Guzy neuroendokrynne -rozpoznawanie i zasady leczenia

są rzadką i heterogenną grupą

nowotworów, wykazujących zróżnicowanie

embriologiczne, histopatologiczne i

biologiczne, których wspólną cechą jest:



pochodzenie z komórek NE



zdolność do syntezy, magazynowania

i uwalniania hormonów peptydowych i amin

biogennych



możliwa prezentacja kliniczna zespołów

wydzielniczych

Guzy neuroendokrynne

(NET)

NET wywodzą się z DES

DES (ang. diffuse

endocrine system):

•

gruczoły endokrynne

•

grupy komórek

endokrynnych w tkankach

gruczołowych

gruczołowych
•

komórki endokrynne

rozproszone w przewodzie

pokarmowym i układzie

oddechowym

Komórki DES mają ekspresję kilku wspólnych antygenów
z komórkami układu nerwowego – są to „markery
neuroendokrynne”

Cechy szczególne

NET



bardzo zróżnicowana biologia

nowotworów



zróżnicowany przebieg kliniczny



trudności w ustaleniu lokalizacji guza



ektopowa produkcja hormonów



skojarzenie z MEN 1 (MEN-2,NF-1,vHL)



trudne i często opóźnione rozpoznanie

Cechy wspólne NET



powolny wzrost (lata, dekada)



małe wymiary guza pierwotnego



w większości są złośliwe



przerzutują przed pojawieniem się objawów

klinicznych (ww. chłonne, wątroba)

- głównie gdy > 2 cm



częste pomyłki diagnostyczne (rak)



lepsze rokowanie niż w rakach



często wydzielają do krwi substancje

powodujące charakterystyczne objawy

Genetyka NET



kszość guzów wyst

puje

sporadycznie



istnieje ryzyko rodzinne (IR =4,35)



ryzyko drugiego nowotworu u 20 %, w

1/3 w przewodzie pokarmowym, M > K



może być cz

ścią zespołu MEN-1, MEN-

2, NF-1, vHL, Carneya



MEN-1 kojarzy się z zespołem

Zollingera-Ellisona, insulinoma, VIP-

oma, glukagonoma



NF-1 – kojarzy się z nieczynnymi guzami

z kk.D (somatostatyna) dwunastnicy



vHL – kojarzy się z nieczynnymi guzami

trzustki

Rokowanie w NET

5 - letnie prze

ycie:



dla wszystkich NET – 67,2 %



dla GEP-NET:

–

postać lokalna –

93 %

–

posta

regionalna – 74 %

–

przerzuty – 19 %

Czynniki pogarszające

rokowanie



wiek > 50 r.ż.



płeć męska



miejsce guza

np.trzustka, jelito

grube



wielkość, penetracja



przerzuty do węzłów



przerzuty do wątroby



zespół objawowy



nieoperacyjność

guza



wysoki poziom:

CgA,

5-HIAA, gastryny,

ACTH



wysokie wskaźniki

proliferacji

Kryteria podziału

a typy

NET



umiejscowienie guza:

foregut, midgut, hindgut

(Williams i Sandler 1963)



typ komórki i produkty jej wydzielania



obecność lub brak objawów zespołów klinicznych

-biologicznie

aktywne i nieaktywne

NET

foregut:

(oskrzela,

żołądek, trzustka,

pęcherzyk żółciowy,

dwunastnica) – często

wydzielają

histaminę

hormony polipeptydowe,

klinicznie: przedłużony

flush, teleangiektazje,

wiśniowo – fioletowy

odcień skóry twarzy i szyi,

„lwia twarz

”

midgut:

(jelito czcze, kręte,

wyrostek robaczkowy,

prawa część okrężnicy) –

wydzielają

serotoninę

substancje wazoaktywne,

obraz kliniczny

klasycznego zespołu

rakowiaka

hindgut:

(lewa

część okrężnicy,

odbytnica) –

rzadko

wydzielają 5-

HTP

zwykle nieme

klinicznie

, dają

przerzuty do

kości

Gdzie rozwijają się NET?



przewód pokarmowy – 70%

(tzw. GEP, gastroenteropancreatic tumors)

–

trzustka

–

jelito cienkie (28 %)

–

wyrostek robaczkowy (19 %)

–

odbytnica (13 %)



pozostałe – 30%

oskrzela, grasica, tarczyca, rdzeń nadnercza

Pierwotna lokalizacja nieznana – 10 %

Przerzuty w chwili rozpoznania – 12-22 %

40-50 % -
to
rakowiaki

Co mogą wydzielać NET?



Serotonina (5-HT)

z. rakowiaka



Insulina

z. insulinoma



Gastryna

z. gastrinoma



Glukagon

z. glukagonoma



Somatostatyna

z. somatostatinoma



VIP

z. VIPoma (WDHA)



inne:

histamina

, polipeptyd trzustkowy, neurotensyna,

ghrelina



wyjątkowo:

ACTH, GHRH

, PTH, kalcytonina, enteroglukagon,

cholecystokinina, neurokininy, bombezyna, motylina

Jakie objawy dają NET?

Rakowiak

50%

Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz

oskrzeli, zmiany we wsierdziu

Insulinoma

15%

Hipoglikemia

Gastrinoma

Nawracające owrzodzenia p.pok.,

biegunki

(z. Zollinger-Ellisona)

VIP-oma

Ciężka wodnista biegunka,

odwodnienie, hipokaliemia,

achlorhydria (z. Verner-Morrisona,

WDHA)

Glukagonoma

Nekrolityczny rumień wędrujący,

cukrzyca, zakrzepice, wyniszczenie

Somatostatino

Stolce tłuszczowe, kamica

pęcherzyka żółciowego, cukrzyca,

wyniszczenie

Guzy

nieczynne

hormonalnie

30%

bóle brzucha, żółtaczka

mechaniczna, nadciśnienie wrotne,

krwawienie z p.pok.

rodzaj guza

częstość

występowania

wśród guzów

GEP (%)

złośliwość (%)

rakowiak

40-50

insulinoma

15-20

gastrinoma

VIP-oma

glukagonoma

somatostatynom

guzy nieczynne

około 30

sporadycznie: PP-oma, GH-RH-oma, CRF-oma, neurotensinoma,

guzy mieszane

Cechy GEP-NET

Rakowiak



15 nowych zachorow

ań

/1 mln/rok



najczęściej rozpoznawany przypadkowo



1/300 apende

tomii, 1/2500 proktoskopii



reguła 1/3:

–

1/3 w jelicie cienkim

–

1/3 zmiany wieloogniskowe

–

1/3 przerzuty

–

1/3 drugi nowotwór

Terminu: rakowiak powinno się używać tylko w odniesieniu do

guzów

midgut wydzielających serotoninę

Objawy kliniczne

rakowiaka

•

miejscowy

efekt masy guza

niecharakterystyczne bóle brzucha

•

włóknienie

wokół guza (zwężenie

światła jelita, zagięcia, zrosty pętli

jelitowych): stany podniedrożności

•

zmienne

objawy zależne od

wydzielanych substancji bioaktywnych

(serotonina, histamina, tachykininy,

prostaglandyny): klasyczny zespół

rakowiaka, miopatia, artropatia,

hyperpigmentacja skóry

Manifestacje kliniczne

rakowiaka



Często przebieg

bezobjawowy



Rakowiak oskrzela w 30 %

bezobjawowy, może

powodować zespoły

obturacyjne, krwioplucie



Zespół ektopowego

wydzielania ACTH

– rakowiak

oskrzela lub grasicy



Krwawienie z przewodu

pokarmowego

(duże

rakowiaki żołądka, rectum)



Klasyczny zespół rakowiaka

(serotonina)

– guz oskrzela

lub przerzuty guza przewodu

pokarmowego do wątroby



Nietypowy zespół rakowiaka

(histamina)

– guz foregut:

przedłużony flush o sinawym

zabarwieniu, rhinophyma,

„lwia twarz”



PRZEŁOM RAKOWIAKA

–

zaostrzenie objawów podczas

zabiegu chirurgicznego:

przedłużąjący się flush, hyper

- lub hypotensja, ciężki kurcz

oskrzeli, zaburzenia rytmu

serca

Rakowiak – leczenie



Leczenie z wyboru - chirurgiczne usuni

cie guza pierwotnego,

regionalnych ognisk wtórnych

(+ cholecystektomia ?)



Bioterapia: -

analogi somatostatyny,

analogi SST + interferon



Cytoredukcja przerzutów w wątrobie:

-„lecznicza’’ resekcja wątroby (gdy zmiany w 1 płacie)

- okluzja t. wątrobowej: podwiązanie, (chemo)-

embolizacja

- termoablacja



Receptorowa radioterapia izotopowa przy pomocy

znakowanych a-SST:

Y - i

177

Lu – [DOTA

, Tyr

]

octreotide



hemioterapia nie jest leczeniem pierwszego rzut

Insulinoma – najczęstszy

wyspiak trzustki



z komórek β, wydziela insulinę



1-4/1 000 000/rok



w każdym wieku, najczęściej 30-60 r.ż.



10%:

złośliwy, mnogi, hyperplazja lub

nesidioblastoza, MEN-1



w 80% mały < 2cm

 T

riada Whipple’a:

samoistna hipoglikemia,

objawy autonomiczne i/lub neuroglikopenii,

poprawa po posiłku węglowodanowym



często otyłość, rzadko poprzedzająca DM t.2

Próba głodowa

72 godziny

glikemia: >55 mg/dl
insulina: <5 U/ml

c-peptyd: <0,9 ng/ml

glikemia: <40
mg/dl
insulina: >6 U/ml

c-peptyd: >0,6
ng/ml

gl
c

in
s

Insulinoma - lokalizacja



USG, MRI, CT, badania kontrastowe, ERCP

mają niską wartość rozpoznawczą z powodu

małych rozmiarów guza



selektywna angiografa trzustkowa (60 %)



PTHVS (percutaneus transhepatic venous

sampling) - ocena poziomu insuliny w żyłach

trzustki



IOUS – środopercyjne usg + palpacja

doświadczonego chirurga

Insulinoma – leczenie



chirurgia: otwarta lub laparoskopowa

(w postaci wieloogniskowej subtotalna

pankreatektomia)



dieta - częste posiłki, węglowodany złożone



LEKI: p

roglicem (diazoksyd) + tiazyd, blokery kanału

wapniowego,

-blokery, hydantoina, glukokortykoidy,

glukagon, infuzja glukozy



analogi somatostatyny – skuteczne w 40%



postaciach z przerzutami: chemioterapia (STZ,

adriamycyna, 5 -FU, cyklofosfamid), termoablacja

ognisk w w

trobie

Gastrinoma (ZES)



GEP–NET wydzielający gastrynę zlokalizowany w

„

trójkącie gastrinoma

” najczęściej w dwunastnicy lub

trzustce



guzy dwunastnicy są małe, mnogie



guzy trzustki są pojedyncze



w 5% ektopowy – żołądek, jelito czcze, węzły

chłonne, wątroba, jajnik



w 66% sporadyczny i w ok. 30 % - MEN -1



sporadyczne są złośliwe w 40-85 %



gastrinoma w MEN – mnogie, małe, w 7-12 % złośliwe

Gastrinoma – objawy

kliniczne



uporczywa

choroba wrzodowa

(70 %) z mnogimi

owrzodzeniami, niekiedy o nietypowej lokalizacji

(jelito cienkie)



biegunka wydzielnicza

- wodniste lub

uszczowe stolce (55 %)



zespó

ego wch

aniania

30 % przypadków -

jedyny objaw



odwodnienie, hipokalemia, zasadowica

Gastrinoma - lokalizacja



EUS – endoskopowe usg - 80-100 %

właściwych lokalizacji,

nie dla zmian < 5mm



SRS – scyntygrafa receptorów somatostatynowych –

powinna być wykonana u wszystkich chorych z gastrinoma

– czułość – 71 %, może nie wykryć zmiany < 1cm



selektywna angiografa trzewna i PTHVS



CT – identyfkuje przerzuty w wątrobie; mały guz

pierwotny często poniżej rozdzielczości obrazu



IOUS - identyfkuje trudne do palpacji guzy trzustki



śródoperacyjna endoskopia z transiluminacją dwunastnicy

Gastrinoma – leczenie



u większości chorych hypersekrecja żołądka może być

kontrolowana

omeprazolem

(przewlekłe leczenie IPP:

↓

poziom wit.B12,

sprzyja rozwojowi rakowiaka żołądka)



współczesna rola chirurgii: wykrycie i usunięcie guza i

przerzutów (resekcja, ablacja, chemoablacja przerzutów)



najlepszą metodą wykrycia guza ściany dwunastnicy jest

duodenektomia i palpacja

doświadczonego chirurga



terapia biologiczna:

analogi somatostatyny

(oktreotyd)

same

lub razem z interferonem



chemioterapia: streptozocyna, 5-FU, doksorubicyna

Nieczynne

”

hormonalnie GEP

klinika



ezobjawowe



bóle brzucha 35 – 78 %



wyczuwalny guz w jamie brzusznej 7 – 40 %



anoreksja 30 – 50 %



krwawienie z

ylaków prze

yku czy

łą

dka

(ucisk na

łę

ledzionow

)

Nieczynne

”

hormonalnie

GEP leczenie



chirurgi



chemioterapia



termoablacja przerzutów w w

ątrobie



analogi somatostatyny (przy obecności



receptorów sst)



„

gorące” analogi somatostatyny

Diagnostyka biochemiczna

NET



markery specyficzne:

5-HIAA

, serotonina, insulina, gastryna,

glukagon, SP (substance P), VIP



markery niespecyficzne:

Chromogranina A (CgA),

podjednostka

a i

hCG

, neuronospecyficzna enolaza (NSE),

Podstawowe testy przy klinicznym

podejrzeniu NET

CgA (s)

•uniwersalny marker NET czynnych i nieczynnych
klinicznie

•wczesny marker rakowiaków fore - i hindgut
•poziom koreluje z masą guza, wysokie wartości – złe
rokowanie

•służy monitorowaniu efektów leczenia

5 HIAA (DZM)

•swoistość 88 - 100%
•poziom koreluje z czasem przeżycia
•zalecane oznaczenie 2 x
•konieczna dieta eliminacyjna, odstawienie niektórych
leków

Hormony i aminy produkowane przez NET

•

ACTH, insulina, C-peptyd, gastryna, kalcytonina,

serotonina

Klasyfikacja histopatologiczna

NET wg WHO z 2000 r



Dobrze zróżnicowane guzy endokrynne (łagodne

lub o niskim stopniu złośliwości)



Dobrze zróżnicowane raki endokrynne



Słabo zróżnicowane raki endokrynne



Mieszane raki egzokrynno – endokrynne

Kryteria łagodności GEP-NET

(wg klasyfikacji WHO)



Wielkość:

< 2 cm

: trzustka, wyrostek

robaczkowy,

jelito grube

< 1cm

: żołądek, dwunastnica, jelito

cienkie



indeks proliferacyjny:

Ki-67 < 2 %



indeks mitotyczny:

< 2 mitoz na 10 HPF



brak naciekania naczyń

Diagnostyka

histopatologiczna



klasyczne barwienie

hematoksyliną i eozyną



barwienia immunohistochemiczne przy użyciu

przeciwciał przeciwko

markerom NET



barwienie immunohistochemiczne na obecność

ektopowo wydzielanych

hormonów (np. ACTH)



barwienie z p/ciałami przeciwko

białku Ki-67

(MIB-1),

celem oceny indeksu proliferacyjnego



ocena aktywności mitotycznej

Diagnostyka

immunohistochemiczna

markery

neuroendokrynne

Najczęściej stosowanymi markerami

granularnymi

są:

chromogranina A (CgA)

synaptofzyna

Najczęściej stosowanymi markerami

cytozolowymi są:

neuronospecyfczna enolaza (NSE)

PGR 9.5 (protein gene product 9.5)

*Barwienie na CgA – może być (-) w guzach z małą ilością
ziarnistości

Diagnostyka obrazowa NET

Badania anatomiczne



USG, endoskopia, TK, MRI



wielorzędowa spiralna TK



PET (z FDG, z 5 - HT)



endoskopowe lub

śródoperacyjne USG

Badania czynnościowe



scyntygrafa z ligandem

receptorów SST –

octreoscan



scyntygrafa 131I MIBG

(NET o wysokiej złośliwości,

MTC, pheochromocytoma,

paraganglioma)

Scyntygrafia receptorów

somatostatynowych (Octreoscan

somatostatynowych (Octreoscan)

•

Pierwsze badanie obrazowe przy podejrzeniu

NET

( 80 % guzów ma nadekspresję sstr 2):

•

Wykrycie i lokalizacja guza

•

Stan zaawansowania choroby

•

Ocena odpowiedzi na leczenie (obecność sstr)

•

Selekcja chorych z guzem przerzutowym do PRRT

(peptide receptor radionuclide therapy)

Fuzja obrazów SRS SPECT z anatomicznym

Leczenie NET



Z wyboru: chirurgiczne (rozważyć jednoczasową

cholecystektomię)



Leki pierwszego rzutu: analogi somatostatyny

(jeżeli guz ma receptory somatostatynowe)



Immunoterapia: interferon



Terapia radioizotopowa



Radioterapia zewnętrzna przy przerzutach do

kości



Chemioterapia w nieoperacyjnch i

przerzutowych guzach trzustki i oskrzeli oraz

słabo zróżnicowanych NET

Document Outline