PATOFIZJOLOGIA

Dr n. med. Dariusz

Sokołowski

STAN ZAPALNY –
WIEDZA TAJEMNA

Apoptoza

to zaprogramowana śmierć komórki -

dzięki temu mechanizmowi usuwane są zużyte lub
uszkodzone komórki.

Można ją przyrównać do zaplanowanego
samobójstwa komórki w organizmie
wielokomórkowym mające na względzie dobro
całego organizmu.

W odróżnieniu od martwicy, gdzie dochodzi do
uszkodzenia jakimś zewnętrznym czynnikiem,
apoptoza jest zjawiskiem naturalnym w rozwoju i
życiu organizmów.

Nekroza

to śmierć martwicza komórki. Charakteryzuje się

stopniową degradacją struktur komórkowych i dezintegracją
błony komórkowej.

W odróżnieniu od apoptozy, nekrozie towarzyszy wydostanie
się zawartości komórki do otaczającej ją przestrzeni

międzykomórkowej. Powoduje to, że dochodzi do

reakcji

zapalnej

, która może mieć znaczenie patologiczne (nie

występuje to na ogół w przypadku apoptozy).

Nekroza następuje w wyniku zakażenia komórki patogenem
lub na skutek niedotlenienia, braku substancji odżywczych
albo innego rodzaju stresu działającego na komórkę.

Cytoszkielet

Cytoszkielet - sieć struktur białkowych w komórce

eukariotycznej, dzieki którym organelle i

substancje nie pływają swobodnie w cytoplazmie,

ale zajmują pewne przypisane sobie miejsca.

Cytoszkielet tworzą włókienka (filamenty)

aktynowe

(mikrofilamenty) oraz

mikrotubule

zbudowane z innego białka, a mianowicie tubuliny.

Filamenty aktynowe są strukturami statycznymi,

zaś mikrotubule są tworami dynamicznymi,

kurczącymi się i wydłużającymi.

Błona komórkowa

Błona komórkowa

(plazmolema czy plazmolemma) to błona

biologiczna oddzielająca wnętrze komórki od świata zewnętrznego.
Jest ona złożona z dwóch warstw fosfolipidów oraz białek, z których
niektóre są umiejscowione po jednej ze stron, a inne przenikają
przez cała błonę. Zazwyczaj inne białka występują po wewnętrznej,
a inne po zewnętrznej stronie błony. Cząsteczki należace do błony
mogą z łatwością poruszać się wewnątrz swojej warstwy, jednak
napotykają duże trudności z przejściem do warstwy przeciwnej.

Błona komórkowa jest strukturą półprzepuszczalną. Niektóre z
białek znajdujących się w błonie komórkowej uczestniczą w
aktywnym transporcie.

Błony muszą dla swojego właściwego funkcjonowania zachować
półpłynną konsystencje. Zarówno znaczne obniżenie jak i znaczne
podwyższenie temperatury zmienia właściwości błony w stopniu,
który może być dla komórki śmiertelny. Dlatego organizmy żyjące w
różnych temperaturach mają różny skład błon komórkowych.

Zapalenie

(łac. inflamatio), czyli reakcja

zapalna, to proces, w wyniku którego leukocyty
mogą wydostać się z naczynia krwionośnego do
miejsca, w którym występuje patogen. Celem
zapalenia jest szybkie i selektywne zgromadzenie
komórek zdolnych do usunięcia danego typu
mikroorganizmu. Dodatkowym efektem, także
niezwykle ważnym, jest zwiększenie
przepuszczalności naczyń, dzięki czemu do
zaatakowanej tkanki mogą przedostawać się rożne
białka osocza, pełniące funkcje obronne, np.
przeciwciała lub dopełniacz. Niezależnie od tego
ścisłego znaczenia, nazwa zapalenie odnosi się
również do zespołu objawów, które towarzyszą
wymienionym procesom, takich jak
zaczerwienienie czy ból.

Każda reakcja zapalna zachodzi w kilku krokach, które w sensie
ogólnym są takie same, zaś dzięki pewnym różnicom obserwowane
efekty mogą być zupełnie odmienne. Te różnice dotyczą głównie
zestawu białek, które na każdym z etapów odgrywają zasadniczą
rolę. Mamy bowiem do czynienia z określonymi rodzinami białek,
których przedstawiciele mogą między sobą różnić się dosyć
subtelnymi szczegółami, ale mającymi niebagatelny wpływ na
całość.
Ogólnie w przebiegu zapalenia można wyróżnić następujące etapy,
przedstawione dalej w sposób bardziej szczegółowy:



marginację, która zwykle nie bywa w ogóle wyodrębniana, jest bowiem zależna

jedynie od
fizycznych właściwości krwi



toczenie się, które jest procesem zależnym od selektyn



aktywację, w której główną rolę odgrywają cytokiny, zwłaszcza ich duża grupa

zwana
chemokinami



ścisłą adhezję, zależną głównie od grupy białek noszących nazwę integryn



diapedezę, czyli proces przechodzenia leukocytu przez barierę śródbłonka oraz

tkankę do
miejsca występowania antygenu.

Marginacja

Marginacja jest procesem polegającym na

wypchnięciu

leukocytu

z głównego strumienia krwi w kierunku ściany naczynia
krwionośnego. Proces ten przebiega w żyłkach pozakapilarnych,
czyli naczyniach znajdujących się po sieci naczyń włosowatych.
Istotny jest tutaj fakt, że ścianę żyłek stanowią jedynie komórki
śródbłonka, bez występującej pod nimi warstwy mięśniowej, co
pozwala leukocytom łatwiej przechodzić do tkanki. Ponadto tlen,
który miał być dostarczony do komórek organizmu został już
oddany w naczyniach włosowatych, dzięki czemu duże ilości
leukocytów przyczepiających się do śródbłonka nie blokują
transportu tego gazu.

Toczenie się

Zjawisko toczenia się (ang. rolling) jest następstwem marginacji.
Leukocyty, stykając się ze ścianą naczynia (komórkami
śródbłonka), napotykają tam

selektyny

. Na powierzchni leukocytu

występują odpowiednie receptory, które mogą się wiązać z
selektynami. Efektem tego wiązania jest chwilowe zaczepienie się
komórki o śródbłonek, jednak napór wypływającego z naczynia
włosowatego osocza oraz innych komórek powoduje, że
połączenie między leukocytem a śródbłonkiem jest zrywane, a
sama komórka lekko się obraca. Związanie się kolejnych
receptorów z leżącymi dalej selektynami sprawia, że cały proces
znowu się powtarza, leukocyt zaczyna więc toczyć się po
śródbłonku.

Zjawisko toczenia się leukocytów jest istotne, gdyż
umożliwia z kolei aktywację komórki. Jeżeli jednak
leukocyt nie będzie posiadał receptorów dla
określonych selektyn, to nie dojdzie do toczenia się i
nie zajdą dalsze etapy zapalenia. Ponieważ znanych
jest kilka selektyn, to już na tym etapie, w zależności
od ich repertuaru na powierzchni śródbłonka oraz
leukocytu, może dojść do wstępnej selekcji
określonych grup komórek odpornościowych.

Aktywacja

Podczas toczenia się komórka nie łączy się tylko z selektynami.

Za pomocą innych receptorów bada ona powierzchnię komórek

śródbłonka. Jeżeli napotka określone substancje, dojdzie do jej

aktywacji, jeśli nie — leukocyt

odłączy się od śródbłonka i wróci

do głównego strumienia krwi

, aby dalej krążyć po organizmie.

Najważniejsze z punktu widzenia substancje aktywujące to

chemokiny, które odegrają ważną rolę także podczas diapedezy.

Znamy obecnie ponad 40 rodzajów tych cytokin oraz kilkanaście

receptorów dla nich. Podobnie jak było to w wypadku selektyn,

także tutaj leukocyt musi posiadać receptory dla chemokin, które

występują na śródbłonku.

Aktywacja c.d.

Jest to prawdopodobnie najważniejszy etap
selekcji leukocytów w danym procesie
zapalnym, gdyż poszczególne populacje i
subpopulacje leukocytów mają odmienny
repertuar receptorów dla chemokin. Z kolei to,
jakie chemokiny znajdą się na powierzchni
śródbłonka, zależy w znacznej mierze od
charakteru antygenu, który wywołał reakcję
zapalną. Tak więc na etapie aktywacji w
zasadzie zostaje podjęta decyzja wyboru
mechanizmu, za pomocą którego zostanie
usunięty patogen.

Ścisła adhezja

W wyniku aktywacji dochodzi do

gruntownych zmian w

architekturze leukocytu

, czego efektem jest gwałtowna zmiana

kształtu komórki: z praktycznie kulistego, leukocyt staje

się płaski

i mocno przylega do śródbłonka

. W ten sposób nie jest już

narażony na silny prąd krwi i przestaje się toczyć. Etap ten,

noszący miano ścisłej adhezji, jest możliwy dzięki połączeniu się

integryn na powierzchni śródbłonka z ich receptorami na

powierzchni leukocytów.

Także tutaj, podobnie jak w dwóch poprzednich przypadkach

dochodzi do selekcji komórek układu odpornościowego, ale już

nie w tak dużym stopniu. Leukocyty zaczynają tutaj wypuszczać

nibynóżki, co pozwala na pełzanie po śródbłonku. W efekcie

mogą one dotrzeć do miejsc, w których między komórkami

śródbłonka występują przerwy.

Zapoczątkowuje to

proces diapedezy.

Diapedeza

Diapedeza jest wynikiem aktywacji komórki i polega
na

przechodzeniu leukocytów

przez barierę

śródbłonka oraz przemieszczaniu się przez tkankę do
miejsca

, w którym występuje patogen. Podczas

diapedezy aktywowany leukocyt rozpoczyna
wydzielanie licznych enzymów, trawiących tkankę i
torujących mu drogę.

Skąd jednak leukocyt "wie",

w

którą stronę ma się poruszać? Tutaj istotną rolę po raz
drugi odgrywają chemokiny. Wydzielane są one
między innymi przez uszkodzone tkanki lub też różne
komórki pobudzone mediatorami z innych,
zniszczonych komórek.

Diapedeza c.d.

Taka niezbezpieczna sytuacja towarzyszy patogenom, dlatego też
właśnie tam, gdzie znajduje się patogen, są też wydzielane
chemokiny i inne cytokiny. Rozprzestrzeniają się one w
otaczającej zagrożone miejsce tkance, zaś ich stężenie maleje
wraz z odległością od miejsca występowania patogenu.
Leukocyty mogą reagować na tak powstały gradient stężeń,
mamy zatem do czynienia z typową chemotaksją dodatnią.

Drogę do zagrożonego miejsca wyznacza więc rosnące stężenie
chemokin.

Po dotarciu do celu leukocyty zaczynają, dzięki wcześniejszej
aktywacji, sprawować swoją funkcję obronną, co jest już w
szczegółach zależne od ich właściwości. Nawet tutaj jednak wciąż
podlegają ścisłej regulacji, która gwarantuje sukces w zwalczeniu
patogenu.

Rola cytokin prozapalnych

Żeby przedstawione powyżej etapy zapalenia mogły w

ogóle zostać zapoczątkowane, leukocyt stykający się ze

śródbłonkiem musi dostać sygnały o toczącym się procesie

zapalnym. Jest to możliwe dzięki wcześniejszemu

pobudzeniu komórek śródbłonka. Ich aktywacja następuje

pod wpływem

cytokin prozapalnych

. Są one zwykle jednymi

z pierwszych substancji, pojawiających się w wyniku

uszkodzenia tkanki, ich wydzielanie może być wywoływane

bezpośrednio przez czynnik uszkadzający, albo też

indukowane substancjami pochodzącymi z rozpadających

się komórek, np. białkami szoku cieplnego.

Rola cytokin prozapalnych c.d.

Działając na śródbłonek, cytokiny te, wspólnie z
innymi substancjami, mogą zapoczątkowywać
ekspresję genów dla selektyn i integryn, dzięki czemu
może dojść do toczenia się i ścisłej adhezji.

Chemokiny, przynajmniej niektóre, także mogą być
wydzielane po zadziałaniu cytokin prozapalnych na
śródbłonek, jednak wiele z nich jest transportowanych
na jego powierzchnię wprost z miejsca występowania
patogenu. Także cytokiny prozapalne odpowiedzialne
są za rozluźnienie struktury śródbłonka, dzięki czemu
zachodzi diapedeza oraz przenikanie białek osocza do
tkanki objętej procesem zapalnym.

Rola cytokin prozapalnych cd

Obok cytokin znaczną rolę odgrywają też takie
czynniki, jak histamina, zwiększone ciśnienie
osmotyczne oraz zakwaszenie ogniska zapalnego.
Histamina wpływa na rozszerzenie naczyń i działa jako
bodziec bólowy, co z kolei powoduje zwiększony
napływ krwi do tkanki objętej zapaleniem
(przekrwienie). Zwiększona kwasowość i ciśnienie
osmotyczne powodują natomiast napływ płynu z krwi
do tkanek.

Regulacja procesu zapalnego

W celu lepszego przedstawienia tej regulacji

posłużymy się następującym, hipotetycznym i skrajnie

prostym przykładem. Wyobraźmy sobie trzy komórki o

następujących właściwościach:

komórka A

: posiada receptor dla selektyny L,

chemokin IL-8 i MIP-1alfa oraz integryny CD11a/CD18

komórka B:

ma na powierzchni receptor dla selektyny

P i L, chemokiny IL-8 oraz integryny CD11b/CD18

komórka C:

posiada receptor dla selektyny P,

chemokin IL-8 i MIP-1alfa oraz integryny CD11a/CD18

Niech dodatkowo

śródbłonek posiada na powierzchni

zwróconej do światła naczynia selektynę L, chemokinę

IL-8 oraz integrynę CD11a/CD18.

Regulacja procesu zapalnego cd

W tym przykładzie komórka

A

oraz

B

mogą się toczyć po

powierzchni śródbłonka i wchodzić w kolejny etap zapalenia.
Komórka

C

już na tym etapie jest wyeliminowana, bowiem nie

mogąc się toczyć, nie podlega również aktywacji, pomimo
posiadania receptorów dla chemokiny obecnej na śródbłonku
oraz odpowiedniego receptora dla integryn.

Zarówno komórka A, jak i B będzie podlegać aktywacji, jednak
nieobecność na komórce

B

receptora dla integryny CD11a/CD18

spowoduje, iż komórka B nie ulegnie ścisłej adhezji, a więc nie
dojdzie w jej przypadku do diapedezy. Także ona wróci do
krążenia, mimo tego, że już uległa aktywacji.

Regulacja procesu zapalnego cd

W ten sposób w obronie organizmu weźmie udział

jedynie komórka A

. Ponieważ charakter patogenu

powoduje pojawienie się odpowiednich cząsteczek na

powierzchni śródbłonka, pośrednio właśnie od niego

zależy wybór odpowiedniej komórki. W ten sposób

najodpowiedniejszą okazała się komórka A, podczas

gdy pozostałe nie tylko mogłyby zajmować

niepotrzebnie miejsce, ale nawet zaszkodzić,

wydzielając nieodpowiednie cytokiny i w ten sposób

zaburzając odpowiedź.

Zapalenie przewlekłe

Regulacja zapalenia nie zawsze jednak
przebiega prawidłowo, czego konsekwencją
jest możliwość powstania jednego z dwóch
jego rodzajów:

1. Zapalenia ostrego

, które jest procesem

prawidłowym i pozwala na
usunięcie patogenu

2. Zapalenia przewlekłego

, które jest

zjawiskiem polegającym na doborze złych
mechanizmów efektorowych lub związane jest
całkowicie z brakiem możliwości usunięcia
patogenu.

Zapalenie przewlekłe c.d.

W tym przypadku mamy do czynienia z
utrwaleniem wadliwych mechanizmów,
albo też z reakcją układu
odpornościowego, która jest wręcz
szkodliwa. Przykładem zapalenia
przewlekłego może być alergia (a
wskutek niej np. atopowe zapalenie
skóry) lub gruźlica.

Objawy stanu zapalnego

Zapaleniu towarzyszą określone objawy, które można podzielić

na:

I.

objawy miejscowe, wynikające bezpośrednio z

przedstawionych powyżej procesów

II.

objawy uogólnione, rzutujące na cały organizm.

III.

objawy miejscowe klasycznie są ujmowane w pięciu

punktach:



Rubor czyli zaczerwienienie wynikające ze zwiększonego
przepływu krwi w tym rejonie,



Tumor czyli obrzmienie będące skutkiem wycieku białek i
komórek z naczyń do tkanki



Dolor czyli ból powstający na skutek pobudzenia receptorów
bólowych przez mediatory reakcji zapalnej i ucisk przez
migrujące komórki układu odporonościowego



Calor czyli ocieplenie bądące również wynikiem
zwiększonego przepływu krwi



Functio laesio czyli utrata funkcji (częściowa lub całkowita)
danego narządu.



Do objawów uogólnionych można zaliczyć np. gorączkę, albo
"łamanie w kościach" towarzyszące grypie.

Dodatek

Migracja limfocytów

Podobnie do reakcji zapalnej zachodzi migracja limfocytów do
węzłów chłonnych. Istnieje tutaj jednak kilka różnic:



do węzłów nie dostają się dowolne leukocyty, a jedynie

limfocyty



śródbłonek wyściełający naczynia prowadzące do węzła to

tzw. wysoki

śródbłonek.

Zawiera on na swej powierzchni jedynie selektyny,
chemokiny i integryny,

które w ogólnym rozrachunku pozwalają wyselekcjonować
tylko limfocyty.

Różni się on także morfologią komórek.



białka biorące udział w migracji limfocytów do węzła są

wytwarzane konstytutywnie, a

nie po stymulacji cytokinami prozapalnymi.

Migracja limfocytów cd

Dzięki tym zjawiskom limfocyty

nie krążą po całym organizmie, a

jedynie pomiędzy węzłami chłonnymi.

W ten sposób mogą

napotkać komórki, które dostarczają tam antygen i mogą
pobudzać limfocyty do aktywacji.

Dopiero tak zaktywowane komórki krążą po całym organizmie

i w

przypadku odnalezienia miejsca, gdzie przebiega zapalenie,
mogą migrować do tkanek. Dzieje się tak dlatego,

że po

aktywacji w węźle chłonnym

mają na swej powierzchni zestaw

receptorów dla selektyn, chemokin i integryn, który umożliwi im
wejście do tkanki.

Limfocyty tym jednak różnią się od
pozostałych leukocytów, że wchodzą
praktycznie do każdego miejsca objętego
zapaleniem, a kiedy nie odnajdą patogenu,
wracają z powrotem do łożyska naczyniowego
lub ulegają apoptozie.

Dziękuję za uwagę