ELEMENTY
FARMAKOKINETYKI
matematyczny opis losów leku w
ustroju
Tadeusz Dzido
Akademia Medyczna w Lublinie
ELEMENTY
FARMAKOKINETYKI
matematyczny opis losów leku w
ustroju
Tadeusz Dzido
Akademia Medyczna w Lublinie
LEK
LEK
W ŁOŻYSKU
TKANKA
TŁUSZCZOWA
TKANKA
DOCELOWA,
RECEPTOR
PŁUCA
TKANKI
OBWODOWE,
METABOLIZM
NERKI
WĄTROBA,
METABOLIZM
ŻÓŁĆ
KOMPLEKSY
LEKU Z
BIAŁKAMI
SUROWICY
PRZE-
WÓD
POKAR-
MOWY
PRZYJMO-
WANIE
DOUSTNE
LEK -
METABOLITY
M
O
C
Z
WYDYCHANE
POWIETRZE
KAŁ
PLAZMA
LEK
WOLNY
LEK
ZWIĄZANY
METABOLIT
Y
WYDALANI
E
LEK
WOLNY
LEK
ZWIĄZANY
(receptor)
MIEJSCE
DZIAŁANIA
TKANK
A LEK
WOLNY
LEK
ZWIĄZAN
Y
ABSORPCJA
METABOLIZ
M
DROGI ELIMINACJI LEKU Z
USTROJU
Hydroliza
Utlenianie
Redukcja
Kompleksowani
e
Wydalanie
S
T
Ę
Ż
E
N
IE
L
E
K
U
(m
g
/d
m
3
)
CZAS (godziny)
CZAS
DZIAŁANIA
EFEKT
TERAPEUTYCZN
Y
ZMIANA STĘŻENIA LEKU PO
PODANIU DOŻYLNYM
DOUSTNE PODANIE
LEKU
PRZEW
ÓD
POKAR
MOWY
Wątroba
Ogólne
krążenie
S
T
Ę
Ż
E
N
IE
L
E
K
U
CZAS
CZAS
DZIAŁANIA
EFEKT
TERAPEUTYCZN
Y
ZMIANA STĘŻENIA LEKU W
SUROWICY PO PRZYJĘCIU
DOUSTNYM
Lek
rozpuszczony
Tabletk
a
Granulk
i
Małe
cząstki
Średnia
szybkość
rozpuszczani
a
Bardzo mała
szybkość
rozpuszczan
ia
Bardzo duża
szybkość
rozpuszczani
a
0 1 2 3 4 5
Czas
(godziny)
S
tę
że
n
ie
f
e
n
a
c
e
ty
n
y
(
g
/m
l)
1
6
1
2
8
4
0
WPŁYW ROZDROBNIENIA CZĄSTEK
CHLORAMFENIKOLU NA JEGO STĘŻENIE WE KRWI
KRÓLIKÓW
50 μm
400 μm
800 μm
200 μm
Penicylina V (wolny
kwas)
Sól wapniowa
penicyliny V
Sól potasowa
penicyliny V
0 1 2 3 4 5
CZAS, godziny
S
tę
że
n
ie
p
e
n
ic
y
li
n
y
V
(J
/m
l)
4
3
2
1
Sól sodowa penicyliny
G
WPŁYW POSTACI CHEMICZNEJ
LEKU NA JEGO STĘŻENIE WE KRWI
10
0
90
80
70
60
0 1 2 3 4 5 CZAS
(godziny)
P
O
Z
IO
M
C
U
K
R
U
Tolbutamid (kwas)
Tolbutamid (sól
sodowa)
WPŁYW POSTACI CHEMICZNEJ
LEKU
NA
POZIOM CUKRU WE KRWI
S
T
Ę
Ż
E
N
IE
L
E
K
U
(m
g
/m
L
)
0 2 4 6 8 10 12
14
CZAS (godziny)
20
10
0
A
B
C
WPŁYW SZYBKOŚCI WCHŁANIANIA LEKU
NA JEGO STĘŻENIE WE KRWI
V
A
>
V
B
>
V
C
S
tę
że
n
ie
l
e
k
u
(m
g
/m
l)
0 60 120
Czas (godziny)
2
0
1
0
0
PRZED PODANIEM
LEKU
PO PODANIU
LEKU
DOŻYLNE PODANIE LEKU
0 4 8 CZAS (h)
S
T
Ę
Ż
E
N
IE
(m
g
/L
)
10
1
Płuca
Serc
e
Ner
ki
Surowic
a
ZMIANY STĘŻENIA LEKU W
SUROWICY I NIEKTÓRYCH
TKANKACH SZCZURA
SCHEMAT OTWARTEGO MODELU
JEDNOKOMPARTMENTOWEGO
Dawk
a
Lek w
organizmi
e
Lek
eliminowan
y
Stężenie leku w ustroju jest określane
przez szybkość jego eliminacji
K
el
S
tę
ż
e
n
ie
(
g
/m
l)
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8
t
1/2
= 2 h
-1
C
0
=
100g/ml
Czas (h)
ZMIANY STĘŻENIA LEKU W
CZASIE
S
tę
że
n
ie
(
g
/m
l)
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8
t
1/2
= 2 h
-1
C
0
=
100g/ml
Czas (h)
ZMIANY STĘŻENIA LEKU W
CZASIE
C
/
t
(
g
/m
l*
h
)
0
–
10
–
20
0 20 40 60
Stężęnie
(g/ml)
ZMIANY SZYBKOŚCI ELIMINACJI
ZALEŻNE OD STĘŻENIA
C
t
C
el
K
d
d
t
C
C
el
0
K
ln
ln
t
C
C
el
K
0
e
Po scałkowaniu od 0 do t równanie to przyjmuje
postać:
lub
ln
C
6,0
4,8
3,6
2,4
1,2
0 2 4 6 8
Czas (h
-1
)
ln C
0
=
4,61
Nachylenie
K
el
= 0,347
h
-1
t
C
C
el
0
K
ln
ln
PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE
K
el
– stała szybkości eliminacji
el
K
693
,
0
5
,
0
t
t
0,5
– biologiczny okres
półtrwania:
WARTOŚCI STAŁEJ ELIMINACJI I
BIOLOGICZNEGO OKRESU PÓŁTRWANIA
WYBRANYCH LEKÓW
K
el
, h
-1
t
1/2
, h
Acetaminophen
0,28
2,5
Diazepam
0,02
33
Digoxin
0,017
40
Gentamicin
0,35
2,1
Lidocaine
0,43
1,6
Theophylline
0,063
11
Ritschel, W.A. 1980 Handbook of Basic Pharmacokinetics, 2nd ed., Drug Intelligence
Publications, p413-426.
PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE
Objętość dystrybucji:
C
A
V
d
A – ilość leku w organizmie
C – zmierzone stężenie leku w
surowicy
LEK
V
d
(l/kg)
V
d
(l, 70 kg)
Sulfisoxazole
0.16
11.2
Phenytoin
0.63
44.1
Phenobarbital
0.55
38.5
Diazepam
2.4
168
Digoxin
7
490
WARTOŚCI OBJĘTOŚCI DYSTRYBUCJI
WYBRANYCH LEKÓW
Gibaldi, M. 1984 "Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics",
3rd ed., Lea & Febiger, Chapter 12, page 214
PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE
Klirens:
5
,
0
693
,
0
t
V
Cl
d
PARAMETRY FARMAKOKINETYCZNE
PACJENTÓW W RÓŻNYM WIEKU
LEK
Vd
(l/kg)
t
1/2
(h)
Cl
Vd
(l/kg)
t
1/2
(h)
Cl
Ampicilli
n
0.3
+/-
0.04
6.7
+/-
5.9
0.08
L/hr/kg
0.3
+/-
0.04
1.7
+/-
0.5
0.18
Chlordi-
azepoxid
e
0.38
40
10 ml/min
0.26
7
30
Digoxin
4.1
+/-
0.9
70
+/-
13
0.8 +/- 0.2
ml/min/kg
5.3
+/-
0.6
37
+/-
4.5
1.7
+/-
0.2
Nitraze-
pam
4.8
+/-
1.7
40
+/-
16
4.7 +/- 1.5
L/h
2.4
+/-
0.8
29
+/-
7.4
4.1
+/- 2
Phenyl-
butazon
e
0.1
+/-
0.02
87
+/-
11
2.75
ml/min/kg
0.16
110
2.9
Warfarin
0.2
+/-
0.01
44
+/-
10
3.3 +/- 0.5
ml/min/kg
0.2
+/-
0.3
37
+/- 2
3.8
+/-
0.6
Wiek >65 lat
Wiek: 20 - 30
lat
WIELOKROTNE DOŻYLNE PODANIE
LEKU
S
tę
ż
e
n
ie
(
g
/m
l)
60
40
20
0
0 30 60
Czas (h)
(brak kumulacji
leku)
WIELOKROTNE DOŻYLNE PODANIE
LEKU
S
tę
ż
e
n
ie
(
g
/m
l)
6
4
2
0
0 12
24
Czas (h)
(kumulacja leku)
I
II
III
IV
el
K
e
C
C
01
1
Stężenie po pierwszej
iniekcji:
01
01
01
1
02
C
e
C
C
C
C
el
K
Stężenie bezpośrednio po drugiej
iniekcji:
Stężenie po drugiej iniekcji po
czasie
:
el
el
K
K
e
C
e
C
C
01
01
2
el
K
e
R
1
01
2
01
01
01
0
....
n
n
R
C
R
C
R
C
C
C
n
n
R
C
R
C
R
C
C
01
2
01
01
....
Stężenie leku bezpośrednio po n-tej
iniekcji:
Stężenie leku bezpośrednio przed
następną (n+1) iniekcją (po czasie
po n-
tej iniekcji):
el
el
K
K
n
d
n
n
e
e
V
A
R
R
C
C
1
1
1
1
01
0
el
el
el
K
K
K
n
d
n
n
e
e
e
V
A
R
R
R
C
C
1
1
1
1
01
Stężenie leku bezpośrednio po n-tej
iniekcji:
Stężenie leku przed następną (n + 1)
iniekcją:
)
1
(
1
1
01
R
V
A
e
C
C
d
K
max
el
)
1
(
1
01
R
V
R
A
e
e
C
C
d
K
K
min
el
el
Maksymalne stężenie leku (n
):
Minimalne stężenie leku (n
):
Dane:
Dawka leku: (A) = 100 mg, τ = 6 h , V
d
= 10
l, t
0,5
= 4 h
C
01
= A/V
d
= 100/10 = 10 mg/l
K
el
= 0,693/t
0,5
= 0,693/4 =
0,17 h
-1
R = e
–Kel •t =
e
–0,17•6
= 0,35
C
max
= C
01
/(1 - R) = 10/(1 – 0,35) = 15,5
mg/l
C
min
= C
01
•R/(1 - R) = 10•0,35/(1 – 0,35)
= 5,4 mg/l
PRZYKŁA
D
S
tę
ż
e
n
ie
(
g
/m
l)
1
5
1
0
5
0
0 24
48
Czas (h)
OBLICZONE ZMIANY STĘŻENIA LEKU
W SUROWICY PO WIELOKROTNEJ
INIEKCJI
MODEL
DWUKOMPARTMENTOWY
PO
DYSTRYBUCJI
BEZPOŚREDNI
O PO
PODANIU
PRZED
PODANIEM
MODEL
I
MODEL
II
MODEL
III