Mirosława Jackiewicz

Katarzyna Rachańska

Rodzaje aberracji
chromosomowych

Aberracje
chromosomowe

Strukturalne

Liczbowe

Zaburzenia liczbowe



Poliploidalne:

- triploidie

-

tetraploidie



Aneuploidalne

autosomalne:

- monosomie

-

trisomie



Aneuploidalne

chromosomów płciowych

Trisomia 21



wywołuje zespół Downa



ok. 1/800 żywych urodzeń!



cechy: upośledzenie umysłowe, wady serca,

utrata słuchu, charakterystyczne rysy twarzy



ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa

wzrasta wraz z wiekiem matki



mozaicyzm występuje u 1-3%

Trisomia 18



wywołuje zespół Edwardsa



1/6000 żywych urodzeń



tylko 10% przeżywa do 12. miesiąca



cechy: liczne wady rozwojowe, poważne

upośledzenie umysłowe, charakterystyczne rysy
twarzy



istnieje wyraźny związek pomiędzy

występowaniem choroby a wiekiem matki

Trisomia 13



wywołuje zespół Patau



ok. 1/10 000 urodzeń



cechy: rozszczep wargi, małe, nieprawidłowo

rozwinięte oczy, wady rozwojowe ośrodkowego
układu nerwowego



90% noworodków nie przeżywa jednego roku

Monosomia chromosomu
X
45,X



zespół Turnera



1/2500-5000 żywych noworodków płci żeńskiej



99% płodów z tym kariotypem ulega poronieniu,



cechy: zredukowane rozmiary ciała, nie rozwijają się
drugorzędowe cechy płciowe, większość bezpłodna



ok. 30-40% to mozaiki (45,X/46,XX, rzadziej
45,X/46,XY)



posiadanie w niektórych komórkach chromosomu Y
predysponuje do nowotworów złośliwych
(gonadoblastoma) w pasmach gonadowych

Trisomia 47, XXY



zespół KIinefeltera



1/1000 noworodków płci męskiej



cechy: zwiększone rozmiary ciała, u ok. 1/3występuje

rozwój gruczołów piersiowych, większość bezpłodna



częstość występowania choroby wzrasta u potomstwa

matek starszych



zdarzają się także przypadki o fenotypie mężczyzny i

kariotypie 48,XXXY lub 49,XXXXY, nieprawidłowości

somatyczne wzrastają z każdym dodatkowym X

Trisomia chromosomu X
47, XXX



ok. 1/1000 kobiet



nie niesie ze sobą bardzo poważnych konsekwencji

zdrowotnych, ale większość kobiet bezpłodna,

niewielki stopień obniżenia IQ



większa część przypadków wynika z

nieprawidłowości u matki i zwiększa się wraz z

wiekiem



zdarzają się kobiety z czterema, pięcioma, a nawet

większa liczbą X, każdemu dodatkowemu

towarzyszy zwiększony stopień upośledzenia

umysłowego i nieprawidłowości fizycznych

Zespół 47,XYY



ok. 1/1000 mężczyzn



nie wywołuje poważnych problemów fizycznych,

obniżony stopień IQ

Mężczyźni XX, kobiety XY i genetyczne
podstawy określania płci



podczas prawidłowej mejozy u
mężczyzn proces c. o. następuje
pomiędzy końcem krótkiego
ramienia chromosomu Y i
końcem krótkiego ramienia
chromosomu X, pod tym rejonem
na chromosomie Y położony jest
gen SRY



jeśli proces c. o. zajdzie po
centromerowej stronie genu SRY,
to zostanie on przeniesiony na
chromosom X – potomek
otrzymujący taki chromosom X
będzie mężczyzną XX, natomiast
potomek otrzymujący
chromosom Y pozbawiony tego
genu będzie kobietą XY

Aberracje
strukturalne



Niezrównoważone – rearanżacja powoduje dodanie lub
utratę materiału chromosomowego



Zrównoważone – rearanżacja nie powoduje dodania lub
utraty materiału chromosomowego



Zmiany struktur mogą być spowodowane:

-

ustawieniem się chromosomów homologicznych
nieprawidłowo w linii podczas mejozy

-

nie naprawionymi lub źle naprawionymi pęknięciami
chromosomów podczas mejozy lub mitozy

-

prawdopodobieństwo pęknięcia może się zwiększyć w
przypadku obecności pewnych szkodliwych czynników
zwanych klastogenami (promieniowanie jonizujące, pewne
zakażenia wirusowe, niektóre środki chemiczne)

Translokacje



Translokacja – wymiana materiału genetycznego
pomiędzy niehomologicznymi chromosomami



przynajmniej 1/500 osób jest nosicielem
translokacji zrównoważonej



Translokacje wzajemne są powodowane przez
dwa pęknięcia na różnych chromosomach, z
następującą wymianą materiału



Translokacje robertsonowskie to takie, gdzie
dwa krótkie ramiona dwóch niehomologicznych
chromosomów zostają utracone, a ramiona długie
łączą się w centromerze, tworząc pojedynczy
chromosom

Chromosom Philadelphia



translokacja wzajemna pomiędzy chromosomem 9 i 22 ( t(9;22)
(q34;q11) )



translokacja powoduje powstanie genu fuzyjnego bcr-abl

(fragment bcr znajdujący się na chromosomie 22 w rejonie q11

zostaje połączony z genem abl znajdującym się na chromosomie 9

w rejonie q34

Chromosom Philadelphia
występuje w ponad 95%
przypadkach
przewlekłych białaczek
szpikowych. Spotyka się
go również w ostrych
białaczkach
limfoblastycznych - (25-
30% u dorosłych, <10% u
dzieci), niekiedy również
w ostrych białaczkach
szpikowych

Gen abl



jest protoonkogenem



koduje białko z rodziny kinaz tyrozynowych, które jest

odpowiedzialne za różnicowanie, podział, adhezję i odpowiedź na

uszkodzenie komórek



ekspresja tego genu, a zatem synteza białka podlega ścisłej

regulacji



po połączeniu z fragmentem bcr, powstały gen znajduje się ciągle

w pozycji włączonej (staje się onkogenem) i wymyka się spod

kontroli komórki



produkowane nowe białko o ciężarze 210 kDa lub 185 kDa

przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów

komórkowych, dodatkowo blokując naprawę DNA, powoduje

szybkie gromadzenie się mutacji w nowych pokoleniach komórek



wzmożona produkcja kinazy bcr-abl upośledza zdolność komórek

do apoptozy

Translokacja
robertsonowska
chromosomów 14 i 21



w zależności od segregacji w gametach matki,

potomstwo może mieć:

-

trisomię 21 (zespół Downa)

-

kariotyp prawidłowy

-

translokację zrównoważoną z prawidłowym
fenotypem

-

monosomię 21

-

płody z trisomią 14 i monosomią 14 nie
przeżywają do porodu

(należy zwrócić uwagę, że te trisomie i

monosomie są genetycznie identyczne z tymi,
które powstały w wyniku nondusjunkcji,
ponieważ tylko długie ramiona tych
chromosomów zawierają istotny materiał
genetyczny)

Delecje



Delecje powstają na skutek pęknięcia chromosomu i
następującej utraty materiału genetycznego; dotyczą
zwykle dość dużej liczby genów i wywołują
charakterystyczne zespoły chorobowe; są możliwe do
zobaczenia pod mikroskopem



Delecja terminalna powstaje, kiedy dochodzi do
pojedynczego pęknięcia chromosomu i utraty materiału z
końca chromosomu



Delecja interstycjalna jest efektem dwóch pęknięć
chromosomu i utraty materiału pomiędzy nimi

Zespół cri-du-chat



Delecja krótkiego ramienia 5p
chromosomu



cechy kliniczne są związane z regionami
chromosomu



piskliwy płacz dziecka w okresie
niemowlęcym występuje w przypadku
utraty proksymalnego 5p.15.3



pozostałe charakterystyczne cechy
zespołu występują przy utracie małego
regionu w obrębie centralnego 15p,12.2



zespół cechuje się upośledzeniem
umysłowym (średnie IQ około 35), małą
głową i dość charakterystycznym
wyrazem twarzy



częstość występowania dużych wad
rozwojowych jest zmienna



chorzy rzadko dożywają pełnoletności

Mikrodelecje



Mikrodelecje to podtypy delecji chromosomów, które
można zaobserwować tylko w barwionych chromosomach
lub przy zastosowaniu metod genetyki molekularnej



generalnie obejmują delecje całej serii sąsiadujących
genów

Zespół

Cechy kliniczne

Delecje
chromosomo
we

Pradera-Willego

upośledzenie umysłowe, niski wzrost,

otyłość, hipotonia, charakterystyczne

rysy twarzy, małe stopy

15q11-13

Langera-
Giediona

charakterystyczne rysy twarzy, rzadkie

włosy, egzostoza, zmienne upośledzenie

umysłowe

8q24

Millera-Diekera

brak zakrętów mózgowych,

charakterystyczne rysy twarzy

17p13.3

DiGeorge’a

charakterystyczne rysy twarzy rozszczep

podniebienia, wada serca

22q11

Smitha-

Magenisa

upośledzenie umysłowe,

hiperaktywność, cechy dysmorficzne,

autoagresje

17p11.2

Williamsa

zaburzenia rozwojowe,

charakterystyczne rysy twarzy,

nadzastawkowe zwężenie aorty

7q1

Brak tęczówki/
guz Wilmsa

upośledzenie umysłowe, brak tęczówki,

predyspozycja do wystąpienia guza

Wilmsa, defekty narządów płciowych

11p13

Zespoły mikrodelecji

Disomia
jednorodzicielska



jedno z rodziców przekazuje potomstwu dwie kopie danego chromosomu, a

drugie żadnej



izodisomia występuje, kiedy jedno z rodziców przekazuje dwie kopie

homologicznego chromosomu



heterodisomia występuje w przypadku przekazania przez rodzica jednej kopii

każdego z homologów



skutkiem izodisomii jednorodzicielskiej może być homozygotyczność

zmutowanych genów znajdujących się w objętych nią chromosomach

(ujawnienie choroby autosomalnej recesywnej)



disomia jednorodzicielska chromosomu 15 wywołuje zespół Angelmana

(opóźnienie umysłowe, zaburzenia ruchowe, śmiech i wesołość) i Pradera-

Williego (opóźnienie umysłowe, niski wzrost, oczy w kształcie migdałów,

chorobliwy apetyt)

Zespół Pradera-Williego

zespół
Angelmana

Piętno genomowe w Zespole
Pradera-Williego i Angelmana



gen związany z AS (gen UBE3A
kodujący ligazę ubikwityny) ulega w
mózgu ekspresji wyłącznie z
matczynego allelu



ekspresja genów związanych z
regionem PWS ulega ekspresji z
ojcowskiego allelu

Duplikacje



mogą występować u potomstwa osób będących nosicielami

translokacji wzajemnej



mogą zachodzić podczas rekombinacji homologicznej w

mejozie, w wyniku nierównomiernego procesu crossing over



generalnie wywołują mniej poważne konsekwencje niż

delecje



Choroba Charcota-Marie’a-Tootha



duplikacja chromosomu 17p11.2



neuropatia, zaburzenia mielinizacji i regeneracji aksonu,

zanik włókien nerwowych, zanik mięśni



gen PMP22 (peripheral myelin gene

)

w rejonie

chromosomu 17p11.2

Chromosomy
pierścieniowe



powstają gdy na obu końcach chromosomów dochodzi
do delecji, a następnie końce te łączą się ze sobą



często ulegają utracie, co powoduje monosomię
chromosomową w niektórych komórkach



zostały opisane przynajmniej w jednym przypadku dla
każdego autosomu człowieka



chromosomy pierścieniowe 13 i 14 wywołują zespół
związany z upośledzeniem umysłowym



zespół pierścieniowego chromosomu 20 powodujący
padaczkę i upośledzenie umysłowe

Inwersje



są one rzadko przyczyną choroby u
nosiciela inwersji, ale inwersja która
przerywa gen czynnika krzepliwości
VIII, jest przyczyną poważnej
hemofilii A



są rezultatem dwóch pęknięć, po których następuje reinsercja brakującego

fragmentu w oryginalnym miejscu, ale w odwrotnej kolejności



inwersja pericentryczna obejmuje centromer

•inwersja paracentryczna nie obejmuje centromeru

Rodzice z inwersjami i ich dzieci

• inwersje mogą wpływać na proces mejozy,
wywołując aberracje chromosomowe u potomstwa
nosicieli

• aby chromosom z inwersją ustawił się w
idealnym porządku ze swoim prawidłowym
homologiem podczas profazy I, musi
uformować pętlę

•crossing over w ramach tej pętli może prowadzić do
wystąpienia duplikacji i delecji w chromosomach
komórek potomnych

•crossing over w ramach tej
pętli może prowadzić do
wystąpienia duplikacji i delecji
w chromosomach komórek
potomnych

Izochromosomy



powstają w rezultacie podziału wzdłuż osi prostopadłej do zwykłej osi
podziału chromosomu



posiadają dwie kopie jednego ramienia i żadnej kopii drugiego
ramienia



Izochromosomy większości chromosomów są śmiertelne



większość izochromosomów obserwowanych u żywych noworodków dotyczy

chromosomu X, a dzieci z chromosomem Xq (46,X,i[Xq]) zwykle wykazują

cechy zespołu Turnera

Aberracje w nowotworach

Literatura



Bruce R. Korf; „Genetyka człowieka. Rozwiązywanie

problemów medycznych"; PWN, Warszawa 2000



L. B. Jorde, J. C. Carey, M. J. Bamshad, R. L. White;

„Genetyka medyczna”; Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o. 2000



Michael Connor, Malcolm Ferguson-Smith; „Podstawy

genetyki medycznej”; Wydawnictwo Lekarskie PZWL 1998



http://web.feccbologna.it/abstract_home.htm



http://www.cvmbs.colostate.edu/bms/bowen.htm



http://www.sciencemuseum.org.uk/on-line/genes



http://www.cafamily.org.uk/inherita.html



http://www.ibis-birthdefects.org/index.htm



http://learn.genetics.utah.edu/



http://www.wikipedia.org

Dziękuję za uwagę