Cytokiny i
czynniki
wzrostowe

Cytokiny

Niskocząsteczkowe

białka

produkowane

głównie

przez

komórki

układu

odpornościowego
Wywierają swe działanie na komórki
docelowe

posiadające

odpowiednie

receptory
Regulują

wzrost,

różnicowanie

i aktywność komórek, przebieg odpowiedzi
immunologicznej i zapalnej, proces naprawy
tkanek, krwiotworzenie

Cytokiny c.d.

Ich produkcja nie wykazuje swoistości
antygenowej – powstają zarówno w
trakcie odpowiedzi immunologicznej
swoistej jak i nieswoistej
Wytwarzane

są

przez

komórki

pobudzone, nie w sposób konstytutywny
Pełnią

rolę

międzykomórkowych

przekaźników informacji

Porównanie właściwości
cytokin i hormonów

Właściwość

Cytokiny

Hormony

źródło

Wiele różnych
typów komórek

Wyspecjalizowane
gruczoły

endokrynne

cel

Wiele różnych
typów komórek

Wyspecjalizowane
komórki docelowe

Redundancja
czynnościowa

wysoka

niska

Działanie

Auto-, para-,
endokrynne

endokrynne

Funkcja

Regulacja reakcji

odpornościowych i
zapalnych,
naprawa tkanek

Homeostaza

Działanie cytokin może
mieć charakter:

Autokrynowy
Parakrynowy
Endokrynowy

Właściwości cytokin

Plejotropia –

ta sama cytokina
oddziałuje na
różne typy
komórek i
wywołuje różne
efekty
biologiczne

Redundacja
–

różne cytokiny
wywierają to
samo działanie

Synergizm –

cytokiny
działając
wspólnie
wywierają efekt
silniejszy niż
wynikało by to
z prostego
sumowania ich
działań

Antagonizm
–

jedna z cytokin
znosi działanie
innej

Nomenklatura cytokin

1)

Ze względu na komórki
wytwarzające cytokinę:



Limfokiny



Monokiny

2) Ze względu na działanie



Interleukiny – wydzielane i

działające na leukocyty



Chemokiny



Czynniki krwiotwórcze



Czynnik martwicy nowotworu



Interferony

Cytokiny działają na komórki
docelowe poprzez znajdujące się
na ich powierzchni

receptory.

Ogólna budowa receptora

1)

Odcinek

zewnątrzkomórkowy

-

zawiera domeny wiążące ligand i
przekazujące sygnał do komórki

2)

Odcinek transbłonowy

3)

Odcinek

cytoplazmatyczny

–

zawiera domeny odpowiedzialne
za

inicjowanie

sygnałów

w

komórce

Receptory
immunoglobulinopodobne

W części
zewnątrzkomórko
wj posiadają
charakterystyczne
domeny o
strukturze
zbliżonej do
immunoglobulin

Receptory dla
hematopoetyn

W odcinku

zewnątrzkomórkowym
posiadają dwa rodzaje
domen:

-

Zawierające cztery
konserwatywne cysteiny
w charakterystycznych
pozycjach

-

Zawierające sekwencję
Trp-Ser-X-Trp-Ser

Receptory dla
hematopoetyn

Posiadają dwie podjednostki – jedna wiąże
cytokinę, druga przekazuje sygnał do
komórki
Trzy podrodziny (na podstawie obecności
wspólnych podjednostek przekazujących
sygnał):



Βc – dla IL-3, IL-5, GM-CSF



Γc – dla IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21



Gp130 – dla IL-6, IL-11

Receptory dla
hematopoetyn c.d.

Podjednostka alfa wiążąca cytokinę
Wspólna

dla

danej

podrodziny

podjednostka beta nasila oddziaływanie

cytokiny z receptorem oraz przekazuje

sygnał pobudzenia do komórki

Wytłumaczenie

zjawiska redundancji

(różne cytokiny mogą wywierać taki

sam efekt biologiczny)

Receptory dla
interferonów

Struktura podobna

do receptorów dla

hematopoetyn, w

odróżnieniu od nich

posiadają jedynie

domeny z czterema

konserwatywnymi

cysteinami. Brak

domen z sekwencją

Trp-Ser-X-Trp-Ser

Receptory dla nadrodziny
TNF

W części
zewnątrzkomórk
owej
powtarzające
się domeny
Domeny bogate
w cysteinę

Receptory dla chemokin

Sprzężone z białkiem G
Odcinek transbłonowy 7-krotnie
przecina błonę komórkową

Receptory dla chemokin
c.d.

Pobudzenie prowadzi zwykle do

otwarcia kanałów jonowych, rearanżacji
białek cytoszkieketu, degranulacji
ziarnistości komórkowych, rzadziej
pobudzenia czynników transkrypcyjnych
i indukcji ekspresji genów

Interleukina 1

Ważny

regulator

odpowiedzi

immunologicznej i zapalnej
Produkowana

głównie

przez

monocyty i makrofagi

Czynniki stymulujące
produkcję IL-1

LPS

Egzotoksyny bakteryjne,
peptydoglikany, hemaglutyniny
wirusowe
Inne cytokiny (IL-1, TNF)
Składowe dopełniacza (C5a)

Receptory dla IL-1

IL1-R1 o m.cz. 80 kD
IL1-R2 o m.cz. 60 kD – głównie na
limfocytch B, monocytach,
neutrofilach. Tzw. receptor „wabik”

Działanie IL-1

Działanie IL-1

1) stymuluje syntezę IL-2 i receptora dla niej

przez limfocyty T (IL-2 aktywuje limfocyty T)

2) nasila proliferację limfocytów B i produkcję

immunoglobulin

3) stymuluje produkcję CSFs i za przy ich

udziale

wytwarzanie

neutrofilów

i

monocytów

Działanie IL-1 c.d.

4) pobudza uwalnianie neutrofilów ze

szpiku

kostnego,

pobudza

ich

metabolizm

i

produkcję

enzymów

proteolitycznych, RFT, cytokin (TNF, IL-
1)

5) działa chemotaktycznie w stosunku do

neutrofilów i monocytów

6) stymuluje produkcję TNF, IL-6 oraz IL-1

przez makrofagi

Działanie IL-1 c.d.

7)

zwiększa

przepuszczalność

komórek

śródbłonka naczyń, nasila ekspresję na

powierzchni

śródbłonka

cząstek

adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1, selektyna E)

8) pobudza syntezę białek ostrej fazy w

wątrobie

9) oddziałuje na OUN: pirogen, wzmaga

uwalnianie

ACTH

i

w

efekcie

glikokortykosteroidów (te hamują produkcję

IL-2

Zastosowanie kliniczne IL-
1

rozpuszczalne receptory dla IL-1 i IL-1Ra

próbuje się podawać chorym z RZS, we

wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, w

hamowaniu reakcji przeszczep przeciwko

gospodarzowi, także we wstrząsie

septycznym. Zachęcające wyniki w RZS.
Zastosowanie w onkologii, pomimo efektu

przeciwnowotworowego, jest utrudnione

ze względu na szereg działań

niepożądanych (plejotropia).

Interleukina 2

Produkowana głównie przez
limfocyty Th1, także Tc

Receptory dla IL-2

1)Niefunkcjonalny - tylko

łańcuch alfa

2)o

pośrednim

powinowactwie-łańcuchy
 i . Na komórkach NK,

spoczynkowych
monocytach

3)o

wysokim

powinowactwie

–

łańcuchy ,  i . Na

pobudzonych limfocytach
T, B i ok. 10% komórek
NK

Efekty działania IL-2

1)

pobudza

różnicowanie

limfocytów T w kierunku Tc
2)

wzmaga

proliferację

pobudzonych limfocytów Tc, także
Th, komórek NK
3) stymuluje produkcję cytokin:
GM-CSF, IL-6, IL-2, IFN-.

Efekty działania IL-2 c.d.

4)uczestniczy

w

wygaszaniu

reakcji

immunologicznej po eliminacji antygenu

-

indukcja ekspresji FasL na limfocytach

T

(apoptoza)

- indukcja ekspresji CTLA-4, który
blokuje cząstki kostymulujące
uczestniczące w przekazywaniu
sygnału między komórkami APC a
limfocytami T

Zastosowanie kliniczne IL-
2

-

terapia

niektórych

rodzajów

nowotworów, jak rak nerki czy czerniak –
IL-2 podaje się łącznie z komórkami LAK
lub TIL

- niektóre białaczki, np. wywoływana przez

HTLV-1

białaczka

ATL.

Białaczkowe

limfocyty T wykazują wzmożoną ekspresję
IL-2R, co wykorzystano – podaje się IL-2
sprzężoną z toksyną lub radioizotopem

Działania niepożądane



objawy grypopodobne



wzrost przepuszczalności naczyń

(obrzęki, hipotonia, duszność,

ostra

niewydolność

nerek,

zaburzenia

rytmu

serca,

bradykardia)



nudności, wymioty



niedokrwistość, leukopenia

Interleukina 6

Produkowana głównie przez
monocyty
i makrofagi, także limfocyty T i B,
komórki śródbłonka, fibroblasty

Czynniki stymulujące wytwarzanie
IL-6:

IL-1, TNF

; także IFN, LPS

Działanie IL-6

Działanie IL-6

stymuluje

powstawanie

komórek

plazmatycznych

z

pobudzonych

limfocytów

B

i

wydzielanie

immunoglobulin
wraz z IL-1 uczestniczy w aktywacji
limfocytów T wzmagając ich odpowiedź
na antygen
stymuluje różnicowanie pobudzonych
limfocytów T do Tc

Działanie IL-6 c.d.

pirogen
wzmaga produkcję białek ostrej fazy

hamuje produkcję IL-1 i TNF (działanie

przeciwzapalne)

nasila procesy krwiotworzenia wykazując

synergizm z IL-3 (stymuluje proliferację

multipotencjalnych

komórek

macierzystych

i

komórek

ukierunkowanych

poszczególnych

szeregów krwinkowych).

Receptory dla IL-6

heterodimery: podjednostka  wiąże

cytokinę, podjednostka  przekazuje

sygnał pobudzenia do komórki

rozpuszczalny receptor dla IL-6
nie wygasza jej działania lecz
wzmaga je

Interleukina 10

Ważna cytokina przeciwzapalna
Wytwarzana głównie przez
limfocyty Th2, w mniejszych
ilościach przez limfocyty B i Tc,
monocyty, makrofagi

Działanie IL-10

hamuje powstawanie limfocytów Th1 i

produkcję cytokin przez Th1 (IL-2,

IFN-γ)
hamuje produkcję IL-1, IL-6, IL-12,

TNF-α przez monocyty i makrofagi
zmniejsza

zdolność

prezentacji

antygenu przez hamowanie ekspresji

MHC II na monocytach i makrofagach

Działanie IL-10 c.d.

hamuje

ekspresję

na

powierzchni

komórek APC cząstek kostymulujących
(m.in. B7) koniecznych do aktywacji
limfocytów Th
stymuluje proliferację limfocytów B i
produkcję przeciwciał (IgG4)

IL-10 hamuje odpowiedź komórkową i

reakcje zapalne.

Interleukina 4

Produkowana głównie przez
limfocyty Th2, także komórki NKT,
mastocyty i bazofile.

Działanie przeciwzapalne wiąże się
przede wszystkim z hamowaniem
produkcji cytokin prozapalnych (IL-
1, IL-6, TNF).

Działanie IL-4

stymuluje proliferację limfocytów B i
wytwarzanie przeciwciał (IgE i IgG4), nasila
ekspresję cząstek MHC I i II oraz
niektórych

cząstek

kostymulujących

(CD80, CD23) na powierzchni limfocytów B
stymuluje

proliferację

limfocytów

T,

różnicowanie Th0 do Th2 a wraz z IL-10
hamuje wydzielanie IFN-gamma przez
limfocyty Th1

Działanie IL-4 c.d.

aktywuje monocyty i makrofagi,
wzmaga ich właściwości fagocytarne
i cytotoksyczność, ekspresję cząstek
MHC I i II, hamuje produkcję
prozapalnych: IL-1, IL-6, TNF
stymuluje proliferację i aktywuje
eozynofile, nasila ich migrację do
tkanek

Działania IL-4 znosi IF-gamma.

Istnieje korelacja między wydzielaniem IL-4

i stężeniem IgE w osoczu a wzmożona

produkcja tej cytokiny prowadzi do reakcji

zapalnych przypominających odczyny

alergiczne.
Próby stosowania IL-4 w terapii

nowotworów (czerniak). Działanie p-

nowotworowe wynika prawdopodobnie z

aktywacji eozynofilów i hamowania

angiogenezy. IL-4 podawana jest doguzowo

– przy podaniu ogólnoustrojowym silne

reakcje niepożądane.

Interferony

Grupa cytokin wytwarzana i
uwalniana przez komórki w
odpowiedzi na zakażenie wirusowe
W ich działaniu na komórki
docelowe występuje zjawisko
primingu

Rodzaje interferonów

Typ

Rodzaj

Źródło

I

IFN-

Leukocyty,

komórki
dendrytyczne

I

IFN-

fibroblasty

I

IFN-

trofoblast

I

IFN-

keratynocyty

II

IFN-
(immunologicz

ny)

Aktywowane

limfocyty

T,

komórki NK

Receptory dla
interferonów

Strukura heterodimeru
IFN typu I wiążą się z receptorem zbudowanym

z podjednostek IFNAR-1 i IFNAR-2
IFN-γ z receptorem złożonym z IFNGR-1 i

IFNGR-2
Przekazywanie sygnału z udziałem kinaz JAK i

białek STAT, innych czynników

transkrypcyjnych (NF kappa B, IRF-1)
Indukują ekspresję szeregu genów, m. in. Dla

MHC I i II, podjednostki oksydazy NADPH

komórek żernych, iNOS i wielu innych)

Heterodimer
Wspólny dla IFN typ I,

odrębny dla IFN-γ
transdukcja sygnału:

kinazy JAK, białka STAT,

inne czynniki

transkrypcyjne (NF-kB,

IRF-1)
Indukcja ekspresji

szeregu genów: MHC I i

II, podjednostki

oksydazy NADPH, iNOS i

wielu innych)

Działanie interferonów

Działanie przeciwwirusowe –

wywierane pośrednio:



wpływ na przenikanie wirusów

przez błonę komórkową



Hamowanie syntezy białek

wirusowych

Działanie interferonów c.d.



wzmagają

degradację
wirusoweg
o RNA

Działanie interferonów c.d.



hamują
syntezę białek
wirusowych
poprzez
aktywację
kinazy
białkowej R
(PKR)

Działanie interferonów c.d.

hamują elongację łańcucha białkowego
aktywują deaminazę adenozyny (ADAR)
w komórkach zakażonych wirusem.
ADA powoduje deaminację adenozyn w
obrębie dwuniciowego wirusowego RNA
(adenozyna inozyna). Wirusowy
RNA staje się niefunkcjonalny.

Silniejsze działanie
przeciwwirusowe
wykazują IFN  i .

Działanie interferonów na
układ odpornościowy

nasilenie cytotoksyczności limfocytów
Tc, komórek NK
nasilenie aktywności fagocytarnej i
cytotoksyczności makrofagów
indukcja ekspresji cząsteczek MHC klasy
I i tym samym prezentacji antygenu
limfocytom

Tc.

IFN-

dodatkowo

stymuluje ekspresję MHC klasy II

Działanie interferonów na
układ odpornościowy c.d.

zwiększenie ekspresję receptorów
FcR, wzmagając ADCC
indukcja ekspresję cząstek MHC
klasy I i II
IFN- hamuje migrację makrofagów

zatrzymując

je

w

miejscu

rozwijającej

się

odpowiedzi

immunologicznej

Działanie interferonów na
układ odpornościowy c.d.

stymuluje różnicowanie limfocytów
B do komórek plazmatycznych
produkujących IgG. IgG służą jako
opsoniny, kompleksy IgG-Antygen
aktywują dopełniacz w drodze
klasycznej.
Hamowanie proliferacji komórek i
indukcja ich różnicowania

Silniejsze działanie
przeciwwirusowe wykazują IFN
alfa i beta, IFN gamma silniej
wpływa na komórki układu
immunologicznego.

Zastosowanie
interferonów w terapii

terapia zakażeń wirusowych: wzw B, C, D;

AIDS, HPV

 
W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B

stosowano IFN- codziennie w dawce 5 mln j.

Po 4 m-cach stwierdzono:
 zanik DNA wirusa HBV i HBV-Ag w surowicy u

32% chorych

 zmniejszenie aktywności ALAT
 poprawę w obrazie histopatologicznym wątroby

Zastosowanie
interferonów w terapii c.d.

leczenie chorób nowotworowych,
m.in.

PBS,

białaczka

włochatokomórkowa,

szpiczak

mnogi, raki pęcherza moczowego,
jajnika

Zastosowanie
interferonów w terapii c.d.

Działanie przeciwnowotworowe interferonów:

1)

bezpośrednie:
hamowanie proliferacji i stymulacja różnicowania

komórek nowotworowych
nasilenie ekspresji cząstek MHC i antygenów TAA

2)

pośrednie
stymulacja

odpowiedzi

przeciwnowotworowej

(aktywacja komórek NK, makrofagów, limfocytów

Tc i. t. d.)
wzmożone wytwarzanie cytokin o działaniu p-

nowotworowym (TNF)

TNF

Cytokina o plejotropowym
działaniu i autoregulacyjnych
właściwościach
Jeden z podstawowych mediatorów
reakcji zapalnej

Do rodziny TNF zalicza się:

TNF-α (wytwarzany głównie przez
monocyty/ makrofagi)

TNF-β (limfotoksyna α) (limfocyty)

Niedawno opisana limfotoksyna β
(limfocyty)

Czynniki stymulujące
syntezę TNF

LPS

Niektóre wirusy (Herpes simplex, Coxackie)
Toksyny

bakteryjne

(streptolizyna

O,

egzotoksyna

paciorkowcowa,

enterotoksyna gronkowcowa)
Pasożyty, grzyby
Cytokiny, m.in.: IL-1, IL-2
IFN-γ wzmaga wydzielanie TNF

Receptory dla TNF

TNFR1 (p55) i TNFR2 (p75)
Te same dla TNF-α i TNF-β
Występują na powierzchni niemal każdej

komórki jądrzastej
Pod wpływem endoproteaz błonowych

mogą ulegać złuszczaniu do krwi i

płynów tkankowych – inhibitory TNF
Brak korelacji między liczbą receptorów

a odpowiedzią komórki na TNF

Receptory dla TNF c.d.

po połączeniu się z receptorem
błonowym TNF bardzo aktywnie
stymuluje uwalnianie NF-κB i produkcję
przez komórki docelowe szeregu
substancji, m. in. IL-1, IL-6, TNF, GM-CSF
Część wewnątrzkomórkowa TNFR1
zawiera tzw. domenę śmierci, która
aktywuje szlak wiodący do apoptozy
komórki

IL-1, IL-6, TNF, GM-
CSF

Apoptoza (TRFR1)

Dobre i złe strony TNF

TNF – jedna z
głównych cytokin
zapalenia

Działanie TNF zależy od
intensywności jego
produkcji:

Gwałtowne, duże

ilości

Przewlekłe, małe

ilości

gorączka

Utrata masy ciała

Objawy wstrząsu i uszkodzenie

tkanek

Jadłowstręt

Wzrost wydzielania hormonów

katabolicznych

Katabolizm białek, zmniejszenie

zasobów tkanki tłuszczowej

Ostra niewydolność oddechowa Hepatosplenomegalia

DIC

Insulinooporność, uszkodzenie

komórek beta trzustki

Krwotoki do nadnerczy

zmiany w ścianie wewnętrznej

tętnic prowadzące do zmian

miażdżycopodobnych

Działanie TNF

Działanie TNF na układ
immunologiczny

stymuluje proliferację i różnicowanie

limfocytów B i produkcję przeciwciał
stymuluje proliferację limfocytów T,

produkcję cytokin, m.in. IL-2, IFN-γ
Aktywuje makrofagi, nasila ich

właściwości

cytotoksyczne

i

produkcję cytokin (m.in. IL-1, IL-6,

TNF, CSFs, PAF)

Działanie TNF na układ
immunologiczny c.d.

nasila cytotoksyczność komórek NK
aktywator i czynnik chemotaktyczny

dla

neutrofilów,

nasila

cytotoksyczność

neutrofilów

(produkcja

RFT,

właściwości

fagocytarne)
indukuje ekspresję na komórkach

cząstek MHC klasy I i, wspólnie z IFN-

γ, MHC II

Działanie TNF na neutrofile



Limfopenia, neutrofilia



wpływ

na

adhezję

neutrofilów

do

śródbłonka – TNF nasila ekspresję na

powierzchni

neutrofila

cząstek

adhezyjnych (CD11b/ CD18)



zahamowanie chemotaksji neutrofilów

wobec C5a, LTB4 i IL-8. Mechanizm nie do

końca wyjaśniony.



TNF nasila produkcję RFT przez neutrofile.

Działanie TNF na
śródbłonek naczyniowy

1)

TNF zmienia antykoagulacyjne właściwości

śródbłonka na prokoagulacyjne:
hamuje aktywność trombomoduliny
pobudza ekspresję czynnika tkankowego
hamuje fibrynolizę zmniejszając ekspresję t-

PA i nasilając wytwarzanie PAI-1 i PAI-2
nasila produkcję PAF, endoteliny

2)

Zwiększa ekspresję molekuł adhezyjnych

(selektyna E, ICAM)

3)

Zwiększa syntezę IL-8

Działanie TNF na komórki
tkanki tłuszczowej

Hamuje

ekspresję

genu

dla

lipazy

lipoproteinowej w tkance tłuszczowej -

zahamowanie lipogenezy stanowi jedną z

przyczyn

kacheksji

w

przewlekłych

procesach

zapalnych

czy

chorobie

nowotworowej.
zmniejsza

lipogenezę

także

poprzez

hamowanie syntezy kilku innych enzymów:

syntetaza

kwasów

tłuszczowych,

karboksylaza acetylo-CoA
nasila lipolizę w adipocytach

Wpływ TNF na osteoklasty,
komórki maziówki i
fibroblasty

pobudza czyność osteoklastów (niszczenie
kości, hiperkalcemia, uszkodzenie nerek).
Stymuluje

powstawanie

z

komórek

progenitorowych układu krwiotwórczego
komórek podobnych do osteoklastów
W płynie stawowym chorych na RZS
stwierdzono

występowanie

TNF,

co

dowodzi

jego

udziału

w

procesach

zapalnych toczących się w obrębie stawów.

Działanie
przeciwnowotworowe TNF

indukcja apoptozy komórek nowotworowych
hamowanie proliferacji i stymulacja różnicowania

komórek neoplastycznych
wpływ na naczynia krwionośne nowotworu –

hamuje angiogenezę, aktywność trombomoduliny

na powierzchni komórek śródbłonka, zwiększa

uwalnianie TF
bezpośrednie działanie cytotoksyczne – poprzez

fosfolipazę A2 uruchamia kaskadę kwasu

arachidonowego, w której generowane są rodniki

hydroksylowe uszkadzające struktury komórkowe

Zastosowanie kliniczne
TNF

terapia niektórych nowotworów,
np.

czerniak

lub

mięsak.

Podawanie miejscowe. Stosowany
łącznie z IFN-γ lub chemioterapią
terapia

RZS

–

podaje

się

przeciwciała

monoklonalne

blokujące TNF

Czynniki krwiotwórcze

Regulują wzrost i różnicowanie komórek
progenitorowych krwiotworzenia
Oddziałują na wielopotencjalne komórki
pnia oraz na ukierunkowane prekursory
odpowiednich szeregów krwinkowych
Funkcjonują również jako regulatory
odpowiedzi immunologicznej

SCF- czynnik wzrostu
komórek macierzystych

działa na bardzo młode,
wielopotencjalne komórki
krwiotworzenia stymulując ich
różnicowanie w kierunku bardziej
zróżnicowanych komórek
progenitorowych poszczególnych
układów krwinkowych

GM-CSF

stymuluje

proliferację

i

dojrzewanie

prekursorów

linii

granulocytarno-

makrofagowej
działa na dojrzałe granulocyty i makrofagi

zwiększając ich właściwości fagocytarne,

stymulując ekspresję receptorów dla Fc

immunoglobulin,

cząstek

adhezyjnych,

produkcję cytokin (IL-1, IL-6, TNF)
Zastosowanie

kliniczne:

neutropenie,

niedokrwistość

aplastyczna,

MDS,

po

chemio- i radioterapii.

Interleukina 3

Wytwarzana przez pobudzone limfocyty T
synergizm

z

SCF

w

stosunku

do

pluripotencjalnych komórek macierzystych szpiku
działanie takie jak GM-CSF w odniesieniu do

komórek

progenitorowych

szeregu

granulocytowego i monocytowego; w odróżnieniu

od GM-CSF stymuluje również dojrzewanie

eozynofilów i bazofilów
wpływ

na

komórki

progenitorowe

szeregu

erytrocytowego i megakariocytowego
wpływ na limfopoezę – stymuluje dojrzewanie

prekursorów limfocytów B i T

Interleukina 3 c.d.

Znajduje zastosowanie w leczeniu
aplazji

szpiku

polekowej

i

idiopatycznej

oraz

korekcji

cytopenii po chemio- i radioterapii

Erytropoetyna

produkowana w nerkach przez komórki

śródbłonka

naczyń

włosowatych

otaczających kanaliki nerkowe
produkcja

wzrasta

w

stanach

niedotlenienia
receptor

dla

Epo

na

komórkach

krwiotwórczych układu erytroidalnego
stosowana

głównie

w

leczeniu

niedokrwistości towarzyszącej przewlekłej

niewydolności nerek

Chemokiny

Cytokiny o małej masie cząsteczkowej (8-12-
kD)
Działanie chemotaktyczne wobec leukocytów
Uczestniczą w reakcjach zapalnych i
odporności przeciwzakaźnej
Aktywatory i stymulatory proliferacji i
różnicowania leukocytów
Regulują procesy angiogenezy i krwiotworzenia
Rola w reakcjach odrzucania przeszczepu,
także powstawaniu przerzutów nowotworowych

Podział strukturalny
chemokin

Na podstawie liczby cystein w końcu

aminowym łańcucha peptydowego i liczby

AA dzielących dwie pierwsze cysteiny:
C - limfotaktyna α i β
CC – MIP1 α i β, RANTES. Działają na

limfocyty, monocyty, komórki tuczne,

eozynofile
CXC - IL-8, PF4. Działają głównie na

neutrofile i limfocyty
CX3C - fraktalina

Podział czynnościowy
chemokin

Prozapalne (indukowane) - Sterują

napływem do ogniska zapalnego komórek

immunokompetentnych
Limfoidalne (konstytutywne) - wytwarzane

w narządach limfatycznych; regulują

krążenie różnych populacji limfocytów,

przemieszczanie się dojrzewających

tymocytów z kory do rdzenia grasicy,

przemieszczanie komórek dendrytycznych z

tkanek obwodowych do obwodowych

narządów limfatycznych.

Receptory dla chemokin

Regulacja aktywności poprzez desensytyzację
receptorów

Receptory dla chemokin
c.d.

Funkcje chemokin

1)

czynnik chemotaktyczny

2)

wpływ na procesy dojrzewania leukocytów:
regulacja

migracji

dojrzewających

leukocytów

do

odpowiednich

mikrośrodowisk

w

narządach

krwiotwórczych
MIP-1alfa i MIP-1beta wpływają na

różnicowanie granulocytów i monocytów
SDF-1 stymuluje proliferację prekursorów

limfocytów B

Funkcje chemokin c.d.

3)

czynniki

aktywujące

komórki

odpornościowe
IL-8 aktywuje neutrofile i wzmaga

ich cytotoksyczność
MIP-1α aktywuje monocyty
RANTES

i

MIP-1α

aktywują

eozynofile, nasilają cytotoksyczność

limfocytów Tc i komórek NK

Interleukina 8

Właściwości prozapalne
Produkowana przez monocyty,

komórki śródbłonka
silny czynnik chemotaktyczny

dla

neutrofilów,

stymuluje

właściwości

bakteriobójcze

neutrofilów: produkcję RFT,

degranulację

ziarnistości,

uwolnienie

enzymów

lizosomalnych
pobudza uwalnianie histaminy i

LTB

4

przez bazofile

nasila

przechodzenie

niektórych limfocytów T z

mikrokrążenia do tkanek

Rola chemokin w
chorobach

CCL3 (MIP1alfa), CCL4 (MIP1beta) i CCL5

(RANTES) hamują infekcję HIV in vitro

Receptory CCR5 i CXCR4 wraz z cząstką

CD4

są

koreceptorami

ułatwiającymi

wniknięcie wirusa HIV do komórki

Wykazano, że obecność nieaktywnego wariantu

genu

receptora

CCR5

(CCR5

delta

32)

(homozygoty) znacznie zmniejsza ryzyko infekcji

HIV. Około 1% populacji kaukaskiej posiada taką

mutację.

Rola chemokin w
chorobach c.d.

Wykazano,

że

chemokiny

odgrywają

ważną role w patogenezie zapalenia i

chorób autoimmunizacyjnych
W formowaniu nacieków zapalnych w RZS

uczestniczą CXCL8, CXCL10, CCL2 i CCL4
W próbkach mózgu pacjentów z SM

obserwuje się wzrost poziomu CCL3, CCL4,

CCL5, CXCL10 i CXCL11, które przyciągają

autoagresywne komórki Th1 i monocyty –

efekt: demielinacja i zniszczenie aksonu

Rola chemokin w
chorobach c.d.

Znacznie zwiększony poziom CCL5
zaobserwowano w odrzuconych
przeszczepach nerek
CXCR4 – koreceptor HIV i bierze
udział

w

przerzutowaniu

nowotworów

Zastosowanie antagonistów
receptorów chemokin w
lecznictwie

I.

Przeciwciała monoklonalne o
potencjalnym zastosowaniu
terapeutycznym:

Anty-CXCR3 – zmniejszenie ryzyka
odrzucenia przeszczepu
Anty-CXCR4 – zapobieganie przerzutowaniu
nowotworów

Zastosowanie antagonistów
receptorów chemokin w lecznictwie

II.

Rekombinowane warianty chemokin:

Modyfikacja

fragmentu

N-końcowego

(odpowiedzialnego za wiązanie chemokiny z

receptorem) pozwala otrzymać cząstki nie inicjujące

ścieżek transdukcji sygnału. N.p.:

Met-RANTES

blokuje wiązanie CCL5 i CCL3 do

receptorów i znacznie redukuje objawy chorób

zapalnych na modelach zwierzęcych

AOP-RANTES

– silny inhibitor HIV-1. Wiąże się z CCR5

i indukuje jego internalizację (intrakryny) ale

hamuje jego ponowną ekspresję na komórce i stąd

możliwość jego wykorzystania jako koreceptora HIV-

1.

Niskocząsteczkowe związki
chemiczne o właściwościach
antagonistów chemokin

Hamuje

wiązanie

chemokin

do

receptora CXCR2
Działa antyzapalnie

blokując

chemotaksję

i

adhezję neutrofilów

do śródbłonka
Nie jest aktywna po

podaniu doustnym

Niskocząsteczkowe związki
chemiczne o właściwościach
antagonistów chemokin

Zmodyfikowana
wersja
poprzedniej
Aktywna po
podaniu
doustnym

Niskocząsteczkowe związki
chemiczne o właściwościach
antagonistów chemokin

Inhibitor CCR1
Zachęcające
wyniki w testach
klinicznych u
pacjentów z SM

Niskocząsteczkowe związki
chemiczne o właściwościach
antagonistów chemokin

Blokuje CCR5
(HIV)
Nie może być
podawany
doustnie

Niskocząsteczkowe związki
chemiczne o właściwościach
antagonistów chemokin

Jako leki przeciw HIV, inhibitory CCR5

Niskocząsteczkowe związki
chemiczne o właściwościach
antagonistów chemokin

Inhibitor

CXCR4,

niekorzystne

działania

uboczne
Receptor CXCR4 pełni

ważną

rolę

w

funkcjonowaniu

układu

immunologicznego
Myszy pozbawione genu

kodującego CXCR4 mają

poważnie

uszkodzony

system immunologiczny,

układ krążenia i OUN co

prowadzi

do

śmierci

zwierzęcia

Zapobieganie tworzenia
przerzutów
nowotworowych