Nowotwory układu

chłonnego

Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek

Katedra i Klinika Hematologii,

Onkologii i Chorób Wewnętrznych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Nowotwory układu

limfoidalnego

Nowotwory z komórek
prekursorowych B, T
Nowotwory z komórek dojrzałych
B, T

i NK

Nowotwory z komórek

prekursorowych

Chłoniak/białaczka limfoblastyczna

z komórek B, nie wyszczególnione

w inny sposób
Chłoniak/białaczka limfoblastyczna

z komórek B z nawracającymi

nieprawidłowościami genetycznymi
Chłoniak białaczka limfoblastyczna

z komórek T

Nowotwory z komórek

dojrzałych B

Przewlekła białaczka
limfocytowa/chłoniak z
małychlimfocytów(chronic
lymphocytic leukaemia(CLL)/small
lymphocytic lymphoma
Białaczka
prolimfocytowa(Prolymphocytic
leukaemia PL)

Nowotwory z dojrzałych

komórek B

Chłoniak strefy brzeżnej śledzionowy(splenic
marginal zone lymphoma-SMZL)
Białaczka włochatokomórkowa(Hairy cell
leukaemia)
Chłoniak/białaczka śledzionowa,
niesklasyfikowana(splenic lymphoma/leukaemia,
unclassifiable)
Chłoniak limfoplazmatyczny(Lymphoplasmacytic
lymphoma)
Nowotwory z komórek plazmatycznych(Plasma cell
neoplasms)

Nowotwory z dojrzałych

komórek B

Chłoniak strefy brzeżnej pozawęzłowy

związany z tkanką chłonną

śluzówki(Extranodal marginal zone

lymphoma of mucosa-associated lymphoid

tissue)(MALT lymphoma)
Chłoniak strefy brzeżnej węzłowy(Nodal

marginal zone lymphoma)
Chłoniak grudkowy(Follicular lymphoma)
Chłoniak płaszcza(Mantle cell lymphoma)

Chłoniaki rozlane z dużej komórki

B(Diffuse large B-cell lymphoma-DLBCL)

DLBCL, NOS
Chłoniak z dużej komórki B bogaty w komórki
T/histiocyty(T-cell/histiocyte-rich large B-cell
lymphoma)
Pierwotny DLBCL OUN(Primary DLBCL of the
CNS)

Chłoniaki z dojrzałych

komórek B

Chłoniak Burkitt’a(Burkitt lymhoma)
Chłoniak z komórek B,
niesklasyfikowany z obrazem pośrednim
między DLBCL a chłoniakiem Burkitt’a
Chłoniak z komórek B,
niesklasyfikowany, z obrazem
pośrednim między DLBCL a klasycznym
chłoniakiem Hodgkina

Chłoniaki z dojrzałych

komórek T

Białaczka prolimfocytowa(PL)
Białaczka/chłoniak dorosłych(Adult T-cell
leukaemai/lymphoma)
Ziarniniak grzybiasty(Mycosis fungoides)
Zespół Sezary’ego(Sezary syndrome)
Chłoniak z obwodowych komórek T(Peripheral T-cell
lymphoma, NOS)
Chłoniak anaplastyczny z dużej komórki, ALK
dodatni(Anaplastic large cell lymphoma-ALCL) ALK
positive
Chłoniak anaplastyczny z duzej komórki, ALK
ujemny(ALCL), ALK negative

Chłoniaki złośliwe

tzw. niehodgkinowskie

LYMPHOMA MALIGNUM

Non-Hodgkin Lymphoma

ETIOLOGIA:

zaburzenia genetyczne
wirusy: retrowirusy HTLV-I,HTLV-II,EBV,HCV,
bakterie: Helicobacter pylori,Borrelia burgdorferi
zaburzenia odporności wrodzone i nabyte
(AIDS, immunosupresja)
czynniki środowiskowe

Częstość występowania chłoniaków z

komórek B i T wg N. Harris i wsp.

Rozpoznanie

% wszystkich

przypadków

Chłoniak rozlany z dużej komórki B

31%

Chłoniak grudkowy

22%

Chłoniak MALT

8%

Chłoniaki z obwodowych komórek(bez chłoniaka

anaplastycznego)

8%

Przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych

limfocytów

7%

Chłoniak śródpiersia z dużej komórki B

2%

Chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy T

2%

Chłoniak Burkitt’a

2%

Chłoniak strefy brzeżnej węzłowy

2%

Chłoniak limfoblastyczny T komórkowy

2%

Chłoniak limfoplazmocytoidalny

1%

Inne typy

7%

Ustalenie rozpoznania chłoniaka

nieziarniczego opieramy na:

1.

Badaniu histologicznym

2.

Fenotypie komórek
nowotworowych

3.

Genotypie komórek
nowotworowych

4.

Przebiegu klinicznym

Fenotyp komórek

nowotworowych

PBL:

CD 19+,CD 5+, CD23+,

CD 10-

Chłoniak strefy płaszcza:

CD19+CD5+,

CD23-,CD10-

Chłoniak grudkowy:

CD19+, CD23+,

CD10+,

CD5-

Chłoniak strefy brzeżnej:

CD19+,

CD23- CD10-, CD5-

Genotyp komórek

nowotworowych

PBL

: + 12, 17p-, 11q-

Chłoniak strefy płaszcza

:t (11;14)

Chłoniak grudkowy

; t(14;18),białko

bcl+

Przebieg kliniczny

Chłoniak strefy płaszcza

- z

obwodowych, dojrzałych komórek B:
przebieg kliniczny progresywny
mediana przeżycia 3 lata, <30%
chorych przeżywa 5 lat

Chłoniak anaplastyczny T komórkowy

:

bardzo dobra odpowiedź na leczenie
>70% chorych przeżywa 5 lat

Symptomatologia

chłoniaków

Badania laboratoryjne:morfologia krwi obwodowej-

limfocytoza, niedokrwistość, małopłytkowość,

eozynofilia

Podwyższony OB, LDH, beta 2 mikroglobulina

Białkomocz
Hiperurikemia
Nieprawidłowe wskażniki funkcji nerek,

wątroby

Zaburzenia krzepnięcia

DIAGNOSTYKA

CHŁONIAKÓW

Nieprawidłowości stwierdzane w
badaniach obrazowych :
Powiększenie węzłów chłonnych
śródpiersia , jamy brzusznej
Powiększenie wątroby i/lub śledziony
Rodzaj badania: rentgenogram, usg,
tomografia komputerowa, rezonans
magnetyczny, PET

Limfocytoza – diagnostyka

różnicowa

Limfocytoza bezwzględna(>5000 w
mm3):

białaczki limfocytowe, faza białaczkowa

chłoniaków (ocena morfologii komórek,
immunofenotyp)

choroby wirusowe(mononukleoza

zakażna)

Limfocytoza względna( zakażenia

wirusowe z granulopenią)

Niewydolność

hematopoezy

Cytopenie obwodowe:

niedokrwistość,
granulopenia
małoplytkowość

Zaburzenia krzepnięcia

Skaza małopłytkowa
Skaza osoczowa
Skaza naczyniowa
Choroba zakrzepowa

Zaburzenia odporności

Zaburzenia odporności humoralnej
Zaburzenia odporności komórkowej
Zaburzenia funkcji komórek NK
Zaburzenia odporności nieswoistej:
granulocytopenia, monocytopenia

Symptomatologia

chłoniaków-zaburzenia

białkowe

Chłoniak ziarniczy: hiper alfa i hiper

betaglobulinemia,

hipergammaglobulinemia(początkowa faza

choroby), hipoalbuminemia
Przewlekła białaczka

limfocytowa:hipogammaglobulinemia
Szpiczak mnogi: wysoka wartość białka

całkowitego, hipergammaglobulinemia(rzadziej

hiper alfa 2 lub hiper betaglobulinemia)
Choroba łańcuchów lekkich: niskie wartości

białka całkowitego, hipogammaglobulinemia,

białkomocz

Symptomatologia

chłoniaków

Zmiany metaboliczne:

hiperurikemia( dna moczanowa,

niewydolność nerek)

hiperkalcemia: mdłości, wymioty,

zaburzenia rytmu serca,
zaburzenia świadomości

Klasyfikacja stadium zaawansowania

klinicznego chłoniaków złośliwych

wg Ann Arbor

stadium charakterystyka

I

Zajęcie tylko jednej grupy węzłów lub ograniczone

zajęcie pojedynczego narządu lub miejsca
pozalimfatycznego ( I E )

II

Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów chłonnych
tylko po jednej stronie przepony lub zlokalizowane

zajęcie miejsca pozalimfatycznego z objęciem jednej
lub więcej okolic węzłów chłonnych ( II E )

III

Zajęcie węzłów chłonnych po obu stronach przepony,
może towarzyszyć zajęcie miejsca pozalimfatycznego
( III E )

IV

Rozlane lub rozsiane zajecie jednego lub więcej

narządów pozalimfatycznych

A

Bez objawów ogólnych

B

Objawy ogólne

Międzynarodowy Indeks

Prognostyczny

Wiek chorego
Stadium zaawansowania
Liczba miejsc pozawęzłowych
Stan ogólny chorego
LDH

Chłoniaki MALT

Chłoniak żołądka: czynnik infekcyjny- Helicobacter

pylorii; t(11;18)(q21;q21)-22% lub t(1;14);

(p22;q32)-gen BCL10-3%
Chłoniak płuca: t(11;18)(q21;q21)-42% lub t(1;14)-

7%
Chłoniak jelita: Campylobacter jejuni; t(11;18)

(q21;q21) -15% lub t(11;14)-13%
Chłoniak oczodołu :Chlamydia psitaci, t(3;14)

(p14;q32)-20% lub t(14;18)(q32;q21)-13%
Chłoniak skóry: Borrelia burgdorferi, t(14;18)-14%

lub t(3;14)-10%
Chłoniak ślinianki: autoimmunizacja? t(14;18)-5%
Chłoniak tarczycy: autoimmunizacja? T(3;14)-50%

Chłoniaki MALT-leczenie

Helicobacter pylori: omeprazol

20mg+claritromycine 500mg 2x

dziennie+ amoxicillin 1000mg 2x dz.

przez 14 dni
Chlamydia psitacci: doxycycline 100mg/3

tygodnie
Borellia burgdorferi: doxycycline 100mg

lub amoxicillin/3 tyg.
Campylobacter jejuni: erythromycin lub

fluorochinolone

Chłoniak żołądka typu

MALT-leczenie

Leczenie eradykacyjne: omeprazol,

antybiotykoterapia>50% remisji

chłoniaka(niski stopień zaawansowania

klinicznego)

t(11;18)(q21;q21)-18-24%

przypadków-

oporność na eradykację

H.pylorii i leki alkilujące; wrażliwość na

rituximab

PCR po eradykacji H.pylorii: monoklonalne

komórki B mogą przetrwać( w badaniu

hist.pat.remisja całkowita)

Chłoniak rozlany z dużej

komórki B(DLBCL)

Typ: germinal center B-cells(GCB):
CD10+(-), Bcl 6+(-), MUM1-
EFS(5lat):
63%, OS(5lat):76%
Typ: activated B-cell like(ABC):
CD10-, Bcl 6-, MUM1+- EFS(5 lat)-
36%, OS(5lat)-34%

Chłoniak anaplastyczny

(ALCL)

Chłoniak t(2;5)(p23;q35), ekspresja
anaplastic lymhoma kinase(ALK) +;
komórki CD4+; mediana wieku<30lat;
M>K; OS(5 lat)65-90%
ALCL ALK(-), komórki CD4+, mediana
wieku >50r.ż., M=K, )OS(5lat)30-40%
Pierwotny skórny ALCL, ALK(-), komórki
CD4+, mediana wieku>50 r. ż. M>K,
OS>90%

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu

bardzo agresywnym (ALL, LL)

1)

Indukcja remisji

antybiotyk antracyklinowy
(Farmorubicin) + Vincristine

1 x w tygodniu i.v. 4 x

Encorton

1 mg /kg .c.c. p.o. 1 - 28

dzień

L-asparaginase

od 13 dnia

chemioterapii (8 iniekcji )

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu bardzo

agresywnym (ALL, LL)

2) Leczenie konsolidujące

(poindukcyjne)

Methotrexate,Arabinozyd cytozyny-
duże dawki
Cyclophosphamide, Etoposide

Profilaktyka lub leczenie zajęcia O.U.N.

(dokanałowe podawanie Ara-C, Mtx),
napromienianie O.U.N.

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu bardzo

agresywnym (ALL, LL)

Decyzja

leczenie podtrzymujące

auto-

PBSCT

allo-PBSCT

Postępowanie u chorych

na chłoniaka /białaczkę

Burkitta

Chemioterapia wysokodawkowa
Stosowanie cytostatyków dokanałowe
Rituximab(86% chorych ma ekspresję

CD20 na > 20% komórek)
Od 2002r. Zmniejszone dawki

Mtx(1,5m2); u osób >55r.ż.-Mtx-

500mg/2.
CR+PR-96%

Program chemioterapii wg schematu
CHOP

Vincristine 1.4 mg/ m

2

(max 2 mg , po 60 r.ż. 1

mg) i.v.

1 dzień
Adriamycin 50 mg/m

2

i.v.

1

dzień
Cyclophosphamide 750 mg/m

2

i.v.

1

dzień
Prednisone 100mg p.o.

1-5 dzień

Powtarzać co 28 dni

Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for
limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Annals of
Internal Medicine. 107(1):25-30, 1987 Jul.

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu agresywnym

(o dużym stopniu złośliwości)

c)

zwiększone dawki cytostatyków

-

skrócenie czasu między kolejnymi

cyklami

chemioterapii

np.

CHOP

co 14 dni lub 21 dni

z dodatkowym podanie czynnika

wzrostu

Postępowanie z chorymi

na DLBCL

R-CHOP (8x)
RC-istotnie częstsze niż po CHOP

Rola ekspresji Bcl-2 w

DLBCL

Gorsza odpowiedź na
chemioterapię, sterydoterapię,
radioterapię u chorych z
nadekspresją Bcl-2
Krótszy czas wolny od choroby
Krótszy czas przeżycia całkowity

Leki obniżające ekspresję

Bcl-2

RITUXIMAB:

indukuje apoptozę(także w

przypadkach z nadekspresją Bcl-2)

działanie antyapoptotyczne przez

wpływ na IL-10 i Bcl-2

nasila działanie cytotoksyczne i

apoptotyczne cytostatyków: cisplatiny,

fludarabiny, vinblastiny, doxorubiciny

Overall survival

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

Bcl-2 protein not expressed

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Bcl-2 protein expressed

N Mounier et al. Blood 2003: 4279

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu

agresywnym

(o dużym stopniu złośliwości)

d)

auto- lub allotransplantacja

komórek

krwiotwórczych po

uzyskaniu remisji

e)

przeciwciała monoklonalne

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Oporność pierwotna
Oporność wtórna
Nawrót wczesny
Nawrót póżny

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Chemioterapia lekami, które nie były

stosowane w schematach wcześniejszych linii

leczenia
Chemioterapia wysokodawkowa z

przeszczepianiem komórek krwiotwórczych:

-autotransplantacja

-

allotransplantacja(„konwencjanalna”, RIC)
Immunochemioterapia
Radioterapia(najczęściej jako leczenie

uzupełniające)

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Chłoniak rozlany z dużej komórki B(DLBCL)-
najczęściej występujący typ chłoniaka(30-
40% wszystkich chłoniaków)
Leczenie I rzutu(schematy zawierające
antracykliny, np. CHOP)~50% jest opornych
na leczenie lub ma nawrót choroby po CR

Choroba

oporna

lub

nawrotowa

: możliwość

uzyskania remisji u ponad połowy chorych

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu powolnym (o

małym stopniu złośliwości)

1)

Obserwacja

2)

Chemioterapia

a)

monoterapia:

Chlorambucyl

8 - 10mg/m2 p.o. 1- 7 dni

+/-

Prednisone

1 mg/kg c.c. p.o. 1 - 7 dni

2-CdA (cladribine)

0,12 mg/kg c.c. i.v.

1 - 5 dni

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu powolnym (o

małym stopniu złośliwości)

2) Chemioterapia

b)

skojarzona:

CMC

2-CdA 0,12mg/kg c.c.i.v. 1 - 3 dzień
Mitoxantrone 6 - 8 mg/m2 i.v.
1dzień Cyclophosphamide 600mg/m2 i.v.
1 dzień

CHOP

Postępowanie u chorych na

chłoniaki o przebiegu powolnym (o

małym stopniu złośliwości)

3)

Przeciwciała monoklonalne:
anty-CD 20

(Mabthera)

anty CD 52

(Campath)

4)

Auto- lub allotransplantacja

komórek

krwiotwórczych

5)

Miniallotransplantacja

Przewlekła białaczka

limfocytowa

Lepsze poznanie biologii choroby:

Białaczka z komórek

dziewiczych(naive)-niezmutowane

geny regionu VH Ig

(pregerminal center) –

gorsze rokowanie,

Białaczka z komórek

pamięci(memory)- zmutowane geny

regionu VH Ig(post germinal center)-

lepsze rokowanie

Przewlekła białaczka

limfocytowa

Nowe czynniki prognostyczne:

mutacja genów VH Ig

ZAP 70

Zmiany cytogenetyczne:11q-(gen ATM), 17p-

(p53)(oporność na fludarabinę, chlorambucil,

rituximab)

Podwojenie liczby limocytów w ciągu6-12 miesięcy

Ekspresja

CD 38

Podwyższona wartość beta 2

mikroglobuliny, rozpuszczalnego CD23, wzrost

aktywności kinazy tymidyny

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

lub limfocytoza we krwi obwodowej

> 5 x 10 G/l

utrzymywanie się limfocytozy przez

parę miesięcy
obecność klonu komórek B:
s kappa+ lub lambda + / CD19+/CD

5+/CD23+
limfocytoza w szpiku kostnym > 30%

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Stadiu

m

Kryteria

Czas

przeżycia

0

Liczba limfocytów we krwi obwodowej >
15 x 10 G/l, Limfocyty > 30% utkania

szpikowego

Ponad 10 lat

I

Objawy jak w stadium 0, dodatkowo
powiększenie węzłów chłonnych

6 - 8 lat

II

Objawy jak w stadium 0 lub I,
dodatkowo powiększenie wątroby i (lub)
śledziony

6 – 8 lat

III

Objawy jak w stadium 0 lub II,

dodatkowo stężenie hemoglobiny 110
g/l

17 – 19 m-cy

IV

Objawy jak w stadium 0, I, II lub
IIIdodatkowo liczba płytek krwi 100 G/l,

17 – 19 m-cy

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Obraz kliniczny

Objawy ogólne +/-
Limfadenopatia
Hepatosplenomegalia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Zaburzenia odporności

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)

Niedokrwistość-przyczyny:

„ wyparcie” utkania szpikowego
anemia hemolityczna

•

autoimmunohemolityczna

-

hypersplenizm

niedokrwistość towarzysząca
chorobom przewlekłym

Przewlekła białaczka

limfocytowa

(chronic lymphocytic

leukemia)-małopłytkowość

„wyparcie” utkania szpikowego
skrócony czas przeżycia
- z obecnością autoprzeciwciał
- hypersplenizm

Przewlekła białaczka

limfocytowa (chronic

lymphocytic leukemia)-

zaburzenia odporności

humoralnej

-

hypogammaglobulinemia

komórkowej

- wzrost liczby

komórek
CD 8+,w mniejszym stopniu CD
4+, obniżenie odsetka komórek T
zaburzenie funkcji komórek NK

Przewlekła białaczka

limfocytowa

(chronic lymphocytic

leukemia)-zaburzenia

odporności

zakażenia bakteryjne (posocznice,

zapalenie płuc)
gruźlica
zakażenia oportunistyczne
zakażenia wirusowe

(półpasiec,opryszczka)
zakażenia grzybicze, pierwotniakowe,

pasożytnicze

Przewlekła białaczka

limfocytowa-leczenie

Chlorambucyl
Analogi puryn:fludarabina, cladribina
Chemioterapia skojarzona:FC, CC, FMC,

CMC,COP, CHOP
Immunochemioterapia:rituximab+FC,

campath(w oporności na fludarabinę)

+F(Flucam)
Auto-, allotransplantacja komórek

krwiotwórczych

Leczenie chłoniaków

opornych i nawrotowych

Przewlekła białaczka limfocytowa
Oporność: Campath lub ASCT lub
alloSCT
Wskazania do HSCT:

- zmiany cytogenetyczne: 17p-

- oporność
na fludarabinę

Białaczka

włochatokomórkowa (hairy

cell leukemia)-obraz

kliniczny

splenomegalia
hepatomegalia
zakażenia związane z granulopenią

Białaczka

włochatokomórkowa (hairy

cell leukemia)

Kryteria rozpoznania:
krew obwodowa

-

komórki włochate
(kilka-,kilkanaście tysięcy w mm3)
reakcja TRAP + (fosfataza kwaśna oporna

na winian).
trepanobiopsja - nacieki komórek

włochatych +/- włóknienie



immunofenotyp: CD 19+,CD25+, CD103+

Białaczka

włochatokomórkowa

(hairy cell leukemia)

LECZENIE:

2-CdA

- 0,12 mg/kg c.c.i.v. 1 - 5 dni

1 - 2 cykle co 28 dni.

Interferon-

- 3mln j.m.s.c. 3 x w

tygodniu przewlekle.

Białaczka prolimfocytowa

(prolymfocytic leukemia)

prolimfocyty we krwi obwodowej

> 55%

naciek prolimfocytów w szpiku kostnym
fenotyp - 80% typowy dla komórek B:

CD19+,CD20+

20% typowy dla komórek T:

CD2+,CD3+,najczęściej CD4+

Białaczka prolimfocytowa

(prolymphocytic

leukemia)-obraz kliniczny

splenomegalia
hyperleukocytoza (do 1000 G/l)
niedokrwistość
małopłytkowość

Białaczka prolimfocytowa

(prolymphocytic leukemia

PL)

Leczenie:

z komórek B:

chlorambucyl, 2-CdA, CHOP,

F+ Campath(Flucam)

z komórek T:

chlorambucyl, CHOP,F+ Campath(Flucam)