Barbiturany i benzodiazepiny

Barbiturany



Środki uspokajające



Substancja aktywna: pochodne kwasu barbiturowego (1863)



Niektóre środki z tej grupy: Cyclobarbital, Luminal.



Środki te wykazują bardzo silne działanie depresyjne – tłumienie

aktywności centralnego układu nerwowego.



Małe dawki:

* przyjemne stany relaksacji, podobne do sennego marzenia



Większe dawki:

* przyćmienie świadomości

* pogorszenia zdolności dokonywania oceny

* silna senność

* zlewanie się mowy

* utrata koordynacji ruchów

czasami mogą spowodować reakcje paradoksalne i prowadzić do

krótkotrwałego pobudzenia



Barbiturany mają szczególne działanie w połączeniu z alkoholem i w

ten sposób są bardzo często nadużywane. Alkohol wzmacnia działanie

barbituranów.

Benzodiazepiny



Syntezę benzodiazepin przeprowadzono po raz pierwszy w roku 1950,
następnie zsyntetyzowano całą grupę tego typu leków uspokajających.
Obecnie dla celów klinicznych wykorzystuje się na świecie około kilkunastu
rodzajów benzodiazepin, których podstawową właściwością jest działanie
przeciwlękowe i uspokajające, co doprowadza do stanu zobojętnienia na
przykre doznania.



Niektóre środki z tej grupy:

Relanium, Oxazepam, Nitrazepam.



Leki zawierające benzodiazepiny są prawdopodobnie najczęściej
zapisywanymi środkami psychoaktywnymi przez lekarzy na całym świecie.



Efekty wywoływane przez środki z grupy benzodiazepin są bardzo podobne do
tych, które wywołują barbiturany, mimo że mechanizm ich działania jest
zupełnie inny – wiążą się ze specyficznymi receptorami w układzie nerwowym
człowieka.



Generalnie uważa się, że środki z grupy benzodiazepin są o wiele
bezpieczniejsze niż barbiturany. A jednak i one wywołują, oprócz uzależnienia
psychicznego, powstanie zależności fizycznej i rozwój tolerancji.



Zespół abstynencyjny, wywołany odstawieniem benzodiazepin ma
zdecydowanie łagodniejszy przebieg niż w przypadku barbituranów.

Podział barbituranów



o ultrakrótkim i krótkim czasie działania

, wynikającym z

bardzo dużej rozpuszczalności w tłuszczach i szybkiej
redystrybucji do tkanki tłuszczowej i mięsni. Nie są one
używane na czarnym rynku, gdyż są wyłącznie do użytku
szpitalnego w celu krótkotrwałego znieczulenia (np.
tiopental, heksobarbital)



o średnim czasie działania

( 3 - 5 godzin) używane jako leki

uspokajające i nasenne : pentobarbital, butobarbital,
amylobarbital. Najpopularniejsze w nielegalnym użyciu



o długim czasie działania

( 8 - 10 godzin). Brane regularnie

szybko kumulują się i dlatego rzadko stosowane jako leki
uspokajające i nasenne , np. fenobarbital ( Luminal
Gardenal)

Głównymi szlakami
metabolizmu
barbituranów są:



Utlenianie podstawników przy atomie węgla 5 z
wytworzeniem kwasów karbohydroksy- lub
karboksybarbiturowych. Procesowi temu ulega w
pierwszej kolejności podstawnik o wyższej masie
cząsteczkowej. Jest to szlak najważniejszy.



Odszczepienie hydrolityczne rodnika przy atomie azotu
lub atomu bromu w przypadku barbituranów
bromowanych.



Desulfuracja- proces typowy dla tiobarbituranów;
prowadzi do powstawania ich analogów tlenowych.



Hydrolityczny rozkład pierścienia kwasu barbiturowego.
Przemiana ta ma niewielkie znaczenie, ponieważ pierścień
malonylomocznika jest strukturą stosunkowo trwałą.

Metabolizm barbituranów



Pochodne kwasu barbiturowego wchłaniają się
bardzo łatwo po przyjęciu doustnym



Szybkość i miejsce wchłaniania barbituranów
zależy od pH panującego w danej części przewodu
pokarmowego i rozpuszczalności w tłuszczach



Barbiturany łatwo rozpuszczalne w tłuszczach
szybko osiągają stężenie lecznicze lub toksyczne w
tkankach, a zwłaszcza w o.u.n.



Ulegają metabolizmowi głównie w wątrobie, są
wydalane w postaci niezmienionej lub w postaci
metabolitów



W dawkach leczniczych barbiturany nie

powodują uszkodzenia wątroby, może to

jednak nastąpić u osób nadwrażliwych



Nasilają aktywność mikrosomalnych

enzymów wątroby, powodując przyspieszenie

swych własnych przemian, a także związków

endogennych i ksenobiotyków



Autoindukcją tłumaczy się fakt wytworzenia

swoistej tolerancji na barbiturany u osób

długo przyjmujących te leki

Lecznicze toksyczne i
śmiertelne stężenia
barbituranów

Lek

Stężenie we krwi ug/cm3

lecznicz

toksyczn

śmiertel

Barbital(Weronal)

10,0

150,0

>160,0

Fenobarbital(Lum

inal)

10,0-40,0 150,0-

300,0

500,0

Heksobarbital(Ev

ipan)

1,0-5,0

>0,5

2,0-20,0

Tiopental(Pentata

1,0-42,0

>0,5

>1,0

Przykładowe
benzodiazepiny

Rynek docelowy: mimo podobnego działania wszystkich benzodiazepin, sprzedaje się ja jako

głównie przeciwlękowe (a), nasenne (h) albo przeciwdrgawkowe (e).

Nazwa
generyczna
(handlowa)

Czas

półtrwania

(h) 1

[aktywnego

metabolitu]

Grupa
docelowa

Równoważni

(10 mg

diazepamu)

Diazepam
(Valium;
Relanium)

20-100 [36-
200]

a,e

Clobazam
(Frisium)

12-60

0,5

Bromazepam
(Lexotan,)

10-20

5-6

Nitrazepam
(Mogadon)

15-38

Prazepam
(Centrax)

[36-200]

10-20

Quazepam
(Doral)

25-100

Działanie terapeutyczne
benzodiazepin

Działanie

Zastosowanie kliniczne

Przeciwlękowe – ulga w

niepokoju

- Zaburzenia lękowe, fobie, ataki

paniki

Nasenne – promocja snu

- Bezsenność

Rozluźniające – rozluźnienie

mięśni

- Napięcia mięśni, zaburzenia

spastyczne

Przeciwdrgawkowe – eliminacja

konwulsji

- Spazmy po zatruciu, niektóre

formy epilepsji

Amnezja – eliminacja pamięci

krótkoterminowej

- Przygotowanie do operacji i

zabiegów chirurgicznych

Mechanizmy działania
benzodiazepin



Benzodiazepiny działają przez wzmocnienie akcji naturalnego związku
chemicznego w mózgu, GABA (gamma-aminobutyric acid).



Benzodiazepiny działają również poprzez własne receptory na neuronie,
usytuowane de facto w obrębie receptorów GABA. Obecność
benzodiazepin w tych ośrodkach działa wzmacniająco na efekt GABA,
dzięki umożliwieniu penetracji neuronu przez dodatkową porcję anionów
chlorkowych, co czyni neuron jeszcze bardziej odpornym na wzbudzenie.
Różne typy receptorów benzodiazepinowych mają nieco inne działanie.
Podtyp alpha 1 jest odpowiedzialny za działanie uspokajające, inny
(alpha 2) wywołuje efekt przeciwlękowy itd.



W konsekwencji wzmocnienia inhibicyjnego działania GABA przez
benzodiazepiny, zmniejszone jest wydzielanie mózgowe
neuroprzekaźników pobudzających, jak noradrenalina, serotonina, czy
dopamina.

Metabolizm
benzodiazepin



Szybkość eliminacji.

Benzodiazepiny różnią się między sobą prędkością, z

jaką są metabolizowane w wątrobie a później wydalane z organizmu z

moczem. Na przykład, czas półtrwania, dla triazolamu (Halcion) wynosi

tylko 2-5 godzin, podczas gdy dla diazepamu wynosi on 20-100 godzin, a

jego aktywnego metabolitu 36-200 godzin. Oznacza to, że połowa aktywnych

produktów diazepamu jest wciąż obecna we krwi po nawet 200 godzinach

od zażycia pojedynczej dawki. Rzecz jasna, przy kilku dawkach w ciągu

dnia, stężenie rośnie i zachodzi akumulacja leku w komórkach ciała (głównie

lipidowych, jako że rozpuszcza się on w tłuszczach).



Długotrwałość działania.

Szybkość eliminacji benzodiazepin, mierzona

okresem półtrwania, jest ważnym i obiektywnym wskaźnikiem. Jednak, czas

trwania subiektywnego oddziaływania jest znacznie krótszy. W przypadku

większości benzodiazepin, zamyka się on w granicach najwyżej kilku godzin.

Niemniej leki te – choćby nie odczuwane subiektywnie – wywierają swój

długotrwały wpływ na organizm. Efekty te stają się widoczne podczas

długotrwałego stosowania leku, albo – w postaci objawów odstawiennych –

po redukcji dawki albo nagłym przerwaniu zażywania.

Uzależnienie od
benzodiazepin i
barbituranów

Skutki i efekty widoczne po zażyciu barbituranów i benzodiazepin,

to:



Senność,



Niewyraźna mowa,



Brak koordynacji ruchowej,



Zaburzenia pamięci,



Dezorientacja,



Spowolniony oddech i obniżone ciśnienie krwi,



Zawroty głowy,



Depresja.

Diagnostyka różnicowa obejmuje:

uraz głowy, krwawienie podpajęczynówkowe, hipoglikemię i inne
zaburzenia metaboliczne, zatrucie tlenkiem węgla.

Ocena



Badanie fizykalne.

Ocena w pierwszej kolejności obejmuje

badanie wg zasady ABC i wykluczenie ewentualnego urazu.



Badania laboratoryjne.

(a) glukoza - wykonać test przyłóżkowy
(b) test ciążowy
(c )stężenie etanolu we krwi
(d) badanie przesiewowe moczu na obecność leków- pomoc

w ustaleniu rozpoznania zatrucia mieszanego innymi lekami

mogącymi powodować zmiany stanu świadomości pacjenta.
(e) ilościowe oznaczenie benzodiazepin we krwi- to badanie

nie ma większej wartości w ramach postępowania doraźnego

w zatruciu benzodiazepinami



Inne badania diagnostyczne

- EKG.

ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA
z dnia 11 czerwca 2003 r.
w sprawie wykazu środków działających podobnie do alkoholu
oraz warunków i sposobu przeprowadzania badań na ich
obecność w organizmie

Na podstawie art. 127 ust. 4 ustawy z dnia 20 czerwca 1997 r. - Prawo o ruchu drogowym

(Dz. U. z 2003 r. Nr 58, poz. 515) zarządza się, co następuje:

§ 1. Rozporządzenie określa wykaz środków działających podobnie do alkoholu oraz

warunki i sposób przeprowadzania badań osób kierujących pojazdami lub innych osób, w

stosunku do których zachodzi uzasadnione podejrzenie, że mogły kierować pojazdem, w

celu ustalenia obecności, w organizmie osoby badanej, środków działających podobnie do

alkoholu.

§ 2. Środkami działającymi podobnie do alkoholu, które mogą być oznaczane, są(…):

5) benzodiazepiny;
6) barbiturany.

§ 3. Badania, o których mowa w § 1, mogą obejmować:
1) badanie śliny;
2) badanie moczu;
3) badanie krwi.
§ 4. 1. Badanie śliny polega na pobraniu, bez dodawania jakichkolwiek substancji, próbek

śliny i ich umieszczeniu w urządzeniu do oznaczania metodą immunologiczną środków

działających podobnie do alkoholu, zgodnie z instrukcją obsługi tego urządzenia.(...)

§ 6. 1. Pobranie krwi do badań w celu ustalenia w organizmie obecności substancji

działających podobnie do alkoholu przeprowadza się w zakładzie opieki zdrowotnej lub

w izbie wytrzeźwień.

2. Krew na badanie pobiera się do dwóch pojemników w ilości po około 5 cm

zachowaniem następujących warunków:

1) do pobrania krwi używa się sprzętu jednorazowego użytku;
2) do pojemnika, do którego pobiera się krew, nie wolno dodawać jakichkolwiek

substancji, poza znajdującymi się w pojemniku;

3) do dezynfekcji skóry należy używać wodnego 0,1 % roztworu etakrydyny lub innych

środków odkażających niezawierających alkoholu.(...)

6. Badanie krwi polega na analizie laboratoryjnej krwi pobranej z żyły osoby

poddanej badaniu metodą chromatografii gazowej połączonej ze spektrometrią masową

lub inną metodą instrumentalną, w tym: wysokosprawną chromatografią cieczową,

wysokosprawną chromatografią cieczową połączoną ze spektrometrią masową, których

granice oznaczalności (LOQ) dla poszczególnych środków określa ust. 7.

7. W pobranej krwi oznacza się co najmniej następujące środki działające podobnie do

alkoholu:

5) benzodiazepiny;
6) barbiturany.

§ 7. 1. Pobranie moczu do badań na ustalenie w organizmie obecności substancji

działających podobnie do alkoholu przeprowadza się w zakładzie opieki zdrowotnej.

Pobranie moczu odbywa się w warunkach umożliwiających zachowanie intymności osoby

badanej, w obecności lekarza lub pielęgniarki, tej samej płci co osoba badana.

2. Mocz na badanie pobiera się do dwóch pojemników w ilości co najmniej po 5 cm

zachowaniem następujących warunków:

1) do pobrania moczu używa się pojemnika jednorazowego użytku, uniemożliwiającego

zamianę, rozcieńczenie lub dodanie do niego innych substancji po jego zamknięciu;

2) do naczynia, do którego pobiera się mocz, nie wolno dodawać jakichkolwiek substancji.(...)
5. Badanie moczu polega na analizie laboratoryjnej moczu osoby poddanej badaniu metodami

wymienionymi przy badaniu krwi, których granice oznaczalności (LOQ) dla

poszczególnych środków określa ust. 6.

6. W pobranym moczu oznacza się co najmniej następujące środki działające podobnie do

alkoholu:

5) benzodiazepiny;
6) barbiturany.(...)

Wykrywanie w materiale
biologicznym



W przypadku podejrzenia o zatrucie
barbituranami przeprowadza się analizę
moczu lub surowicy krwi



Treść żołądkową bada się gdy wiadomo, że
od chwili zażycia nie minęło więcej niż 2h



Szybko wchłaniają się z przewodu
pokarmowego i dlatego wynik negatywny
badania treści żołądkowej lub popłuczyn
żołądka nie świadczy o braku kontaktu z
tymi lekami

Oznaczanie barbituranów



Okresy w których można wykryć w barbiturany i

benzodiazepiny skriningowym badaniu moczu:



Okresy te zależą od:

– wysokości przyjętej dawki
– długości okresu i częstości przyjmowania
– wieku
– wagi ciała
– stanu zdrowia

Benzodiazepiny: 72 godz. (3 dni)
Barbiturany: szybko działające 24
godz. (2 dni) wolno działające 7
dni

Oznaczanie w surowicy



W surowicy oznacza się po ekstrakcji i odpowiednim
rozpuszczeniu, metodą spektrofotometrii w zakresie
nadfioletu(200-300nm).W środowisku silnie
zasadowym różnica absorbancji przy długości fali
260nm(max)i 240nm(min) jest proporcjonalna do
stężenia barbituranów w próbie.



Rodzaj barbituranów identyfikuje się za pomocą
chromatografii cienkowarstwowej, gazowej lub
wysokosprawnej chromatografii cieczowej(HPLC).

Rodzaje stosowanych
metod



Metody skriningowe:



Metoda radioimmunologiczna (RIA - Radioimmunoassay)



Metoda immunoenzymatyczna (EIA - Enzym Immunoassay)



Metoda immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym
(FPIA –Fluorescence Polarization Immunoassay)



Metody konfirmacyjne:



Wysokosprawna chromatografia cienkowarstwowa (High
Performance Thin Layer Chromatography,HPTLC)



Chromatografia gazowa (Gas Chromatography, GC)



Chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią
masową (Gas Chromatography/Mass Spectrometry,GC/MS)

Analiza benzodiazepin i
barbituranów w ślinie i
włosach



Oznaczenie benzodiazepin i barbituranów w ślinie posiada szereg

zalet w porównaniu z oznaczaniem ich w materiale

konwencjonalnym tj. osoczu, surowicy i moczu:

– ślinę można otrzymać wielokrotnie w ciągu dnia, bez ryzyka

infekcji, bez bólu i stresu związanego z ukłuciem i dyskomfortu w

przypadku wynaczynień i obrzęku żyły w miejscu wprowadzenia

igły,

– jej pobranie nie wymaga stosowania aseptyki, sterylnych

strzykawek, udziału fachowego personelu,

– pobranie próbek może następować w ambulatorium, bez kontroli

lekarskiej,

– w porównaniu z moczem pobieranie śliny nie jest związane z

pogwałceniem prywatności,

– w przeciwieństwie do moczu nie zachodzi obawa zafałszowania

materiału.



Do badań zbiera się zwykle ślinę mieszaną, która w 25% pochodzi

z gruczołów przyusznych, w 71% z gruczołów podżuchwowych i w

4% z gruczołów podjęzykowych.



Zalety stosowania włosów jako materiału do wykrywania i

oznaczania barbituranów i benzodiazepin w ustroju:

– pobieranie próbek włosów ma charakter nieinwazyjny i jest

czynnością bardzo prostą,

– nie narusza prawa prywatności, w przeciwieństwie do pobierania

moczu, które z uwagi na możliwość zafałszowania materiału

wymaga kontroli drugiej osoby,

– w przypadku włosów nie ma w zasadzie praktycznych możliwości

zafałszowania próbki,

– zagubione lub zanieczyszczone próbki można łatwo zastąpić innymi,
– włos jest mechanicznie odporny i chemicznie obojętny, nie wymaga

więc zachowania specjalnych warunków przy przechowywaniu i

transporcie,

– praktycznie nie istnieje ryzyko przeniesienia choroby od pacjenta



Narkotyki pozostają w trzonie włosa bardzo długo, a więc „okienko

detekcji” tj. czas, w którym można je wykryć, jest znacznie szersze

(miesiące, lata) niż w przypadku krwi i moczu (godziny i dni).

Bibliografia



Piotrowski Jerzy, Podstawy Toksykologii, Wydawnictwo Naukowo-

Techniczne Warszawa 2006



Brandys J. (red): Toksykologia.Wybrane zagadnienia.Wydawnictwo

Uniwersytetu Jagiellońskiego



Seńczuk W.(red.):Toksykologia.Warszawa,Wydawnictwo Lekarskie

PZWL 2002.



Bagdanik T.(wyd.):Toksykologia kliniczna.Warszawa, PZWL 1988



Chacia T., Piekoszewski W., Chłobowska Z., Świegoda Cz.,

Oznaczanie pochodnych benzodiazepin we krwi uczestników ruchu

drogowego.



http://www.benzo.org.uk/polman/bzcha02.htm



http://www.telemedycyna.cm-uj.krakow.pl/enarkotyki/barb.htm



http://narkotyki.esculap.pl/barbiturany.htm



http://www.nettax.pl/dzienniki/du/2003/116/poz.1104.htm



http://www.farmacja.e-lama.pl/leki/leki_4a.pdf



http://hyperreal.info/node/4113#axzz16g28oV9d



http://www.ipin.edu.pl/ain/archiwum/2001/1/t14n1_9.pdf

Document Outline