Barbiturany i
benzodiazepiny
Barbiturany - środki nasenne (np.
Veronal, Luminal itp.)
Benzodiazepiny - środki o
właściwościach uspokajających i
przeciwbólowych (np. Valium,
Relanium, nitrozepam,
oksazepam itp.)
Barbiturany
Środki uspokajające
Substancja aktywna: pochodne kwasu barbiturowego (1863)
Niektóre środki z tej grupy: Cyclobarbital, Luminal.
Środki te wykazują bardzo silne działanie depresyjne – tłumienie
aktywności centralnego układu nerwowego.
Małe dawki:
* przyjemne stany relaksacji, podobne do sennego marzenia
Większe dawki:
* przyćmienie świadomości
* pogorszenia zdolności dokonywania oceny
* silna senność
* zlewanie się mowy
* utrata koordynacji ruchów
czasami mogą spowodować reakcje paradoksalne i prowadzić do
krótkotrwałego pobudzenia
Barbiturany mają szczególne działanie w połączeniu z alkoholem i w
ten sposób są bardzo często nadużywane. Alkohol wzmacnia działanie
barbituranów.
Benzodiazepiny
Syntezę benzodiazepin przeprowadzono po raz pierwszy w roku 1950,
następnie zsyntetyzowano całą grupę tego typu leków uspokajających.
Obecnie dla celów klinicznych wykorzystuje się na świecie około kilkunastu
rodzajów benzodiazepin, których podstawową właściwością jest działanie
przeciwlękowe i uspokajające, co doprowadza do stanu zobojętnienia na
przykre doznania.
Niektóre środki z tej grupy:
Relanium, Oxazepam, Nitrazepam.
Leki zawierające benzodiazepiny są prawdopodobnie najczęściej
zapisywanymi środkami psychoaktywnymi przez lekarzy na całym świecie.
Efekty wywoływane przez środki z grupy benzodiazepin są bardzo podobne do
tych, które wywołują barbiturany, mimo że mechanizm ich działania jest
zupełnie inny – wiążą się ze specyficznymi receptorami w układzie nerwowym
człowieka.
Generalnie uważa się, że środki z grupy benzodiazepin są o wiele
bezpieczniejsze niż barbiturany. A jednak i one wywołują, oprócz uzależnienia
psychicznego, powstanie zależności fizycznej i rozwój tolerancji.
Zespół abstynencyjny, wywołany odstawieniem benzodiazepin ma
zdecydowanie łagodniejszy przebieg niż w przypadku barbituranów.
Postaci w których
przyjmujemy
Podział barbituranów
o ultrakrótkim i krótkim czasie działania
, wynikającym z
bardzo dużej rozpuszczalności w tłuszczach i szybkiej
redystrybucji do tkanki tłuszczowej i mięsni. Nie są one
używane na czarnym rynku, gdyż są wyłącznie do użytku
szpitalnego w celu krótkotrwałego znieczulenia (np.
tiopental, heksobarbital)
o średnim czasie działania
( 3 - 5 godzin) używane jako leki
uspokajające i nasenne : pentobarbital, butobarbital,
amylobarbital. Najpopularniejsze w nielegalnym użyciu
o długim czasie działania
( 8 - 10 godzin). Brane regularnie
szybko kumulują się i dlatego rzadko stosowane jako leki
uspokajające i nasenne , np. fenobarbital ( Luminal
Gardenal)
Głównymi szlakami
metabolizmu
barbituranów są:
Utlenianie podstawników przy atomie węgla 5 z
wytworzeniem kwasów karbohydroksy- lub
karboksybarbiturowych. Procesowi temu ulega w
pierwszej kolejności podstawnik o wyższej masie
cząsteczkowej. Jest to szlak najważniejszy.
Odszczepienie hydrolityczne rodnika przy atomie azotu
lub atomu bromu w przypadku barbituranów
bromowanych.
Desulfuracja- proces typowy dla tiobarbituranów;
prowadzi do powstawania ich analogów tlenowych.
Hydrolityczny rozkład pierścienia kwasu barbiturowego.
Przemiana ta ma niewielkie znaczenie, ponieważ pierścień
malonylomocznika jest strukturą stosunkowo trwałą.
Metabolizm barbituranów na
przykładzie heksobarbitalu
(Evipianu)
Metabolizm barbituranów
Pochodne kwasu barbiturowego wchłaniają się
bardzo łatwo po przyjęciu doustnym
Szybkość i miejsce wchłaniania barbituranów
zależy od pH panującego w danej części przewodu
pokarmowego i rozpuszczalności w tłuszczach
Barbiturany łatwo rozpuszczalne w tłuszczach
szybko osiągają stężenie lecznicze lub toksyczne w
tkankach, a zwłaszcza w o.u.n.
Ulegają metabolizmowi głównie w wątrobie, są
wydalane w postaci niezmienionej lub w postaci
metabolitów
W dawkach leczniczych barbiturany nie
powodują uszkodzenia wątroby, może to
jednak nastąpić u osób nadwrażliwych
Nasilają aktywność mikrosomalnych
enzymów wątroby, powodując przyspieszenie
swych własnych przemian, a także związków
endogennych i ksenobiotyków
Autoindukcją tłumaczy się fakt wytworzenia
swoistej tolerancji na barbiturany u osób
długo przyjmujących te leki
Lecznicze toksyczne i
śmiertelne stężenia
barbituranów
Lek
Stężenie we krwi ug/cm3
lecznicz
e
toksyczn
e
śmiertel
ne
Barbital(Weronal)
10,0
150,0
>160,0
Fenobarbital(Lum
inal)
10,0-40,0 150,0-
300,0
500,0
Heksobarbital(Ev
ipan)
1,0-5,0
>0,5
2,0-20,0
Tiopental(Pentata
l)
1,0-42,0
>0,5
>1,0
Przykładowe
benzodiazepiny
Rynek docelowy: mimo podobnego działania wszystkich benzodiazepin, sprzedaje się ja jako
głównie przeciwlękowe (a), nasenne (h) albo przeciwdrgawkowe (e).
Nazwa
generyczna
(handlowa)
5
Czas
półtrwania
(h) 1
[aktywnego
metabolitu]
Grupa
docelowa
2
Równoważni
k
(10 mg
diazepamu)
3
Diazepam
(Valium;
Relanium)
20-100 [36-
200]
a,e
20
Clobazam
(Frisium)
12-60
a
0,5
Bromazepam
(Lexotan,)
10-20
a
5-6
Nitrazepam
(Mogadon)
15-38
h
10
Prazepam
(Centrax)
[36-200]
a
10-20
Quazepam
(Doral)
25-100
h
20
Działanie terapeutyczne
benzodiazepin
Działanie
Zastosowanie kliniczne
Przeciwlękowe – ulga w
niepokoju
- Zaburzenia lękowe, fobie, ataki
paniki
Nasenne – promocja snu
- Bezsenność
Rozluźniające – rozluźnienie
mięśni
- Napięcia mięśni, zaburzenia
spastyczne
Przeciwdrgawkowe – eliminacja
konwulsji
- Spazmy po zatruciu, niektóre
formy epilepsji
Amnezja – eliminacja pamięci
krótkoterminowej
- Przygotowanie do operacji i
zabiegów chirurgicznych
Mechanizmy działania
benzodiazepin
Benzodiazepiny działają przez wzmocnienie akcji naturalnego związku
chemicznego w mózgu, GABA (gamma-aminobutyric acid).
Benzodiazepiny działają również poprzez własne receptory na neuronie,
usytuowane de facto w obrębie receptorów GABA. Obecność
benzodiazepin w tych ośrodkach działa wzmacniająco na efekt GABA,
dzięki umożliwieniu penetracji neuronu przez dodatkową porcję anionów
chlorkowych, co czyni neuron jeszcze bardziej odpornym na wzbudzenie.
Różne typy receptorów benzodiazepinowych mają nieco inne działanie.
Podtyp alpha 1 jest odpowiedzialny za działanie uspokajające, inny
(alpha 2) wywołuje efekt przeciwlękowy itd.
W konsekwencji wzmocnienia inhibicyjnego działania GABA przez
benzodiazepiny, zmniejszone jest wydzielanie mózgowe
neuroprzekaźników pobudzających, jak noradrenalina, serotonina, czy
dopamina.
Metabolizm
benzodiazepin
Szybkość eliminacji.
Benzodiazepiny różnią się między sobą prędkością, z
jaką są metabolizowane w wątrobie a później wydalane z organizmu z
moczem. Na przykład, czas półtrwania, dla triazolamu (Halcion) wynosi
tylko 2-5 godzin, podczas gdy dla diazepamu wynosi on 20-100 godzin, a
jego aktywnego metabolitu 36-200 godzin. Oznacza to, że połowa aktywnych
produktów diazepamu jest wciąż obecna we krwi po nawet 200 godzinach
od zażycia pojedynczej dawki. Rzecz jasna, przy kilku dawkach w ciągu
dnia, stężenie rośnie i zachodzi akumulacja leku w komórkach ciała (głównie
lipidowych, jako że rozpuszcza się on w tłuszczach).
Długotrwałość działania.
Szybkość eliminacji benzodiazepin, mierzona
okresem półtrwania, jest ważnym i obiektywnym wskaźnikiem. Jednak, czas
trwania subiektywnego oddziaływania jest znacznie krótszy. W przypadku
większości benzodiazepin, zamyka się on w granicach najwyżej kilku godzin.
Niemniej leki te – choćby nie odczuwane subiektywnie – wywierają swój
długotrwały wpływ na organizm. Efekty te stają się widoczne podczas
długotrwałego stosowania leku, albo – w postaci objawów odstawiennych –
po redukcji dawki albo nagłym przerwaniu zażywania.
Metabolizm diazepamu
Uzależnienie od
benzodiazepin i
barbituranów
Skutki i efekty widoczne po zażyciu barbituranów i benzodiazepin,
to:
Senność,
Niewyraźna mowa,
Brak koordynacji ruchowej,
Zaburzenia pamięci,
Dezorientacja,
Spowolniony oddech i obniżone ciśnienie krwi,
Zawroty głowy,
Depresja.
Diagnostyka różnicowa obejmuje:
uraz głowy, krwawienie podpajęczynówkowe, hipoglikemię i inne
zaburzenia metaboliczne, zatrucie tlenkiem węgla.
Ocena
Badanie fizykalne.
Ocena w pierwszej kolejności obejmuje
badanie wg zasady ABC i wykluczenie ewentualnego urazu.
Badania laboratoryjne.
(a) glukoza - wykonać test przyłóżkowy
(b) test ciążowy
(c )stężenie etanolu we krwi
(d) badanie przesiewowe moczu na obecność leków- pomoc
w ustaleniu rozpoznania zatrucia mieszanego innymi lekami
mogącymi powodować zmiany stanu świadomości pacjenta.
(e) ilościowe oznaczenie benzodiazepin we krwi- to badanie
nie ma większej wartości w ramach postępowania doraźnego
w zatruciu benzodiazepinami
Inne badania diagnostyczne
- EKG.
ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA
z dnia 11 czerwca 2003 r.
w sprawie wykazu środków działających podobnie do alkoholu
oraz warunków i sposobu przeprowadzania badań na ich
obecność w organizmie
Na podstawie art. 127 ust. 4 ustawy z dnia 20 czerwca 1997 r. - Prawo o ruchu drogowym
(Dz. U. z 2003 r. Nr 58, poz. 515) zarządza się, co następuje:
§ 1. Rozporządzenie określa wykaz środków działających podobnie do alkoholu oraz
warunki i sposób przeprowadzania badań osób kierujących pojazdami lub innych osób, w
stosunku do których zachodzi uzasadnione podejrzenie, że mogły kierować pojazdem, w
celu ustalenia obecności, w organizmie osoby badanej, środków działających podobnie do
alkoholu.
§ 2. Środkami działającymi podobnie do alkoholu, które mogą być oznaczane, są(…):
5) benzodiazepiny;
6) barbiturany.
§ 3. Badania, o których mowa w § 1, mogą obejmować:
1) badanie śliny;
2) badanie moczu;
3) badanie krwi.
§ 4. 1. Badanie śliny polega na pobraniu, bez dodawania jakichkolwiek substancji, próbek
śliny i ich umieszczeniu w urządzeniu do oznaczania metodą immunologiczną środków
działających podobnie do alkoholu, zgodnie z instrukcją obsługi tego urządzenia.(...)
ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA
z dnia 11 czerwca 2003 r.
w sprawie wykazu środków działających podobnie do alkoholu
oraz warunków i sposobu przeprowadzania badań na ich
obecność w organizmie
§ 6. 1. Pobranie krwi do badań w celu ustalenia w organizmie obecności substancji
działających podobnie do alkoholu przeprowadza się w zakładzie opieki zdrowotnej lub
w izbie wytrzeźwień.
2. Krew na badanie pobiera się do dwóch pojemników w ilości po około 5 cm
3
z
zachowaniem następujących warunków:
1) do pobrania krwi używa się sprzętu jednorazowego użytku;
2) do pojemnika, do którego pobiera się krew, nie wolno dodawać jakichkolwiek
substancji, poza znajdującymi się w pojemniku;
3) do dezynfekcji skóry należy używać wodnego 0,1 % roztworu etakrydyny lub innych
środków odkażających niezawierających alkoholu.(...)
6. Badanie krwi polega na analizie laboratoryjnej krwi pobranej z żyły osoby
poddanej badaniu metodą chromatografii gazowej połączonej ze spektrometrią masową
lub inną metodą instrumentalną, w tym: wysokosprawną chromatografią cieczową,
wysokosprawną chromatografią cieczową połączoną ze spektrometrią masową, których
granice oznaczalności (LOQ) dla poszczególnych środków określa ust. 7.
7. W pobranej krwi oznacza się co najmniej następujące środki działające podobnie do
alkoholu:
5) benzodiazepiny;
6) barbiturany.
ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA
z dnia 11 czerwca 2003 r.
w sprawie wykazu środków działających podobnie do alkoholu
oraz warunków i sposobu przeprowadzania badań na ich
obecność w organizmie
§ 7. 1. Pobranie moczu do badań na ustalenie w organizmie obecności substancji
działających podobnie do alkoholu przeprowadza się w zakładzie opieki zdrowotnej.
Pobranie moczu odbywa się w warunkach umożliwiających zachowanie intymności osoby
badanej, w obecności lekarza lub pielęgniarki, tej samej płci co osoba badana.
2. Mocz na badanie pobiera się do dwóch pojemników w ilości co najmniej po 5 cm
3
z
zachowaniem następujących warunków:
1) do pobrania moczu używa się pojemnika jednorazowego użytku, uniemożliwiającego
zamianę, rozcieńczenie lub dodanie do niego innych substancji po jego zamknięciu;
2) do naczynia, do którego pobiera się mocz, nie wolno dodawać jakichkolwiek substancji.(...)
5. Badanie moczu polega na analizie laboratoryjnej moczu osoby poddanej badaniu metodami
wymienionymi przy badaniu krwi, których granice oznaczalności (LOQ) dla
poszczególnych środków określa ust. 6.
6. W pobranym moczu oznacza się co najmniej następujące środki działające podobnie do
alkoholu:
5) benzodiazepiny;
6) barbiturany.(...)
Wykrywanie w materiale
biologicznym
W przypadku podejrzenia o zatrucie
barbituranami przeprowadza się analizę
moczu lub surowicy krwi
Treść żołądkową bada się gdy wiadomo, że
od chwili zażycia nie minęło więcej niż 2h
Szybko wchłaniają się z przewodu
pokarmowego i dlatego wynik negatywny
badania treści żołądkowej lub popłuczyn
żołądka nie świadczy o braku kontaktu z
tymi lekami
Badanie moczu i treści
żołądkowej
Ekstrakcja ze środowiska kwaśnego
Wykonuje się badania jakościowe, np. z chlorkiem
kobaltu(II)- niebieskie zabarwienie świadczy o
obecności barbituranów.
Widma adsorbcyjne barbituranów zależą od rodzaju
barbituranu i i od pH. W środowisku kwaśnym nie
wykazują maksimum absorbancji, a w środowisku
alkalicznym następuje jonizacja
Oznaczanie barbituranów
Okresy w których można wykryć w barbiturany i
benzodiazepiny skriningowym badaniu moczu:
Okresy te zależą od:
– wysokości przyjętej dawki
– długości okresu i częstości przyjmowania
– wieku
– wagi ciała
– stanu zdrowia
Benzodiazepiny: 72 godz. (3 dni)
Barbiturany: szybko działające 24
godz. (2 dni) wolno działające 7
dni
Oznaczanie w surowicy
W surowicy oznacza się po ekstrakcji i odpowiednim
rozpuszczeniu, metodą spektrofotometrii w zakresie
nadfioletu(200-300nm).W środowisku silnie
zasadowym różnica absorbancji przy długości fali
260nm(max)i 240nm(min) jest proporcjonalna do
stężenia barbituranów w próbie.
Rodzaj barbituranów identyfikuje się za pomocą
chromatografii cienkowarstwowej, gazowej lub
wysokosprawnej chromatografii cieczowej(HPLC).
Rodzaje stosowanych
metod
Metody skriningowe:
Metoda radioimmunologiczna (RIA - Radioimmunoassay)
Metoda immunoenzymatyczna (EIA - Enzym Immunoassay)
Metoda immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym
(FPIA –Fluorescence Polarization Immunoassay)
Metody konfirmacyjne:
Wysokosprawna chromatografia cienkowarstwowa (High
Performance Thin Layer Chromatography,HPTLC)
Chromatografia gazowa (Gas Chromatography, GC)
Chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią
masową (Gas Chromatography/Mass Spectrometry,GC/MS)
Analiza benzodiazepin i
barbituranów w ślinie i
włosach
Oznaczenie benzodiazepin i barbituranów w ślinie posiada szereg
zalet w porównaniu z oznaczaniem ich w materiale
konwencjonalnym tj. osoczu, surowicy i moczu:
– ślinę można otrzymać wielokrotnie w ciągu dnia, bez ryzyka
infekcji, bez bólu i stresu związanego z ukłuciem i dyskomfortu w
przypadku wynaczynień i obrzęku żyły w miejscu wprowadzenia
igły,
– jej pobranie nie wymaga stosowania aseptyki, sterylnych
strzykawek, udziału fachowego personelu,
– pobranie próbek może następować w ambulatorium, bez kontroli
lekarskiej,
– w porównaniu z moczem pobieranie śliny nie jest związane z
pogwałceniem prywatności,
– w przeciwieństwie do moczu nie zachodzi obawa zafałszowania
materiału.
Do badań zbiera się zwykle ślinę mieszaną, która w 25% pochodzi
z gruczołów przyusznych, w 71% z gruczołów podżuchwowych i w
4% z gruczołów podjęzykowych.
Zalety stosowania włosów jako materiału do wykrywania i
oznaczania barbituranów i benzodiazepin w ustroju:
– pobieranie próbek włosów ma charakter nieinwazyjny i jest
czynnością bardzo prostą,
– nie narusza prawa prywatności, w przeciwieństwie do pobierania
moczu, które z uwagi na możliwość zafałszowania materiału
wymaga kontroli drugiej osoby,
– w przypadku włosów nie ma w zasadzie praktycznych możliwości
zafałszowania próbki,
– zagubione lub zanieczyszczone próbki można łatwo zastąpić innymi,
– włos jest mechanicznie odporny i chemicznie obojętny, nie wymaga
więc zachowania specjalnych warunków przy przechowywaniu i
transporcie,
– praktycznie nie istnieje ryzyko przeniesienia choroby od pacjenta
Narkotyki pozostają w trzonie włosa bardzo długo, a więc „okienko
detekcji” tj. czas, w którym można je wykryć, jest znacznie szersze
(miesiące, lata) niż w przypadku krwi i moczu (godziny i dni).
Oznaczanianie
benzodiazepin
Na przykładzie Diazepamu (Relanium)
Oznaczanie
benzodiazepin
Na przykładzie Alprazolamu (Xanax)
Oznaczanie barbituranów
Na przykładzie Fenobarbitalu (Luminal)
Bibliografia
Piotrowski Jerzy, Podstawy Toksykologii, Wydawnictwo Naukowo-
Techniczne Warszawa 2006
Brandys J. (red): Toksykologia.Wybrane zagadnienia.Wydawnictwo
Uniwersytetu Jagiellońskiego
Seńczuk W.(red.):Toksykologia.Warszawa,Wydawnictwo Lekarskie
PZWL 2002.
Bagdanik T.(wyd.):Toksykologia kliniczna.Warszawa, PZWL 1988
Chacia T., Piekoszewski W., Chłobowska Z., Świegoda Cz.,
Oznaczanie pochodnych benzodiazepin we krwi uczestników ruchu
drogowego.
http://www.benzo.org.uk/polman/bzcha02.htm
http://www.telemedycyna.cm-uj.krakow.pl/enarkotyki/barb.htm
http://narkotyki.esculap.pl/barbiturany.htm
http://www.nettax.pl/dzienniki/du/2003/116/poz.1104.htm
http://www.farmacja.e-lama.pl/leki/leki_4a.pdf
http://hyperreal.info/node/4113#axzz16g28oV9d
http://www.ipin.edu.pl/ain/archiwum/2001/1/t14n1_9.pdf