Otyłość jako czynnik modyfikujący farmakokinetykę leków

• 120% należnej masy ciała
• Nagromadzenie tkanki tłuszczowej w

organizmie-hiperplazja i hipertrofia

• W 1998 roku WHO uznała otyłość za

chorobę przewlekłą

• W 2002 roku otyłość znalazła się na

liście 10 największych zagrożeń dla
życia

• Znaczenie rozmieszczenia tkanki

tłuszczowej dla konsekwencji
zdrowotnych otyłości

• Otyłość brzuszna , trzewna, centralna
• Otyłość gynoidalna, udowo-

pośladkowa,obwodowa

• Bezpośrednie następstwo dodatniego

bilansu energetycznego
uwarunkowane czynnikami egzo i
endogennymi

• Otyłość prosta spowodowana

nadmierna podażą pokarmów w
stosunku do wydatku energetycznego
czyli tzw otyłość pokarmowa

Otyłość jako czynnik ryzyka:

- Nadciśnienia tętniczego

- ChNS

- Cukrzycy typu 2

- Choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych, biodrowych i

kręgosłupa

- Żylnej choroby zakrzepowo zatorowej

- Żylaków kończyn dolnych

- Obturacyjnego bezdechu sennego

- Kamicy żółciowej

- Zaburzeń miesiączkowania i innych zaburzeń hormonalnych

- Ginekomastii i zaburzeń libido u mężczyzn

- Dny moczanowej

- Chorób nowotworowych

Otyłość centralna
- Większa wrażliwość receptorów beta

adrenergicznych

- Wzrost uwalniania kwasów tłuszczowych

w wyniku działania amin katecholowych

- Zespół metaboliczny, ryzyko rozwoju

miażdżycy

- Zwiększone ryzyko zgonów po

zabiegach i ciężkich stanach klinicznych

Otyłość a leki

• Leki jako czynniki etiopatogenetyczne

otyłości: octan medroksyprogesteronu,

glikokortykosteroidy, leki

przeciwdepresyjne, neuroleptyki, pochodne

fenotiazyny i butyrofenonu, niektóre leki

hipodensyjne (klonidyna), adrenolityki,

insulina, pochodne sulfonylomocznika

• Leczenie farmakologiczne chorób

związanych z otyłością

• Farmakoterapia otyłości

Zaburzenia farmakokinetyki

leków u osób otyłych

Farmakokinetyka - badanie losu leków w
organizmie
Patofarmakokinetyka- wpływ stanów
chorobowych na procesy jakim podlega lek
w organizmie
Kinetykę leków ocenia się w trakcje badan
klinicznych I fazy na małej liczbie zdrowych
Ochotników o prawidłowej masie ciała
W chorobach wszystkie procesy
farmakokinetyczne mogą być zakłócone, rózna

odpowiedź

na te same dawki
Mało badań, badania stare, na modelach zwierzęcych

Przewidywane zaburzenia
farmakokinetyczne u osób otyłych:
1. Zaburzenia uwalniania
2. Zaburzenia wchłaniania
3. Zaburzenia dystrybucji
4. Zaburzenia metabolizmu i wydalania
Możliwość wystąpienia odmiennego od oczekiwań
efektu terapeutycznego u otyłych pacjentów w
odniesieniu do wielu leków : beta adrenolityków,

opioidów,

leków stosowanych do znieczulenia, antybiotyków, leków
psychotropowych, przeciwdrgawkowych,
przeciwnowotworowych, antykoagulantów

Wpływ otyłości na wchłanianie

leków

• Nie wykazano wpływu otyłości na

wchłanianie leków u ludzi

• Możliwość interakcji między składnikami

pożywienia

• Utrudnienie wchłaniania leku przy

wypełnieniu przewodu pokarmowego treścią

pokarmową

• Pożywienie opóźnia lub ogranicza

wchłanianie leków

• Zależy to od leku, jego postaci i rodzaju

pokarmu

• Mięso i sery zakwaszają treść

żołądkowo jelitową, zwiększając

wchłanianie leków o charakterze

kwaśnym, ograniczając zasadowych

• Produkty zakwaszające: produkty

pochodzenia zwierzęcego z wyjątkiem

mleka, mąka, kasze, pieczywo

• Produkty zasadotwórcze: mleko, biały

ser, warzywa i owoce

• Składniki mineralne kwasotwórcze: chlor, siarka, fosfor

• Zasadotwórcze: wapń, potas, sód, żelazo

• Osoby otyłe żywią się pokarmami z przewagą produktów o

działaniu kwasotwórczym

• Niskie spożycie ciemnego pieczywa, produktów z grubego

przemiału, warzyw, owoców, nasion roślin strączkowych

( Ostrowska i wsp) u osób otyłych

• Otyłe kobiety z kamica żółciową częściej spożywają mięso,

wędliny, smalec, słoninę, dojadaja słodycze między

posiłkami

• Mężczyźni z nadwagą i otyli jedzą więcej produktów

wysokotłuszczowych

• Osoby otyłe jedzą więcej potraw zawierających tłuszcz

zwierzęcy, przekąsek w postaci chrypek, chipsów a także

znaczne ilości słodyczy o dużej zawartości tłuszczu

• Spożywane białko najczęściej jest białkiem zwierzęcym,

• Spowolnienie perystaltyki przewodu

pokarmowego

• Przedłużenie czasu opróżniania żołądkowego

i jelitowego negatywnie wpływa na

wchłanianie leków. Nasilenie interakcji

między skłądnikami pokarmu a lekiem

• Dłuższe przebywanie leku w przewodzie

pokarmowym powoduje większe

rozpuszczenie substancji leczniczej i

zwiększenie jego wchłaniania: spironolakton,

fenytoina, karbamazepinba, nitrofurantoina

Otyłość a dystrybucja keku

• Przenikanie leku do słabo ukrwionej tkanki

tłuszczowej jest mniejsze i odbywa się znacznie

wolniej

• Dystrybucja leku u osób otyłych podlega

największym modyfikacjom

• Procentowy udział tłuszczu na kg rzeczywistej

masy jest większy, odsetek beztłuszczowej masy

ciała zmniejsza się

• Przepływ krwi w przeliczeniu na gram tłuszczu

osiąga niższe wartości

• Wzrost objętości dystrybucji substancji

leczniczych u osób otyłych

Stopień lipofilności leków

- benzodiazepiny, tiopental, sufentyl,
werapamil

- Glikokortykosteroidy maja dużą lipofilność ale

ograniczoną penetrację do tkanki tłuszczowej

- Leki posiadające w cząsteczce grupę

zasadową nie ulegają kumulacji w tkance

tłuszczowej

- Leki o niskiej lipofilności podlegają

dystrybucji głównie w beztłuszczowej masie

ciała i ich dawkowanie powinno opierać się

na należnej masie ciała

• Hydrofilność leków powoduje – objętośc

dystrybucyjna leku jast zalezna od ilości płyny

międzykomórkowego w tkance tłuszczowej- zmiana

wielkości rozmieszczenia leku w organizmie np.

antybiotyki aminoglikozydowe

• Stopień wiązania leków z białkami. Tylko frakcja

niezwiązana wywiera efekt terapeutyczny, część

związana stanowi rezerwę i jest powolnie uwalniana

w zależności od potrzeb. Nadmiar tłuszczów

zwierzęcych w pożywieniu zmniejsza wiązanie z

białkami co powoduje zwiększenie frakcji wolnej.

Nasilenie działania, wzrost ryzyka działań

niepożądanych i toksyczności, skrócenie czasu

działania leku

• Wzrost alfa1-glikoproteiny u osób

otyłych. Zwiększenie frakcji leku
związanego z tym białkiem , bez
aktywności farmakologicznej- lidokaina,
imipramina, inhibitory proteazy HIV,

• Trudności monitorowania terapii u

pacjentów z zespołem metabolicznym,
dyslipidemią i otyłością brzuszną

Wpływ otyłości na eliminację

leków

Metabolizm i wydalanie

• NAFLD – zaburzenia funkcji wątroby.

Insulinooporność, zwiększone uwalnianie kwasów

tłuszczowych z adipocytów (lipoliza),

hiperinsulinemia-nasilenie wątrobowej produkcji

kwasów tłuszczowych i triglicerydów.

• Zaawansowane postacie NAFLD wpływają na

metabolizm leków i wymagają modyfikacji

dawkowania

• Związek otyłości ze wzrostem niektórych enzymów

uczestniczących w biotransformacji leków np.

cytochromu P-450 (CYP2E1). Przyczyną może być

wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w

hepatocytach ( spadek aktywności tego enzymu ma

związek z redukcją masy ciała)

• Związek z metabolizmem paracetamolu, izoniazydu,

halotanu, alkoholu

• Poważne konsekwencje terapeutyczne: wzrost

toksyczności ksenobiotyków i wielu leków lub wzrost

tolerancji wobec niektórych leków np. wziewnych

środków stosowanych do znieczulenia ogólnego

• Wzrost aktywności enzymów biorących udział w

sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym

• Wzrost szybkości procesów utleniania z udziałem

CYP2E1( sewofluran, enfluran, halotan, tiopental,

ibuprofen, prednizolon, teofilina)

• Spadek szybkości reakcji z udziałem enzymu CYP3E4

(antybiotyki makrolidowe, cyklosporyna, takrolimus,

blokery kanału wapniowego, statyny)

• Wyższy klirens kreatyniny u otyłych,

uwzględnienie wskaźnika skorygowanej
masy ciała ABW (adjust body weight)

• Wysoki klirens: skrócenie biologicznego

okresu półtrwania leków.

• Szybsza eliminacja - konieczność

podania większej dawki (aminoglikozydy,
wankomycyna, flukonazol)

Wpływ diety:

- Dieta zakwaszająca mocz zmniejsza wydalanie

leków o kwaśnym odczynie np. salicylanów,

sulfonamidów, barbituranów, pochodnych

kumaryny, fenylbutazonu, atropiny,

streptomycyny, ampicyliny

- Zwiększa wydalanie leków o odczynie

zasadowym np. amitryptylina, aminofenazon,

chinidyna, imipramina, petydyna, prokaina,

perfenazyna, tolazolina, teofilina,

erytromycyna

- Wpływ na wchłanianie zwrotne w zależności

od pH

Wpływ zmiany składu ciała

związanej z wiekiem na

farmakokinetykę

• Zmiana składu ciała: wzrost tkanki

tłuszczowej( 14-35%) kosztem
beztłuszczowej masy ciała ( spadek o
12-19%)

• Zmniejszenie ilości wody w organizmie
• Zmiany związane z białkami
• Spadek narządowego przepływu krwi i

zdolności eliminacji przez nerki

• Leki rozpuszczalne w tłuszczach

(diazepam, tiopental, lidokaina,
klometiazol) – wzrost stężenia leku w
tkance i wydłużenie czasu działania leku

• Zaobserwowano zmniejszenie eliminacji

amiodaronu u pacjentów w BMI powyżej 25
kg/m2 w porównaniu do osób o
prawidłowej masie ciała. Czynnikiem
oddziaływującym na ten proces był wiek
powyżej 65 roku życia

Wybrane leki

Heparyny drobnocząsteczkowe

- Złożone zmiany w procesie krzepnięcia u osób otyłych- wzrost

stężenia i aktywności osoczowych czynników krzepnięcia,

zahamowanie prawidłowej aktywności filtracyjnej

- Predyspozycja do incydentów zatorowo-zakrzepowych u osób

otyłych, leczonych heparyną drobnocząsteczkową

- Zaobserwowano odrębność farmakokinetyki tych leków u osób

otyłych

- Niewystarczające standardowo stosowane dawki profilaktyczne

- Przesunięcie w czasie maksimum aktywności leku i wyższy

klirens nerkowy

- Podanie standardowej dawki profilaktycznej osobie otyłej przed

zabiegiem operacyjnym może nie zapewnić skutecznego

działania okołooperacyjnego.

- Różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami

Leki anestezjologiczne
- Pacjenci z BMI powyżej 35 kg/m2 stanowią grupę

szczególnego ryzyka anestezjologicznego

- Bezpieczeństwo stosowania leków

znieczulających u otyłych wymaga modyfikacji

dawki w przeliczeniu na beztłuszczową lub

należną masę ciała

- Zmiana metabolizmu morfiny przedłuzone

działanie, wzrost powikłań oddechowych

- Remifentanyl: dawka powinna być dostosowana

do rzeczywistej lub należnej masy ciała ryzyko

wystąpienia hipotonii i bradykardii

Beta adrenolityki

- Podstawowe leki stosowane w nadciśnieniu

tętniczym

- Odpowiedź na leczenie hipodensyjne u

osób otyłych jest niska , niepowodzenie

terapii jest o 50% wyższe

- Duża lipofilność preparatów, zwiększenie

dawki, co nie zawsze jest skuteczne i

możliwe do zastosowania ( słabsze

przenikanie do tkanki tłuszczowej)

- Konieczność leczenia wieloma lekami

Antybiotyki

• Dostosowanie dawkowania do

rzeczywistej i należnej masy ciała

• Konieczność krótszych przerw między

kolejnymi dawkami ( terapia
monitorowana)

• Konieczność stosowania większych

dawek

• Konieczność zróżnicowanych

modyfikacji

Podsumowanie

• Mała ilość badań dotyczących

farmakokinetyki leków u osób otyłych

• Zmiany wielokierunkowe
• Utrudnienie wdrożenia uproszczonych

schematów postępowania i oszacowania

niebezpieczeństwa terapii

• Niepowodzenia leczenia
• Zwiększanie dawki leku proporcjonalnie

do masy ciała nie zawsze jest

uzasadnione

• Ustalenie prawidłowej dawki nasycającej i

podtrzymującej powinno uwzględniac masę
ciała, stężenie białek osocza, wydolność
nerek, cechy fizykochemiczne leku i sposób
jego eliminacji

• W ciężkich stanach klinicznych u osób

otyłych należy rozważyć terapię
monitorowaną

• Utrzymanie prawidłowej masy ciała
• Redukcja masy ciała

Document Outline