1

Patofizjologia zaburzeń

immunologicznych II –

niedobory immunologiczne,

AIDS

Jacek M. Witkowski, Ewa D. Bryl

2005

Wykład 09

2

Rodzaje niedoborów odporności

Pierwotne niedobory odporności

: wrodzone,

uwarunkowane genetycznie schorzenia,

defekt

pierwotny

dotyczy bezpośrednio komórek układu

odpornościowego, może dotyczyć każdego elementu
układu odpornościowego.

Wtórne niedobory odporności

: wynikają z

działania czynników zewnętrznych na układ
immunologiczny, np. promieniowanie jonizujące,
chemioterapia, niedożywienie, rozległe oparzenia,
choroby nowotworowe, leki immunosupresyjne,

zakażenia wirusowe (HIV)

i inne.

3

10 sygnałów ostrzegawczych – czyli wskazania do

diagnostyki układu odpornościowego

1.

Sześć

lub więcej nowych zakażeń

dróg oddechowych

lub uszu

w ciągu roku

2.

Dwie

lub więcej

zapalenia zatok

w ciągu roku

3.

Trwająca 2 lub więcej

miesięcy

antybiotykoterapia

bez

wyraźnej poprawy

4.

Dwa

lub więcej

zapalenia płuc

w ciągu roku

5.

Brak przyrostu masy ciała lub zahamowanie prawidłowego
wzrostu u dzieci z nawracającymi zakażeniami

6.

Powtarzające się ropnie skórne lub narządowe

7.

Przewlekające się grzybice jamy ustnej lub skóry dziecka
powyżej 1 roku życia

8.

Konieczność stosowania antybiotyków dożylnych w celu
opanowania infekcji

9.

Dwa lub więcej głębokich zakażeń: mózgu, kości, skóry,
posocznica

10. Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie pierwotnych

niedoborów odporności

4

Niedobory odporności
dotyczące

limfocytów B

–

defekty biosyntezy przeciwciał

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X
Przemijająca hipogammaglobulinemia

niemowląt
Selektywny niedobór IgA
Selektywny niedobór podklas IgG
Pospolity zmienny niedobór odporności

Złożone niedobory odporności

przebiegające z defektem

limfocytów T

Ciężki złożony niedobór odporności –

SCID
Zespół Wiskotta-Aldricha
Zespół Di George’a
Ataksja-teleangiektazja
Zespół Nijmegen

Niedobory

komórek żernych

Przewlekła choroba ziarniniakowa
Niedobór przylegania leukocytów (LAD)
Wrodzona neutropenia
Zespół Chediaka-Higashiego
Niedobór mieloperoksydazy

Niedobory

układu

dopełniacza

Niedobór inhibitora C1 esterazy
Niedobór pozostałych składowych

Inne niedobory odporności

Zespół hiper-IgM, zespół hiper-IgE

Klasyfikacja pierwotnych niedoborów
odporności

5

Pierwotne niedobory odporności:

sprzężone z chromosomem X,

limfocytów B i limfocytów T

6

Niedobór immunologiczny – brak limfocytów

B wśród limfocytów krwi obwodowej -

Osoba 1

Osoba 2

7

WTÓRNE NIEDOBORY ODPORNOŚCI

1. Związane z

wirusami

: AIDS

2. Związane z

odmiennymi stanami fizjologicznymi

: CIĄŻA

PRAWIDŁOWA i STARZENIE SIĘ

3. Związane ze

stanem odżywienia

: NIEDOŻYWIENIE: BIAŁKOWE,

BRAK WITAMIN I MIKROELEMENTÓW, ANOREKSJA, zespoły
złego wchłaniania etc.

4. Związane ze

stosowanym leczeniem

: LECZENIE

IMMUNOSUPRESYJNE (KORTYKOSTERYDY, CYTOSTATYKI),
ANTYBIOTYKOTERAPIA etc.

5. TOWARZYSZĄCE

PRZEWLEKŁYM CHOROBOM SYSTEMOWYM:

CHOROBY NOWOTWOROWE (BIAŁACZKI), ZESPOŁY
MIELODYSPLASTYCZNE, PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ
NEREK, PRZEWLEKŁE CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE :
RZS, CUKRZYCA etc.

6. Związane ze

stresem

: ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO ZMĘCZENIA

7. Związane z

nadmiernym wysiłkiem fizycznym

8

AIDS

9

Historia:

• Dawno temu w Afryce

:

• Mutacja wirusa małpiego (SIV) umożliwiła powstanie HIV i infekcję ludzi

• Endemiczna obecność HIV w populacji Afryki równikowej, część

populacji odporna

• Pierwsze przypadki AIDS w krajach rozwiniętych

:

• 1981 - Zapalenie płuc w wyniku infekcji Pneumocystis carinii – 5

przypadków w Los Angeles

• 1981 – mięsak Kaposi’ego – 26 przypadków w Nowym Jorku i Kalifornii

• Odkrywcy wirusa:

• Luc Montaigner, Institute Pasteur, Francja 1983 – LAV

(Lymphadenopathy Associated Virus)

• Robert Gallo, NIH, USA 1984 – Human T cell lymphotropic virus type III.

• Pierwsze testy diagnostyczne

:

• ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay – 1985; wykrywa

przeciwciała przeciwko HIV

• Western blot – 1987; wykrywa przeciwciała przeciwko HIV i białka

wirusa

• Pierwsze leki:

• Inhibitor odwrotnej transkrypcji – AZT (azydotymidyna)

10

Biologia wirusów:

LATENCJA

PĄCZKOWANIE

LIZA

INTEGRACJA

INFEKCJA
ROZPOZNANIE

© J.M. Witkowski 2004

11

HIV - właściwości

RNA

ENZYMY: odwrotna transkryptaza

integraza,
proteaza

KAPSYD

BIAŁKA OTOCZKI:
gp120
gp41

OTOCZKA FOSFOLIPIDOWA

HIV jest RETROWIRUSEM (GENOM W POSTACI RNA musi być
PRZEPISANY na DNA aby możliwa była replikacja wirusa)

12

HIV – cykl życiowy - 1

FUZJA

ODWROTNA

TRANSKRYPCJA

INTEGRACJA

SYNTEZA

PĄCZKOWANIE

13

• W 1% zainfekowanych komórek genom

HIV jest zintegrowany z genomem

jądrowym i przenoszony do komórek

potomnych w trakcie mitozy, ale

pozostaje nieaktywny (LATENCJA)

HIV – cykl życiowy - 3

14

Jakie komórki infekuje HIV?

• Limfocyty T

CD4

+

• Limfocyty NK

• Ma

kro

fagi

• Mikroglej

• Ko

mó

rki

Lan

ger

hansa

• Komórki

dendrytyczne

CKR-5, CXCR-4

15

Centralna rola limfocytów T CD4

+

:

„pomoc immunologiczna” - produkcja

CYTOKIN

CD8

+

B

NK

Y Y

Y

Y

PRZECIWCIAŁA

CYTOKINY
(INTERLEUKINY, IL)

IL-
2,18
IFNγ

IL-2

IL-2

IL-
3,4,5,10,13

IL-12

IL-2

CYTOTOKSYCZNOŚĆ

CYTOTOKSYCZNOŚĆ

PREZENTACJA
ANTYGENU

CD4

+

CD4

+

CD4

+

©

CD4

+

CD4

+

IL-
1

IFNγ

16

Konsekwencje infekcji komórek

CD4

+

i innych wirusem HIV

• Wzrost liczby cząsteczek wirusa

– replikacja 10

10

/dobę

• Spadek liczby limfocytów CD4

+

(norma >1000, AIDS

<200/mm

3

) – obniżenie CD4

+

/CD8

+

• Apoptoza

• Syncytium

• Trwała infekcja

gospodarza (1% latencji)

• Transmisja wirusa

w obrębie gospodarza (makrofagi)

• Zapalenie mózgu

– bezpośrednio w wyniku infekcji

neuronów i gleju

IMMUNOSUPRESJA

17

Odwrócenie proporcji komórek CD4

+

i CD8

+

w

zakażeniu HIV

Osoba
zdrowa

Osoba HIV+

I= 1.47

I =
0.49

18

Konsekwencje infekcji HIV – późne

stadium AIDS

CD4

+

CD4

+

CD8

+

B

NK

APC

X

Zmniejszona obronność
nieswoista (fagocytoza)
i swoista (prezentacja antygenu)

Zmniejszona
cytotoksyczność ADCC
(Obrona p-wirusowa,
p-nowotworowa
i p-pasożytnicza)

Zmniejszona produkcja
przeciwciał (odporność
p-wirusowa,
p-bakteryjna, p-
grzybicza…)

Zmniejszona
cytotoksyczność
naturalna
(odporność
P-nowotworowa,
p-wirusowa)

Zmniejszona produkcja
cytokin, brak nowych
komórek
CD4+

INFEKCJE

OPORTUNISTYCZNE

© J.M. Witkowski 2004

19

UWAGA

• Pomiędzy infekcją HIV a wystąpieniem

klinicznych objawów choroby AIDS mija

średnio 10-12 lat

• Osoba zainfekowana może zarażać

natychmiast po infekcji

• Przeciwciała przeciwko wirusowi HIV

pojawiają się po 6-12 tygodniach od infekcji

• Obecność przeciwciał nie oznacza odporności

na infekcję (koegzystencja przeciwciał i

wirusa)

20

Klinika AIDS - 1

• Kategoria kliniczna A

– Ostry zespół retrowirusowy ARS

–

pierwotna infekcja HIV:

• Brak przeciwciał anty-HIV

• Ostre objawy „grypowe” 2-4 tygodnie po infekcji,

przemijające

– Infekcja bezobjawowa

– nosicielstwo

• Obecne przeciwciała

• Brak objawów klinicznych

– Uogólniona limfadenopatia (PGL)

• Obecne przeciwciała

• Powiększone węzły chłonne w 2 lub więcej regionach

ciałą przez ponad 3 miesiące

21

• Kategoria kliniczna B

–

pośrednia

– Obecne przeciwciała anty-HIV
– Schorzenia towarzyszące:

• Drożdżyce śluzówek
• Dysplazja i rak in situ szyjki macicy
• Gorączka >38

o

C lub biegunka > 1 miesiąc

• Leukoplakia
• Rozległy półpasiec
• Rozlane zapalenie narządów miednicy małej
• Neuropatie obwodowe

Klinika AIDS - 2

22

• Kategoria kliniczna C

–

pełnoobjawowy AIDS

(zespół nabytej

niewydolności immunologicznej):

–

INFEKCJE OPORTUNISTYCZNE

• Zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii
• Drożdżyca układu oddechowego i przełyku
• Cytomegalia poza watrobą, śledzioną i węzłami chłonnymi
• Chroniczne (> 1 miesiąc) owrzodzenia opryszczkowe z zajęciem oskrzeli, płuc i

przełyku

• Infekcje Mycobacterium (gruźlica), inne gatunki – dowolna lokalizacja
• Toksoplazmoza mózgu
• Posocznica wywołana przez Salmonella
• Uogolnione infekcje grzybicze (coccidioidomycosis, cryptococcosis,

cryptosporidiosis, histoplasmosis, isosporiasis

–

NOWOTWORY

• Mięsak Kaposi’ego
• Rak szyjki macicy
• Chłoniaki (pierwotny chłoniak mózgu, chłoniak Burkitta)

– OBJAWY NEUROLOGICZNE

• Encefalopatia zależna od HIV (w tym AIDS Dementia Complex)
• Przewlekła wieloogniskowa leukoencefalopatia

– ZESPÓŁ WYNISZCZENIA

Klinika AIDS - 3

23

Rozwój terapii antywirusowej:

• Inhibitory odwrotnej transkrypcji

•

zidovudine/Retrovir (AZT, ZDV) - 1987

•

didanosine/Videx, Videx EC (ddI)

•

zalcitabine/HIVID (ddC)

•

stavudine/Zerit (d4T)

•

lamivudine/Epivir (3TC)

•

abacavir/Ziagen (ABC)

•

nevirapine/Viramune (NVP)

•

delavirdine/Rescriptor (DLV)

•

efavirenz/Sustiva (EFV)

• Inhibitory proteaz

•

indinavir/Crixivan

•

ritonavir/Norvir

•

saquinavir/Invirase, Fortovase - 1995

•

nelfinavir/Viracept

•

amprenavir/Agenerase

•

lopinavir/ritonavir, Kaletra

• Protokoły wielolekowe o wysokiej

aktywności (HAART – High Activity

Antiretroviral Therapy) – wprowadzone w

późnych latach 90-tych XX wieku,

obecnie leczenie z wyboru

• Brak leków
zapobiegających
rozpoznaniu,fuzji,

integracji

.

• Próby kliniczne
antagonistów
transkrypcji

•

SZCZEPIONKI –

DOTYCHCZAS
NIESKUTECZNE

24

SPOSOBY TRANSMISJI WIRUSA HIV

• Kontakty płciowe (hetero- i homoseksualne) z

osobą zainfekowaną

• Kontakt z krwią osoby zainfekowanej

• Transmisja przezłożyskowa lub okołoporodowa z

matki na dziecko

• HIV nie może być przenoszony przez przypadkowy

kontakt z osobą zainfekowaną lub jej rzeczami

• HIV nie przechodzi przez nietknięty lateks

(rękawice, prezerwatywy)

25

Środki ostrożności

• Uniwersalne środki ostrożności

wymagane

w razie kontaktu z:

• Krwią

• Nasieniem

• Wydzieliną pochwową

• Płynem owodniowym, opłucnowym, otrzewnowym, osierdziowym, mózgowo-

rdzeniowym, maziówkowym

• Uniwersalne środki ostrożności

NIE wymagane

w razie kontaktu z:

• Ślina (z wyjątkiem praktyki dentystycznej)

• Mleko

• Kał

• Plwocina

• Pot

• Łzy

• Mocz

• Wydzielina z nosa

• Wymiociny

O ILE W/W NIE ZAWIERAJĄ WIDOCZNEJ KRWI

• Poza ciałem ludzkim HIV jest bardzo wrażliwy na:

• Autoklawowanie

• Czynniki antyseptyczne

• H2O2 (nierozcieńczony)

• Etanol, metanol

• Wodę z mydłem

26

KONIEC