Patofizjologia infekcji

JMW'2007

Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny

związane z badaniami chorób

zakaźnych

• 1976 B.S. Blumberg (wirusowe

zapalenie wątroby typu B); C.
Gajdusek (kuru)

• 2005 B.J. Marshall & J.R. Warren –

Helicobacter pylori – rola w
zapaleniu i chorobie wrzodowej
żołądka

JMW'2007

PRZYKŁADY „nowych chorób

zakaźnych”

• „NOWE”???

• Powrót kiły do Europy w XV-XVI w. (i ospa

prawdziwa w Ameryce) i obecnie,

• Helicobacter pylori
• AIDS (z Afryki)
• Ebola (jak dotychczas tylko w Afryce…)
• SARS (jak dotychczas głownie Daleki

Wschód…)

• Ptasia grypa (H5N1 itd. Itp….)

Mutacje wirusów odzwierzęcych?

JMW'2007

Czynniki infekcyjne

•Bakterie

•Wirusy

• Pierwotniaki

• Grzyby

• Mykoplazmy

• Pasożyty

wielokomórkowe

JMW'2007

Kliniczny przebieg infekcji zależy

od:

• Miejsca (narządu, tkanki) ulegającego

infekcji

• Właściwości biologicznych

mikroorganizmu

• Sposobu i nasilenia reakcji (zapalnych,

odpornościowych, alergicznych)

organizmu na obecność mikroorganizmu

JMW'2007

Właściwości biologiczne

mikroorganizmów mające znaczenie w

patomechanizmie infekcji

• Tropizmy

lub ich brak (rozwój uogólniony lub ograniczony do

określonej tkanki, narządu)

• Preferowane środowisko rozwoju

• pozakomórkowe,
• wewnątrzkomórkowe (może utrudniać reakcje odpornościowe i leczenie)

• Produkcja

toksyn

i ich mechanizmy działania

• egzotoksyny – wydzielane lub obecne na powierzchni mikroorganizmu

• endotoksyny – uwalniane przy rozpadzie

• pirogeny (LPS)

• enzymy (np. kolagenaza)

• Immunogenność

• Zdolność do stymulacji swoistej odpowiedzi immunologicznej i jej

wielkość

• Produkcja „superantygenów”

• Alergizacja

• Zdolność do modyfikacji genomu organizmu zakażonego

• Wirusy

• Bakterie ?

• Pasożyty ?(choroba Chagasa)

JMW'2007

Toksyny bakteryjne modulują czynność

komórek

• Toksyny

uszkadzające komórki

(hemolizyny, leukocydyny)  ODCZYN

ZAPALNY

• Toksyny

modulujące metabolizm

komórek, np. :

•Toksyny

podwyższające poziom cAMP

(np. toksyna

cholery

)  BIEGUNKA

• Toksyny

blokujące syntezę białek

(np.

toksyna błonicza)

• Toksyny

blokujące przewodnictwo

nerwowe

(toksyna botulinowa,

tężcowa)

BAKTERIE MOGĄ PRODUKOWAĆ

MIESZANINĘ TOKSYN O ZŁOŻONYM

DZIAŁANIU

JMW'2007

Cholera – podstawy

patogenezy

• Vibrio cholerae kolonizuje błonę śluzową jelita

cienkiego

• 1000 bakterii wystarczy aby wywołać chorobę

• Toksyna cholery zaburza transport jonów i H

O w

nabłonku jelitowym

• Obfita, wodnista biegunka i wymioty 35-

60 godzin po infekcji

• Gwałtowne odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe

i kwasica – o ile niewyrównane  ŚMIERĆ

JMW'2007

Akwaporyny umożliwiają przejście wody przez błony

komórek

nabłonka w jelicie:

JMW'2007

Bakteryjne toksyny A-B

• Składają się z podjednostek A i B

(np. toksyna cholery i błonicza)

• Podjednostka A posiada

aktywność toksyczną (często

enzymatyczną); wchodzi do

komórki i wywiera efekt

• Podjednostka B zawiera domenę

receptorową rozpoznającą

właściwy typ komórki

eukariotycznej; może tworzyć kanał

w błonie komórkowej pozwalający

na wniknięcie podjednostki A

S
S

JMW'2007

Działanie toksyny cholery - 1

• Podjednostka B (

receptor

)

wiąże błonowy

gangliozyd

(GM1) w enterocytach

• Podjednostka A zostaje

wbudowana w błonę

komórki

• Wiązanie dwusiarczkowe

pomiędzy A1-A2 ulega

redukcji  uwolnienie i

aktywacja A1

• A1 (

aktywna toksyna

)

dyfunduje w błonie

komórkowej aż dotrze do

białka Gs

JMW'2007

• Błonowe białko Gs reguluje aktywność cyklazy

adenylanowej , a przez to produkcję cAMP z ATP

• Cykliczny AMP jest głównym „drugim

przekaźnikiem” sygnału od receptorów hormonów,

cytokin, neuromediatorów itp. Do wnętrza komórki.

• Błonowe białko Gs (42 kDa) jest obiektem

działania toksyny

• Podjednostka A1 toksyny wykazuje zdolność do

ADP-rybozylacji

białek Gs

Działanie toksyny cholery - 2

JMW'2007

Nikotynamid

ADP-ryboza

+ Białko docelowe

(aktywne)

Białko docelowe

ADP-rybozylowane białko

NIEAKTYWNE

NAD

ADP - rybozylacja

JMW'2007

Mechanizm działania toksyny cholery

w enterocytach

•Stymulacja receptora

•Aktywacja białka G

•Powstanie formy Gs-GTP

•Aktywacja cyklazy
adenylanowej

•Produkcja cAMP reakcja

fizjologiczna
(ulega wygaszeniu przez
aktywność GTPazy Gs)

Toksyna cholery dokonuje ADP-
rybozylacji Gs
Zablokowanie aktywności
GTPazy
Nadprodukcja cAMP

• nadmierna aktywność PKA

•  fosforylacja białek błonowych

   (inaktywacja kanałów
jonowych,
    akwaporyn)

•  spadek  przepuszczalności
jonów i
   H

O do komórki

BIEGUNKA

JMW'2007

Transport wody przez nabłonek

jelitowy jest znoszony przez toksynę

cholery w wyniku zablokowania

akwaporyn

Zdrowie

|
|

X X X X

Cholera

JMW'2007

Inne toksyny bakteryjne powodujące

ADP-rybozylację białek

• Egzotoksyna A (Pseudomonas aeruginosa)  Ef-2 (zaburzenia

syntezy białek

 śmierć komórek)

• Egzoenzym S (P. aeruginosa)  białka z rodziny ras (zaburzenia

transdukcji sygnału

 śmierć komórek)

• Termowrażliwa enterotoksyna E. coli  białka Gs (

biegunki

)

• Toksyna krztuśca Bordetella pertussis  hamuje białko Gi  wzrost

aktywności cyklazy adenylanowej w komórkach nabłonka oskrzeli,

egzotoksyna B. pertussis wykazuje aktywność cyklazy adenylanowej

• Toksyna botulinowa C3 Clostridium botulinum  białka G w

neuronach cholinergicznych  zablokowanie sekrecji ACh

• Toksyna C2 z C. botulinum  aktyna  zahamowanie

polimeryzacji zaburzenia ruchu komórek

JMW'2007

Toksyna błonicza - 1

• Dawka śmiertelna:

100 ng/kg ciężaru

ciała

• Hamuje syntezę

białek we wrażliwych

komórkach; wywiera

efekt lokalny

(martwica komórek

nabłonka

oddechowego) i

układowy

(zapalny)

• Receptor toksyny jest

formą naskórkowego

czynnika wzrostu (HB-

EGF – heparin-binding

EGF-like growth factor)

Domena
katalityczna

Domena
przezbłonowa

Domena
Wiążąca
receptor

Miejsce
proteolizy

Wiązanie
dwusiarczkowe

JMW'2007

C. diphtheriae

Transport we krwi

S
S

NAD

ADPR



EF2 = czynnik

wydłużania 2

NAD = dwunukleotyd
nikotynamido-adenylowy
= NADPR
N = Nikotynamid

ADPR = ADP-ryboza

Toksyna
błonicza

Receptor EGF na
komórce
docelowej

Toksyna błonicza - działanie

HB-EGF

JMW'2007

Bakteryjne neurotoksyny –1

• Toksyna botulinowa i tężcowa

to ENZYMY - endopeptydazy

cynkowe

• Toksyna botulinowa

(Clostridium botulinum) - 1

gram mógłby zabić milion

ludzi

• Niszczy synaptobrewinę

neuronach obwodowych

– Zahamowanie uwalniania

acetylocholiny

PORAŻENIE WIOTKIE

• Toksyna tężcowa (Clostridium

tetani)

• Niszczy synaptobrewinę

neuronach OUN

– Zahamowanie uwalniania

neuromediatorów

hamujących (glicyna, GABA)

PORAŻENIE

SPASTYCZNE

PORAŻENIE

WIOTKIE

PORAŻENIE

SPASTYCZNE

JMW'2007

Bakteryjne neurotoksyny –

dlaczego działąją różnie?

• Toksyna tężcowa jest

transportowana do

neuronów OUN przez

wsteczny transport

aksonalny

i działa w

synapsach GABA-ergicznych

(„hamowanie hamowania”)

• Toksyna botulinowa

nie jest

transportowana

i działa w

złączach nerwowo-

mięśniowych

S
S



150 kDa

S
S

100 kDa

binding

pore

Zn binding 50 kDa

JMW'2007

Działanie toksyny wąglika (Bacillus

anthracis)

Postać skórna wąglika

Toksyna wąglika:
„czynnik obrzękowy”
jest cyklazą adenylanową
(powoduje
powstanie nadmiaru cAMP 

zaburzenia
transportu H

O i jonów przez błony

komórkowe;

„czynnik letalny” jest
metaloproteinazą, niszczy MAPKK –
3 zabijając komórki

„antygen ochronny” blokuje
działanie
układu dopełniacza, wiąże się do
receptorów na powierzchni komórek
ułatwiając endocytozę pozostałych
toksyn

JMW'2007

Postać płucna wąglika (48 godzin)

• Martwica węzłów
chłonnych w
śródpiersiu

• Zapalenie i obrzęk
płuc

•Zapalenie opłucnej

•Niewydolność
oddechowa

•Śmierć

JMW'2007

Sposób i nasilenie reakcji

organizmu na obecność

mikroorganizmu wpływa na

obraz kliniczny infekcji!!!!!

JMW'2007

Odpowiedź organizmu przeciwdziałająca

infekcji bakteryjnej należy do klinicznego

obrazu infekcji

ZMIANY ROPNE

 POSOCZNICA

• Nieswoista

– Bariery tkankowe:

• Skóra (naskórek)
• Błony śluzowe

– Śluz

– Lizozym

– Niskie pH

– Fagocytoza i „wybuch tlenowy”

• Granulocyty obojętnochłonne
• Monocyty / makrofagi

– Aktywność układu dopełniacza 

uszkodzenie komórek 

ZAPALENIE

– Inne zjawiska należące do obrazu procesu zapalnego

• Produkcja cytokin prozapalnych

– Ogólnoustrojowe objawy zapalenia

• Swoista

– Aktywacja limfocytów Th2  cytokiny

– Produkcja przeciwciał

Możliwe reakcje alergiczne

JMW'2007

Ostre zapalenie jako podstawowy

sposób odpowiedzi organizmu na

infekcję

• Infekcja bakteryjna

• Działanie toksyczne

produktów bakterii–

uszkodzenie i śmierć

(nekroza) komórek

• LPS i inne pirogeny

egzogenne

• Rozpad bakterii w wyniku

reakcji obronnych

organizmu

• Infekcja wirusowa

• Rozpad komórek

zainfekowanych w wyniku

cyklu litycznego wirusów

• Rozpad komórek

zainfekowanych w wyniku

reakcji obronnych

organizmu

JMW'2007

Systemowe objawy ostrego

zapalenia w konsekwencji infekcji

• Gorączka (wzrost ciepłoty ciała)

– Pirogeny egzogenne (lipopolisacharyd otoczkowy –

LPS)

– Pirogeny endogenne: IL-1, TNF-alfa, IL-6

• Leukocytoza

– Neutrofilia

(infekcja bakteryjna)

– Limfocytoza

(infekcja wirusowa)

– Eozynofilia

(infestacja pasożytnicza, alergie –

także na

bakterie)

• Odpowiedź „ostrej fazy”

– Wysoki poziom białke ostrej fazy (CRP) w surowicy

– Nasilony odczyn opadania erytrocytów (OB)

JMW'2007

Bakterie a nowotwory przewodu

pokarmowego – indukcja przewlekłego

procesu zapalnego i/lub mutacji

• Helicobacter pylori

jest obecny w treści

żołądkowo-jelitowej osób chorych na raka żołądka i

uważany za jego czynnik etiologiczny (karcynogen

I klasy).

• Błona śluzowa osób chorych na raka lub gruczolaka

okrężnicy jest w ponad 90% skolonizowana przez

Esherichia coli

• Listeria monocytogenes

wydziela

metaloproteazę, która ułatwia tworzenie

przerzutów przez raka okrężnicy.

JMW'2007

Helicobacter pylori – nagroda

Nobla 2005

Press Release: The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine

3 October 2005

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet

has today

decided to award

The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2005

jointly to

Barry J. Marshall and J. Robin Warren

for their discovery of

"the bacterium Helicobacter pylori and its role in

gastritis and peptic ulcer disease"

JMW'2007

Materiał genetyczny

mikroorganizmów w naszym

genomie?!

• Obecność przejściowa (do litycznego

zniszczenia komórki zainfekowanej) –

wirusy (DNA, RNA) – np. HPV, adenowirusy

itp….)

• Stabilna integracja kompletnego genomu

wirusowego do genomu (bez zniszczenia

komórki) – rzadko (HIV) ale…

• Trwała integracja fragmentów retrowirusów

– częsta!

JMW'2007

Choroba Chagas’a 1

• Choroba pasożytnicza

przenoszona przez owady,

powszechna w Ameryce Środkowej i

Południowej (20 milionów osób

zainfekowanych (w USA około

500.000)

• Mikroorganizm patogenny:

pierwotniak Trypanosoma cruzi

• Czynniki ryzyka:

• bieda (infestacja domostw przez owady)
• transfuzja krwi od nosiciela

bezobjawowego

Panstrongylus megistus (benchuca)

JMW'2007

Choroba Chagas’a 2

• Fazy choroby:

• ostra (często bezobjawowa)

• przewlekła (rozwój objawów nawet po 20 latach od infekcji)

• Objawy ostrej fazy:

• zaczerwienienie i odczyn zapalny w miejscu infekcji,

• opuchlizna jednego oka i otaczających tkanek,

• powiększenie lokalnych węzłów chłonnych (uogólniające się)

• gorączka,

• hepato- i splenomegalia

• Objawy przewlekłej ch. Chagasa:

• układ krążenia: kardiomiopatia  niewydolność serca 

arytmia, tachykardia (Wewnątrzkomórkowy rozwój

pasożyta,Tło autoimmunologiczne?)

• układ pokarmowy: zaburzenia połykania  wyniszczenie

zaparcia

Document Outline