne bez ostrych ataków ozt

korzystne działanie steroidów

Kryteria rozpoznania
autoimmunologicznego zapalenia
trzustki

•

Uogólnione lub odcinkowe powiększenie trzustki ze
zmianami bliznowatymi w obrębie przewodu
Wirsunga –(nieregularna ściana) udokumentowane
w USG, TK, MR.

•

Wysoki poziom Immunoglobulin G, IgG4, lub
obecność ANA, RF.

•

Włóknienie międzyzrazikowe, obfity
okołoprzewodowy naciek limfocytów i komórek
plazmatycznych, grudki chłonne.

1.Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal. J Gastroenterol 2006; 41:626-631

Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune
pancreatitis: revised proposal.

J Gastroenterol 2006, 41, 626-631.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki -
czas na międzynarodowy konsensus

•

Kamisawa T: Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis. J Clin

Gastroenterol, 2008, 42, 407

•

3 różne rodzaje kryteriów (Japonia, Korea, USA), najbardziej

popularne japońskie, bazujące na IgG4 I/lub histopatologii

•

Zwiększenie czułości rozpoznania po włączeniu reakcji na steroidy,

ale to z kolei może utrudnić rozpoznanie Ca

•

Rekomendacja oznaczania także immunoflurescencyjne oznaczanie

IgG4, biopsja pozatrzustkowych zmian - brodawka, przewody

żółciowe, gruczoły ślinowe

•

AIP - ogólnoustrojowa patologia związana z IgG4

Patogeneza pzt

•

Zatkanie drobnych przewodów

trzustkowych na różnym poziomie strątami

białkowymi - tłumaczy to rozsianie zmian

usunięcie strątów białkowych - ulga w

dolegliwościach

GP2

- główny składnik -białko związane z

glycosylo fostatydyloinozytolem błon ziarnistości

zymogenowych - podobne do uromoduliny

litostatyna

- uwalniana z błon pęcherzyków

trzustkowych - zapobiega precypitacji węglanu

wapnia i powstawaniu kamieni, obniżona w

alkoholowym pzt

Patogeneza pzt - inne
czynniki

• Rola komórek gwiaździstych

- analogicznie

do włóknienia wątroby, obserwuje się

zwiększoną ilość tych komórek w obszarach

włóknienia

• Inne przyczyny pierwotnego uszkodzenia

komórek trzustkowych

wolne rodniki tlenowe

nadmierna aktywność hydrolaz lizosomalnych

nadmierna aktywność cholinergiczna

Elementy patogenetyczne chorób
trzustki

•

Komórki gwiaździste

–

Omary MB et al: The pancreatic stellate cells: a star on
the rise in pancreatic diseases. J Clin Invest, 2007, 117,
50

•

Przetrwała aktywacja komórek gwiaździstych prowadzi
do włóknienia i może być związana z pzt i rakiem
trzustki

•

Główny cel w prewencji i być może leczeniu tych
chorób

Potencjalne leczenie chorób związanych
z aktywacją komórek gwiaździstych

•

Uderzenie w kluczowy mechanizm aktywacji k. gwiaździstych

•

Np. blokada receptorów PDGF, TGFbeta, angiotensyny II

•

Blokada wewnątrzkomórkowych ścieżek sygnałowych tych

receptorów

•

Badania in vivo - hamowanie angiotensyny II zapobiega

włóknieniu trzustki u zwierząt

•

In vitro - badanie wewnątrzkomórkowych ścieżek sygnałowych

MAPK, ERK1/2, p38 kinaza JNK, PPAR gamma

Testy czynnościowe

•

Bezpośrednie testy:

–

Sekretynowo-cholecystokininowy

–

Test endoskopowy

•

Pośrednie testy

–

Określenie ilości tłuszczu w stolcu

–

Aktywność enzymów trzustkowych w stolcu

–

Test pankreolaurylowy

–

Test oddechowy ( trójglicerydy znakowane

)

Czułość i swoistość testów
czynnościowych

Czułość (%)

Swoistość(%)

Test sekretynowo-
cholecystokininowy

Chymotrypsyna – w
stolcu

Elastaza – w stolcu

Test
pankreolaurylowy- w
surowicy

Leczenie przewlekłego

zapalenia trzustki

•

Odstawienie alkoholu, dieta!!

•

Leczenie bólu:

Substytucja enzymatyczna (małe dawki - przeciwbólowe,
duże - substytucja)
leki p- bólowe nienarkotyczne i narkotyczne
inne metody -

oktreotyd, antyoksydanty

blokada splotu trzewnego

videotorakoskopowa splanchnicektomia

terapia endoskopowa - wg wytycznych

chirurgia , ewentualnie z przeszczepem autologicznym
wysp trzustkowych

Leczenie przewlekłego

zapalenia trzustki

•

Leczenie biegunki tłuszczowej

substytucja enzymatyczna

3x 25000 do 3x 75000 j lipazy, może być więcej,
nie ma obawy powikłań
-dołączenie H

blokerów i IPP

-MCT - łatwo trawione przez lipazę żołądkową i
trzustkową, nie wymagają obecności żółci, słabo
pobudzają wydzielanie trzustkowe
-dołączenie antyoksydantów

PZT - algorytm leczenia*

*Gastroenterol. Pol, 2004, 3, 245-254

Leczenie zachowawcze 3 miesiące

skuteczne

nieskuteczne

Kontynuacja leczenia

Ponowny nawrót

Ocena dyscypliny

Korekta dawek

Ponowna ocena

MRCP, EUS, ECPW

Leczenie

endoskopowe

Leczenie

chirurgiczne

Brak efektu

Wspomagające

Leczenie zachowawcze

skuteczne

Brak efektu

Leczenie endoskopowe

przewlekłego zapalenia trzustki

•

zwężenia p. Wirsunga

- sfinkterotomia trzustkowa,

protezowanie - brak randomizowanych badań
skuteczności

•

usuwanie kamieni trzustkowych

z p. Wirsunga (ESWL,

wlewy cytrynianu), skuteczność zbliżona do chirurgii

(Sherman S. 1997)

•

drenaż endoskopowy pseudotorbieli trzustki

(przezbrodawkowy, przez ścianę żołądka), 80-90%
skuteczności, 10-20% nawrotów

(Lehman, 1995)

•

zwężenia pżw

- plastikowe czasowo, brak danych

wskazujących na celowość samorozprężalnych)

•

blokada splotu trzewnego

- EUS

PZT - wyzwanie w
gastroenterologii

•

Patogeneza nie do końca jasna
(SAPE- sentinel acute pancreatitis event)

•

Brak testów diagnostycznych, szczególnie w przypadkach
mało i średnio zaawansowanych

•

Szczególnie diagnoza idiopatycznego pzt ze zmianami w
małych przewodach, brakiem kamieni i pseudotorbieli
stanowi wciąż element frustracji

•

Brak możliwości wczesnej skutecznej diagnozy raka
trzustki w przebiegu pzt

Document Outline