KOMÓRKI

DENDRYTYCZ

NE

Komórki dendrytyczne (ang.

dendritic cell, DC) są jedynymi,

uznawanymi powszechnie za

profesjonalne, komórkami

prezentującymi antygen.

Odgrywają one zatem podstawową

rolę w pobudzaniu limfocytów,

zwłaszcza dziewiczych. Cechą

charakterystyczną jest wygląd komórki

dendrytycznej, podobny do ciała

komórki nerwowej, które posiada liczne,

rozgałęziające się wypustki (dendryty) -

stąd nazwa.

Komórki dendrytyczne mogą być

dwojakiego pochodzenia:

DC1

- pochodzenie mieloidalne,

tutaj zwłaszcza istotne są komórki

dendrytyczne wywodzące się z linii

monocytarno-makrofagowej;

komórki te powodują polaryzację

odpowiedzi odpornościowej w

kierunku limfocytów Th1

DC2

- pochodzenie limfoidalne;

wywołują one polaryzację

odpowiedzi odpornościowej w

kierunku Th2

FUNKCJE Komórek dendrytycznych

:

- pochwycenie, przeniesienie do

węzłów chłonnych i prezentacja

antygenu limfocytom Th

-udział w polaryzacji

immunologicznej.

Ze względu na występowanie DC

w różnych tkankach i krwi, są one

rozproszonymi detektorami układu

odpornościowego, za pomocą

których patogen może być wykryty

szybko, a odpowiednie komórki

efektorowe pobudzone skutecznie i

w jak najkrótszym czasie.

POWSTANIE I
DOJRZEWANIE :

Komórki dendrytyczne

cechują się

silnym

powiązaniem

funkcji z rozwojem.

Po opuszczeniu szpiku kostnego DC mogą

krążyć we krwi, po czym przechodzą do tkanek

i tam osiadają, przyjmując charakterystyczny

dla siebie wygląd.

Bytując w tkance, komórka dendrytyczna

stale i z dużą wydajnością pochłania substancje

z otoczenia na drodze fagocytozy lub/i

pinocytozy. Pochłonięte substancje są

obrabiane do postaci mogącej się wiązać z

białkami MHC klasy II i ewentualnie klasy I.

Takie bytujące w tkankach DC nazywamy

niedojrzałym

i

KOMÓRKA

DENDRYTYCZNA

NIEDOJRZAŁA :

Funkcja – pochłanianie antygenu

Immunofenotyp : receptory TLR i Fc,

receptory chemokin prozapalnych

TLR – receptory Toll-like

Fc – receptory Fc

W stadium niedojrzałym DC mają zdolność rozpoznawania i

pochłaniania obcych antygenów na drodze kilku mechanizmów:

endocytozy ,makropinocytozy oraz fagocytozy.

Po rozpoznaniu i pochłonięciu antygenu DC rozpoczynają

przetwarzanie antygenu w peptydy, celem ich prezentacji limfocytom T

lub innym komórkom .

Pochłanianie antygenu przez niedojrzałe komórki jest możliwe m.in.

wskutek ekspresji na błonie komórkowej odpowiednich receptorów i

molekuł adhezyjnych. Należą tu przede wszystkim receptory CCR1,

CCR2, CCR3, CCR5 i CCR6 dla chemokin prozapalnych MIP-α , MIP-1α)

czy RANTES ,receptor dla IL-8, receptory TLR2i TLR3, konieczne dla

wiązania lipopeptodów bakteryjnych i pochłaniania antygenu oraz

receptory Fc dla wiązania kompleksów immunologicznych.Poza tym

aktywne są lektyny BDCA-2, BDCA-3,, BDCA-4, uczestniczące w procesie

pochłaniania obcych

antygenów, oraz molekuła CD68 (makrosialina) .

Niektóre substancje mogą zadziałać silnie pobudzająco na

komórkę , w wyniku czego właściwości komórki dendrytycznej

zmieniają się w sposób zasadniczy:

Zanikają receptory dla chemokin obecnych w tkance, a

pojawiają się receptory dla chemokin wytwarzanych w węźle

chłonnym

Zatrzymana zostaje ekspresja MHC klasy II - powoduje to, że

sygnał niebezpieczeństwa będzie skojarzony z aktualnie

występującymi w otoczeniu komórki dendrytycznej antygenami, a

nie np. antygenami z węzła chłonnego.

W przeciwnym

wypadku komórka prezentowałaby wszystkie antygeny, na które

się natknie, choć większość z nich nie ma nic wspólnego z

patogenem

Z tych samych, co wyżej, powodów, zahamowana zostaje

fagocytoza i pinocytoza DC

Pod wpływem sygnału niebezpieczeństwa dochodzi do

ekspresji cząsteczek drugiego sygnału .

Pobudzona i zmieniona komórka dendrytyczna

rozpoczyna teraz migrację do węzła chłonnego.

Najpierw przechodzi do naczynia limfatycznego i

przybiera morfologię komórki welonowatej, którą to

nazwę zawdzięcza ruchliwym, szerokim wypustkom

otaczającym ją ze wszystkich stron

Komórki welonowate, po dotarciu do węzła

chłonnego, przekształcają się w splatające się komórki

dendrytyczne, które mogą już pełnić funkcję komórek

prezentujących antygen

Proces dojrzewania DC polega na zmianie

funkcjikomórki pochłaniającej i przetwarzającej antygen

na funkcję prezentacji antygenu innym komórkom

układu odpornościowego. Związane jest to ze zmianą

ekspresji wielu receptorów i molekuł powierzchniowych,

stwierdzono m.in., że elementem odróżniającym dojrzałe

DC jest

ekspresja molekuły CD83 z nadrodziny immunoglobulin,

związanej ze stymulacją limfocytów T (8).

Dojrzałe DC stają się „mobilne” i tracą

zdolnośćpochłaniania antygenu, a wykształcają zdolność

prezentacji antygenu limfocytom T, wykazując ekspresję

molekuł związanych z tym procesem. Pojawia się

warunkujący przejście DC do węzłów chłonnych receptor

CCR7 dla chemokin CCL19 i CCL21, które występują

właśnie w węzłach, podobnie jak molekuła adhezyjna

CD54 czy inne, jak LFA-1, LFA-3 ,CD44, również związane

z migracją do wtórnych tkanek limfoidalnych. Zwiększa

się ekspresja głównego układu

zgodności tkankowej MHC-II oraz molekuł

kostymulacyjnych CD80 i CD86, a także CD40, jako

podstawowych elementów umożliwiających prezentację

antygenu limfocytom T

KOMORKI

DENDRYTYCZNE DOJRZAŁE:

Funkcja – prezentacja antygenu

Immunofenotyp – receptory

chemokin węzłów chłonnych

– molekuły kostymulacyjne i adhezyjne

Cechy cDC

Niedojrzał

e DC

Dojrzałe

DC

Zdolność do

endocytozy

silna

brak

Ekspresja receptorów

PRR

wysoka

brak

Ekspresja receptorów

chemokin

wysoka

niska

Ekspresja receptora

CCR7

brak

obecna

Ekspresja cząsteczek

kostymulujących

niska

wysoka

Ekspresja CD1a

wysoka

niska

Ekspresja CD11c

wysoka

wysoka

Zdolność do

prezentacji antygenu

słaba

silna

Zdolnośc do produkcji

cytokin

słaba

silna

Zdolność prezentacji antygenu limfocytom T

posiadają

dojrzałe DC. Proces ten rozpoczyna ich migracja do

węzłów chłonnych, dzięki pojawieniu się receptora

CCR7 dla chemokin występujących w węzłach.

Towarzyszy temu wydzielanie chemokin

„przyciagających” limfocyty T w węźle oraz

ekspresjamolekuł kostymulacyjnych i adhezyjnych,

zaangażowanych w prezentowanie antygenu przez

DC limfocytom T, podobnie jak molekuła MHC-II.

Konieczna jest również ekspresja molekuły

CD40 na DC, która wiąże się z molekułą CD40L

(CD154) limfocytów T stymulując DC do wydzielania

IL-12 i innych cytokin (16).

PREZENTACJA ANTYGENU :

Podstawowe

subpopulacje

komórek

dendrytycznyc

h

KOMORKI LANGERHANSA :

Nie mylić z komórkami wysepek trzustkowych ani z

wielojądrowymi komórkami olbrzymimi typu Langhansa.

Są jednymi z najlepiej zbadanych komórek dendrytycznych.

. Należą do komórek dendrytycznych wywodzących się z

linii monocytarno-makrofagowej, występują w skórze (warstwa

podstawna), błonach śluzowych oraz narządach limfatycznych i

biorą udział w procesach odpornościowych związanych z tymi

narządami.

Prawidłowo pełnią funkcję obronną, jednak mogą

też brać udział w tworzeniu zmian patologicznych (np. odgrywają

kluczową rolę w nadwrażliwości kontaktowej). Mają one typowy

dla komórek dendrytycznych kształt, ale wyróżniają się

morfologicznie obecnością ziarnistości Birbecka, zwanych też

ziarnistościami Langerhansa lub ciałkami X.

Z medycznego punktu widzenia, komórki Langerhansa są

istotne w procesach alergicznych, odrzucaniu przeszczepu oraz

chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Są też niezwykle

istotne w patologii histiocytozy X.

Splatające się

komórki dendrytyczne:

Ten rodzaj komórek dendrytycznych jest obecny w

narządach limfatycznych. I ch cechą charakterystyczną

jest wysoki poziom ekspresji białka HLA-DR (MHC klasy

II) oraz antygenu RFD1.

W niektórych chorobach skóry stwierdza się

obecność dużych ilości komórek posiadających na

powierzchni antygen RFD1, co sugeruje ich udział w

prezentacji antygenu bezpośrednio w skórze.

Splatające się komórki dendrytyczne

bezpośrednio prezentują antygen limfocytom T i

powstają z komórek welonowatych, gdy te dotrą do

danego narządu limfatycznego.

Komórki dendrytyczne

grudki:

Znajdują się, jak sama nazwa wskazuje, w ośrodkach

namnażania grudek chłonnych.

. Ich pochodzenie nie jest znane i w odróżnieniu od innych

DC nie przywędrują one do węzła chłonnego z antygenem, lecz

pozyskują go od innych komórek (tzw. komórek transportujących

antygen, prawdopodobnie będących odmianą FDC).

Charakterystyczną cechą FDC jest wytwarzanie kieszonek,

w których znajdują się limfocyty B i limfocyty Th, oraz to, że na

ich powierzchni zgromadzone są charakterystyczne ciałka,

zwane iccosomami, które stanowią kompleksy natywnych

antygenów.

Iccosomy mogą przetrwać na powierzchni komórki

dendrytycznej grudki przez wiele miesięcy, stąd istnieje

hipoteza, że mogą one brać istotny udział w przetrwaniu

pamięci immunologicznej. Obecnie jeszcze nie wiadomo,

dlaczego antygen nie ulega internalizacji, lecz pozostaje na

powierzchni komórki.

Komórki dendrytyczne

krwi obwodowej :

Są mało poznane, ze względu na brak

charakterystycznych dla nich markerów

powierzchniowych i związane z tym trudności w

izolacji.

Informacje dotyczące dalszego ich podziału na

subpopulacje także są dosyć skąpe, gdyż w

zależności od użytych metod rozdziału, uzyskuje się

różne wyniki.

Przyjmuje się obecnie, że PBDC dzielą się na 2

subpopulacje, opisywane za pomocą kilku białek

markerowych, zaś najbardziej charakterystycznymi

białkami dla wszystkich PBDC są CD83 i p55.

Udział DC

w tworzeniu

tolerancji

immunologicznej

Tolerancja immunologiczna jest ściśle związana z

rozwojem tych komórek.Udział biorą niedojrzałe DC, które

nie wykazują ekspresji cząsteczek drugiego sygnału. W ten

sposób, komórki dendrytyczne, zamiast indukowania

odpowiedzi odpornościowej, wywołują stan anergii

limfocytów Th lub wręcz doprowadzają do ich apoptozy.

Kluczowe znaczenie mają również cytokiny

wydzielane przez niedojrzałe komórki dendrytyczne. Jedną

z nich jest Interleukina 10, która umożliwia aktywację

limfocytów Th do podtypu Th2. Jest to istotne, gdyż często

te właśnie komórki są związane z tolerancją

immunologiczną, podczas gdy antagonistycznie działające

limfocyty Th1 doprowadzają do silnej odpowiedzi

odpornościowej na dany antygen.,

Ponadto interleukina 10 może stymulować

powstawanie limfocytów T regulatorowych, które hamują

odpowiedź odpornościową na konkretne antygeny. IL-10,

wraz z inną cytokiną, TGF-β, może także pobudzać

limfocyty Th3, które w znacznych ilościach wydzielają TGF-

β, która to cytokina także wykazuje silne działanie

immunosupresyjne.

Komórki

dendrytyczne

w

immunoterapii

nowotworów

Głównym założeniem w tym przypadku jest zaangazowanie

komórek dendrytycznych do wywołania odpowiedzi na antygeny

nowotworowe.

Pomysł na wykorzystanie DC w taki sposób polega na

wyodrębnieniu komórek dendrytycznych od chorej na nowotwór

osoby, dodaniu in vitro tych komórek odpowiedniego antygenu i

powtórnym podaniu takich komórek choremu.

W rezultacie można by otrzymać specyficzną, względem

antygenów nowotworowych, odpowiedź odpornościową. możliwa, bez

dodatkowej pomocy . Najważniejszymi wśród problemów tej metody

są:

- Brak pobudzenia DC przez antygeny nowotworowe. W tym

przypadku, nowotwór nie jest rozpoznawany jako zagrażający

ustrojowi twór, przez co komórki dendrytyczne nie docierają do guza i

nie prezentują jego antygenów, albo też doprowadzają do tolerancji

na białka nowotworowe.

- Sygnał jest rozpoznawany, ale DC nie mogą dotrzeć do guza. Dzieje

się to na skutek wydzielania substancji hamującej migrację do guza

przez same komórki nowotworowe.

- Komórki dendrytyczne wnikają do guza i pobierają antygeny, ale nie

mogą wydostać się z niego do węzłów chłonnych. W ten sposób

antygen nie jest prezentowany przez komórki DC limfocytom Th.

- Nowotwory wydzielają substancje o działaniu immunosupresyjnym,

przez co nie dochodzi do aktywacji komórek dendrytycznych.

DZIEKUJE ZA

DZIEKUJE ZA

UWAGĘ

UWAGĘ

Anna Nowakowska

analityka medyczna III