ELEMENTY

FARMAKOKINETYKI

matematyczny opis losów leku w

ustroju

Tadeusz Dzido

Akademia Medyczna w Lublinie

LEK

LEK

W ŁOŻYSKU

TKANKA

TŁUSZCZOWA

TKANKA

DOCELOWA,

RECEPTOR

PŁUCA

TKANKI

OBWODOWE,

METABOLIZM

NERKI

WĄTROBA,

METABOLIZM

ŻÓŁĆ

KOMPLEKSY

LEKU Z

BIAŁKAMI

SUROWICY

PRZE-
WÓD
POKAR-
MOWY

PRZYJMO-

WANIE

DOUSTNE

LEK -

METABOLITY

M
O
C
Z

WYDYCHANE
POWIETRZE

KAŁ

PLAZMA

LEK
WOLNY

LEK
ZWIĄZANY

METABOLIT
Y

WYDALANI

E

LEK
WOLNY

LEK
ZWIĄZANY

(receptor)

MIEJSCE

DZIAŁANIA

TKANK
A LEK

WOLNY

LEK

ZWIĄZAN

Y

ABSORPCJA

METABOLIZ
M

DROGI ELIMINACJI LEKU Z
USTROJU

Hydroliza

Utlenianie

Redukcja

Kompleksowani
e

Wydalanie

S

T

Ę

Ż

E

N

IE

L

E

K

U

(m

g

/d

m

3

)

CZAS (godziny)

CZAS
DZIAŁANIA

EFEKT
TERAPEUTYCZN
Y

ZMIANA STĘŻENIA LEKU PO

PODANIU DOŻYLNYM

DOUSTNE PODANIE
LEKU

PRZEW

ÓD

POKAR

MOWY

Wątroba

Ogólne

krążenie

S

T

Ę

Ż

E

N

IE

L

E

K

U

CZAS

CZAS

DZIAŁANIA

EFEKT

TERAPEUTYCZN

Y

ZMIANA STĘŻENIA LEKU W

SUROWICY PO PRZYJĘCIU

DOUSTNYM

Lek
rozpuszczony

Tabletk
a

Granulk
i

Małe
cząstki

Średnia

szybkość

rozpuszczani

a

Bardzo mała

szybkość

rozpuszczan

ia

Bardzo duża

szybkość

rozpuszczani

a

0 1 2 3 4 5

Czas

(godziny)

S

tę

że

n

ie

f

e

n

a

c

e

ty

n

y

(

g

/m

l)

1
6

1
2

8

4

0

WPŁYW ROZDROBNIENIA CZĄSTEK

CHLORAMFENIKOLU NA JEGO STĘŻENIE WE KRWI

KRÓLIKÓW

50 μm

400 μm
800 μm

200 μm

Penicylina V (wolny
kwas)

Sól wapniowa
penicyliny V

Sól potasowa
penicyliny V

0 1 2 3 4 5

CZAS, godziny

S

tę

że

n

ie

p

e

n

ic

y

li

n

y

V

(J

/m

l)

4

3

2

1

Sól sodowa penicyliny
G

WPŁYW POSTACI CHEMICZNEJ

LEKU NA JEGO STĘŻENIE WE KRWI

10
0

90

80

70

60

0 1 2 3 4 5 CZAS
(godziny)

P

O

Z

IO

M

C

U

K

R

U

Tolbutamid (kwas)
Tolbutamid (sól
sodowa)

WPŁYW POSTACI CHEMICZNEJ

LEKU

NA

POZIOM CUKRU WE KRWI

S

T

Ę

Ż

E

N

IE

L

E

K

U

(m

g

/m

L

)

0 2 4 6 8 10 12
14

CZAS (godziny)

20

10

0

A

B

C

WPŁYW SZYBKOŚCI WCHŁANIANIA LEKU

NA JEGO STĘŻENIE WE KRWI

V

A

>

V

B

>

V

C

S

tę

że

n

ie

l

e

k

u

(m

g

/m

l)

0 60 120

Czas (godziny)

2
0

1
0

0

PRZED PODANIEM

LEKU

PO PODANIU

LEKU

DOŻYLNE PODANIE LEKU

0 4 8 CZAS (h)

S

T

Ę

Ż

E

N

IE

(m

g

/L

)

10

1

Płuca

Serc
e

Ner
ki

Surowic
a

ZMIANY STĘŻENIA LEKU W

SUROWICY I NIEKTÓRYCH

TKANKACH SZCZURA

SCHEMAT OTWARTEGO MODELU

JEDNOKOMPARTMENTOWEGO

Dawk
a

Lek w

organizmi

e

Lek

eliminowan

y

Stężenie leku w ustroju jest określane

przez szybkość jego eliminacji

K

el

S

tę

ż

e

n

ie

(



g

/m

l)

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8

t

1/2

= 2 h

-1

C

0

=

100g/ml

Czas (h)

ZMIANY STĘŻENIA LEKU W
CZASIE

S

tę

że

n

ie

(



g

/m

l)

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8

t

1/2

= 2 h

-1

C

0

=

100g/ml

Czas (h)

ZMIANY STĘŻENIA LEKU W
CZASIE



C

/

t

(

g

/m

l*

h

)

0

–
10

–
20

0 20 40 60

Stężęnie

(g/ml)

ZMIANY SZYBKOŚCI ELIMINACJI

ZALEŻNE OD STĘŻENIA

C

t

C







el

K

d

d

t

C

C







el

0

K

ln

ln

t

C

C









el

K

0

e

Po scałkowaniu od 0 do t równanie to przyjmuje
postać:

lub

ln

C

6,0

4,8

3,6

2,4

1,2

0 2 4 6 8

Czas (h

-1

)

ln C

0

=

4,61

Nachylenie

K

el

= 0,347

h

-1

t

C

C







el

0

K

ln

ln

PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE

K

el

– stała szybkości eliminacji

el

K

693

,

0

5

,

0



t

t

0,5

– biologiczny okres

półtrwania:

WARTOŚCI STAŁEJ ELIMINACJI I

BIOLOGICZNEGO OKRESU PÓŁTRWANIA

WYBRANYCH LEKÓW

 

K

el

, h

-1

t

1/2

, h

Acetaminophen

0,28

2,5

Diazepam

0,02

33

Digoxin

0,017

40

Gentamicin

0,35

2,1

Lidocaine

0,43

1,6

Theophylline

0,063

11

Ritschel, W.A. 1980 Handbook of Basic Pharmacokinetics, 2nd ed., Drug Intelligence
Publications, p413-426.

PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE

Objętość dystrybucji:

C

A

V 

d

A – ilość leku w organizmie

C – zmierzone stężenie leku w
surowicy

LEK

V

d

(l/kg)

V

d

(l, 70 kg)

Sulfisoxazole

0.16

11.2

Phenytoin

0.63

44.1

Phenobarbital

0.55

38.5

Diazepam

2.4

168

Digoxin

7

490

WARTOŚCI OBJĘTOŚCI DYSTRYBUCJI

WYBRANYCH LEKÓW

Gibaldi, M. 1984 "Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics",
3rd ed., Lea & Febiger, Chapter 12, page 214

PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE

Klirens:

5

,

0

693

,

0

t

V

Cl

d





PARAMETRY FARMAKOKINETYCZNE

PACJENTÓW W RÓŻNYM WIEKU

LEK

 

 

   

 

Vd

(l/kg)

t

1/2

(h)

Cl

Vd

(l/kg)

t

1/2

(h)

Cl

Ampicilli
n

0.3

+/-

0.04

6.7

+/-

5.9

0.08

L/hr/kg

0.3

+/-

0.04

1.7

+/-

0.5

0.18

Chlordi-
azepoxid
e

0.38

40

10 ml/min

0.26

7

30

Digoxin

4.1

+/-

0.9

70

+/-

13

0.8 +/- 0.2

ml/min/kg

5.3

+/-

0.6

37

+/-

4.5

1.7

+/-

0.2

Nitraze-
pam

4.8

+/-

1.7

40

+/-

16

4.7 +/- 1.5

L/h

2.4

+/-

0.8

29

+/-

7.4

4.1

+/- 2

Phenyl-
butazon
e

0.1

+/-

0.02

87

+/-

11

2.75

ml/min/kg

0.16

110

2.9

Warfarin

0.2

+/-

0.01

44

+/-

10

3.3 +/- 0.5

ml/min/kg

0.2

+/-

0.3

37

+/- 2

3.8

+/-

0.6

Wiek >65 lat

Wiek: 20 - 30

lat

WIELOKROTNE DOŻYLNE PODANIE
LEKU

S

tę

ż

e

n

ie

(



g

/m

l)

60

40

20

0

0 30 60

Czas (h)

(brak kumulacji

leku)

WIELOKROTNE DOŻYLNE PODANIE
LEKU

S

tę

ż

e

n

ie

(



g

/m

l)

6

4

2

0

0 12
24

Czas (h)

(kumulacja leku)

I

II

III

IV













el

K

e

C

C

01

1

Stężenie po pierwszej
iniekcji:

01

01

01

1

02

C

e

C

C

C

C



















el

K

Stężenie bezpośrednio po drugiej
iniekcji:

Stężenie po drugiej iniekcji po
czasie



:



























el

el

K

K

e

C

e

C

C

01

01

2









el

K

e

R

1

01

2

01

01

01

0

....



















n

n

R

C

R

C

R

C

C

C

n

n

R

C

R

C

R

C

C















01

2

01

01

....



Stężenie leku bezpośrednio po n-tej
iniekcji:

Stężenie leku bezpośrednio przed
następną (n+1) iniekcją (po czasie



po n-

tej iniekcji):





















































el

el

K

K

n

d

n

n

e

e

V

A

R

R

C

C

1

1

1

1

01

0































































el

el

el

K

K

K

n

d

n

n

e

e

e

V

A

R

R

R

C

C

1

1

1

1

01

Stężenie leku bezpośrednio po n-tej
iniekcji:

Stężenie leku przed następną (n + 1)
iniekcją:

)

1

(

1

1

01

R

V

A

e

C

C















d

K

max

el



)

1

(

1

01

R

V

R

A

e

e

C

C



































d

K

K

min

el

el





Maksymalne stężenie leku (n
):

Minimalne stężenie leku (n
):

Dane:

Dawka leku: (A) = 100 mg, τ = 6 h , V

d

= 10

l, t

0,5

= 4 h

C

01

= A/V

d

= 100/10 = 10 mg/l

K

el

= 0,693/t

0,5

= 0,693/4 =

0,17 h

-1

R = e

–Kel •t =

e

–0,17•6

= 0,35

C

max

= C

01

/(1 - R) = 10/(1 – 0,35) = 15,5

mg/l

C

min

= C

01

•R/(1 - R) = 10•0,35/(1 – 0,35)

= 5,4 mg/l

PRZYKŁA
D

S

tę

ż

e

n

ie

(



g

/m

l)

1
5

1
0

5

0

0 24
48

Czas (h)

OBLICZONE ZMIANY STĘŻENIA LEKU

W SUROWICY PO WIELOKROTNEJ

INIEKCJI

MODEL

DWUKOMPARTMENTOWY

PO

DYSTRYBUCJI

BEZPOŚREDNI

O PO

PODANIU

PRZED

PODANIEM

MODEL

I

MODEL

II

MODEL

III