DOUSTNE LEKI
PRZECIWCUKRZYCOWE
ANTIDIABETICA.
DOUSTNE LEKI
PRZECIWCUKRZYCOWE
ANTIDIABETICA.
WSTĘP
Obniżenie hiperglikemii w
programie całościowego
leczenia cukrzycy typu 2
(oprócz dążenia do normalizacji
dyslipidemii, ciśnienia
tętniczego i masy ciała) ma
podstawowe znaczenie w
zapobieganiu lub spowalnianiu
postępu przewlekłych powikłań
choroby.
Leczenie hiperglikemii powinno
uwzględniać dwa podstawowe
patomechanizmy stanowiące
podłoże cukrzycy typu 2:
-
insulinooporność
-
zaburzenia wydzielania insuliny
Etapy leczenia cukrzycy typu 2
doustnymi lekami
przeciwcukrzycowymi
1.
Monoterapia
2.
Leczenie skojarzone
3.
Włączenie insuliny do terapii
doustnej (z wyjątkiem glitazonów)
4.
Zastąpienie leków doustnych
insuliną
Główne mechanizmy działania
doustnych leków
przeciwcukrzycowych:
Wszystkie grupy leków obniżają
poziom glikemii poprzez:
zmniejszanie insulinooporności
(Biguanidy, Glitazony),
zwiększanie sekrecji insuliny (PSM,
Glinidy),
zmniejszenie wchłaniania glukozy z
przewodu pokarmowego (IαG)
Ogólne zasady stosowania leków
przeciwcukrzycowych:
Postępowanie w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2
Wybór pierwszego leku
zależy od:
patomechanizmu cukrzycy u
danego chorego
poziomów glikemii
obecności objawów cukrzycy
ewentualne przeciwwskazania do
stosowania danej grupy leków
Wybór pierwszego leku – cd.
Jeżeli przeważa
insulinooporność, co
szczególnie wiąże się z
otyłością brzuszną (BMI
≥30 kg/m2) oraz, gdy
objawy kliniczne cukrzycy
są niewielkie lub wcale
nie występują, należy
wybrać Biguanidy lub
IαG, rzadziej Glitazony.
Wybór pierwszego leku – cd.
Jeżeli przeważa niedobór
insuliny, szczególnie u
chorych z prawidłową masą
ciała lub nadwagą (BMI 25-
29), terapię zaczynamy od
PSM, rzadziej od Glinidów.
PODZIAŁ DOUSTNYCH LEKÓW
PRZECIWCUKRZYCOWYCH:
Pochodne biguanidów (Biguanidy).
Pochodne sulfonylomocznika
(PSM).
Pochodne kwasu benzoesowego,
meglitinidy (Glinidy).
Inhibitory α-glukozydazy (IαG).
Pochodne tiazolidynedionu
(Glitazony).
Pochodne sulfonylomocznika
(PSM)
Najczęściej stosowana grupa
leków, daje duże możliwości
wyboru preparatów ze względu na
różny czas działania, różne drogi
eliminacji, efekty pozatrzustkowe i
zróżnicowane ceny.
Pochodne sulfonylomocznika
(PSM)
Mechanizm działania:
główny mechanizm to wzrost produkcji
i uwalniania insuliny z komórek β
trzustki poprzez wpływ na receptor
błonowy; leki tej grupy zwiększają
wrażliwość komórki β na bodziec
glikemiczny.
dodatkowy mechanizm to nasilenie
insulinowrażliwości przez zwiększenie
liczby receptorów insulinowych w
tkankach obwodowych i wątrobie.
Pochodne sulfonylomocznika.
Wskazania:
cukrzyca typu 2(insulinoniezależna) w
monoterapii szczególnie u osób z
prawidłową masą ciała i niewielką
nadwagą, gdy leczenie
niefarmakologiczne jest
niewystarczajace.
cukrzyca typu 2 w terapii skojarzonej z
pochodnymi biguanidów, TZD,
insuliną.
Pochodne sulfonylomocznika.
Przeciwwskazania:
cukrzyca typu 1.
cukrzyca typu 2
wyrównana dietą,
metforminą,
akarbozą.
cukrzyca typu LADA
cukrzyca innego
typu z dużym
deficytem
endogennej insuliny.
ciąża, okres
karmienia.
nadwrażliwość na
lek.
ciężka niewydolność
nerek, wątroby.
okresy ciężkich
stresów, ostrych
chorób
towarzyszących,
operacje, zatrucia.
Pochodne sulfonylomocznika.
Działania niepożądane:
przyrost masy ciała,
hipoglikemia,
wtórna niewrażliwość – po kilku latach spada
efekt hipoglikemiczny leków,
interakcje z wieloma lekami, które nasilają lub
osłabiają działanie,
interakcja z alkoholem etylowym, który nasila
działanie PSM i może wywołać hipoglikemię,
skórne odczyny alergiczne (wysypki, świąd
skóry, rumień guzowaty, fotodermatoza),
zaburzenia hematologiczne, wątrobowe,
zapalenie naczyń (rzadko występują).
Pochodne sulfonylomocznika.
Interakcje:
Zwiększenie działania
hipoglikemizującego PSM
powodują:sulfonamidy, salicylany,
fibraty, etanol.
Leki zmniejszające działanie to:
leki moczopędne, propranolol,
glikokortykosteroidy, estrogeny,
kwas nikotynowy.
Pochodne sulfonylomocznika I
generacji:
a. Tolbutamid (Diabetol); dobrze
wchłaniany, krótki czas działania,
bezpieczny u osób starszych,
rzadkie objawy toksyczne
b. Chlorpropamid (Diabinese);
wolno metabolizowany - u osób
starszych może powodować
przedłużoną hipoglikemię
c. Tolazamid (Tolinase)
d. Glipolamid; oryginalny polski
lek
Pochodne sulfonylomocznika II
generacji
a. Glibenklamid (Euclamin)
b. Glipizyd (Glibeneze)
c. Gliklazyd (Diaprel);
bardzo dobrze tolerowany,
zapobiega powikłaniom
naczyniowym cukrzycy
d. Glikwidon (Glurenorm)
Pochodne sulfonylomocznika III
generacji
Glimepiryd
(Amaryl);
najsilniejszy (dawki
rzędu 1-4 mg), długi
czas działania.
TOLBUTAMID
Dawkowanie: 3x/dobę, max.
3g/dobę
Okres półtrwania: 4h
Okres działania: 6-10h
Uwagi: słabe i krótkie działanie.
Wydalanie: w ciągu 24h wydalane
jest 85% wchłoniętej dawki.
Preparaty: Diabetol 500 mg,
Dirastan, Toluina, Tolbet, Orabet.
Chlorpropamid
– lek o
najsilniejszym i najdłuzszym działaniu
hipogligemizujacym I generacji
Dawkowanie: 1-2x/dobę, max. 500mg/dobę
Okres półtrwania: 33h
Okres działania: 24-72h
Uwagi: znaczne ryzyko hipoglikemii ze
względu na długi czas działania do 72
godzin, przenika przez łożysko i do mleka
matki.
Wydalanie: w ciągu 24h wydalane jest z
moczem 50% dawki.
Preparaty:Adiaben, Catanil, Diabinese,
Chlorpropamid, Melormin.
Glibenklamid
Dawkowanie: 2-3x /dobę max. 20mg/dobę
podawać ½ godz. przed posiłkiem
Okres półtrwania: 5-6h
Okres działania: 18-24h
Uwagi: ryzyko hipoglikemii, szczególnie
na początku leczenia.
Wydalanie: 50% glibenklamidu wydalane
z kałem, a reszta z moczem.
Preparaty: Euclamin, Daonil, Gliben,
Melix, Gliformin.
Glipizyd
Dawkowanie: 1-2x max. 40mg/dobę podawać
½ godz. przed śniadaniem i ew. posiłkiem
popołudniowym
Okres półtrwania: 7h
Okres działania: 16-24h
Uwagi: korzystny efekt zmniejszenia
krzepliwości, korzystny wpływ na lipidy (↓ TG i
LDL).
Wydalanie: głownie przez nerki, 12% dawki z
kałem.
Preparaty: Minidiab, Antidiab, Glipizde BP.
Gliklazyd
Dawkowanie: 2x/dobę, max.
320mg/dobę
Okres półtrwania: 10h
Uwagi: korzystne działanie
przeciwpłytkowe i angioprotekcyjne,
rzadko hipoglikemie, najlepsze
efekty przy stosowaniu preparatów
długodziałających 1x/dobę.
Wydalanie: 20% leku wydalane z
moczem w niezmienionej postaci.
Preparaty: Diabrezide,
Diaprel,Glinormax, Norsulin.
Glikwidon
Dawkowanie: 2x/dobę max. 60
mg/dobę, podawać podczas posiłku
Okres półtrwania: 1,5h
Okres działania: 8h
Uwagi: wydalany z żółcią w 95%,
można stosować we wczesnej
niewydolności nerek.
Wydalanie: wydalany z żółcią, nie
kumuluje się.
Preparaty: Glurenorm.
Glimepiryd
Dawkowanie: 1x/dobę max. 8mg/dobę,
podawać przed śniadaniem
Okres półtrwania: 5 – 8h
Uwagi: działa 24 godziny, przywraca wczesną
fazę wydzielania insuliny, tzw. „wydzielanie
na żądanie”, zmniejsza insulinooporność
(poprzez wzrost adiponektyny) korzystny
efekt spadku wagi ciała.
Wydalanie: w 60% z moczem, reszta z kałem.
Preparaty: Amaryl, Betaglid, Glipid,
Glidiamid.
Pochodne biguanidów.
Mechanizm działania.
zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie.
zwiększenie wychwytu glukozy przez tkanki,
głównie mięśnie (poprawa insulinowrażliwości).
zmniejszenie wchłaniania jelitowego glukozy.
zmniejszenie uczucia głodu, spadek wagi ciała.
korzystny wpływ na lipidy poprzez nasilenie
lipolizy i hamowanie lipogenezy, co powoduje
obniżenie stężenia TG, VLDL, LDL-cholesterolu i
wzrost HDL-cholesterolu.
korzystny efekt przeciwkrzepliwy.
Pochodne biguanidów.
Wskazania:
cukrzyca typu 2, szczególnie u
osób otyłych do monoterapii.
cukrzyca typu 2 do terapii
skojarzonej z PSM, TZD, insuliną.
Pochodne biguanidów.
Przeciwwskazania:
cukrzyca t.1,
ciąża, okres karmienia,
niewydolność nerek, wątroby, krążenia,
oddechu
starszy wiek,
anemie, kwasice, alkoholizm, białaczka
powikłania: retinopatia, neuropatia,
nefropatia,
okresy ciężkich stresów, ostrych chorób,
operacje, zatrucia,
okresowym przeciwwskazaniem jest badanie
RTG z kontrastem.
Pochodne biguanidów.
Działania niepożądane:
nietolerancja ze strony przewodu
pokarmowego - bóle brzucha, biegunki,
nudności, uczucie pełności, metaliczny
smak w ustach.
niedobór kwasu foliowego i witaminy B12
przy długotrwałym stosowaniu.
ryzyko kwasicy mleczanowej (szczególnie
przy nadużywaniu alkoholu, w
niedokrwistościach, niewydolności
oddechowej i układu krążenia).
Pochodne biguanidów.
Metformina.
Dawkowanie: 500-3000 mg/d, liczba dawek
- 2-3/d
Okres półtrwania: 2-3h
Uwagi: U chorych leczonych insuliną
zastosowanie metforminy często powoduje
po kilku dniach zmniejszenie dobowego
zapotrzebowania na insulinę o 20%.
Wydalanie: przez nerki w niezmienionej
postaci. W ciągu 24h wydalane jest 90%
dawki.
Preparaty: Glucophage, Diabex, Stagid,
Metformax.
Pochodne kwasu benzoesowego.
Glinidy.
Leki podobne do PSM,
ale działają szybko i
krótko.
Glinidy.
Mechanizm działania:
zwiększają poposiłkowe wydzielanie
insuliny (podanie leku wyzwala
wyrzut insuliny).
Mechanizm podobny do działania
PSM, ale wykazują one krótszy okres
półtrwania.
Stymulują szybkie, lecz krótkotrwałe
wydzielanie insuliny z komórek beta
trzustki, które trwają 1-2h.
Glinidy.
Wskazania:
obniżają glikemię poposiłkową,
mogą być stosowane w cukrzycy
typu 2 we wczesnym etapie
leczenia oraz w terapii skojarzonej,
szczególnie gdy dominuje
hiperglikemia poposiłkowa.
Glinidy.
Przeciwskazania:
cukrzyca typu 1,
ciąża, okres karmienia,
nadwrażliwość na lek ,
ciężka niewydolność nerek*,
wątroby,
okresy ciężkich stresów, ostrych
chorób towarzyszących, operacje,
zatrucia.
Glinidy.
Działania niepożądane:
nietolerancja ze strony przewodu
pokarmowego - bóle brzucha,
biegunki, zaparcia,
wzrost transaminaz wątrobowych,
hipoglikemie,
przyrost masy ciała.
Repaglinid.
Dawkowanie: 3-4 dawki/dobę,
16mg/dobę
Okres półtrwania: 1-1,5h
Uwagi: Wchłania się szybko po
doustnym podaniu. Nie kumuluje
się.
Wydalanie: 90% z żółcią, 8% przez
nerki, 2% w postaci nie
zmienionej.
Preparaty: NovoNorm, Prandin.
Nateglinid.
Dawkowanie: 3-4x/dobę, mas.
540mg/dobę
Uwagi: stosowany wraz z metforminą.
Doustny lek szybkodziałający. Zakazany
u kobiet w ciąży i karmiących piersią
oraz u dzieci poniżej 13 rż.
Preparaty: Starlix, Trazec.
Inhibitory α-glukozydazy
(IαG)
Zwalniają one wchłanianie węglowodanów
z jelita cienkiego, co powoduje
zmniejszenie poposiłkowej glikemii i
insulinemii. Stosuje się je w skojarzeniu z
innymi lekami.
Inhibitory alfa-glukozydazy ciągle mają
zbyt wąskie zastosowanie w leczeniu
cukrzycy. W Polsce jedynym
zarejestrowanym lekiem z tej grupy jest
akarboza.
Inhibitory α-glukozydazy (IαG).
Mechanizm działania:
działają w jelicie, hamują trawienie
węglowodanów, zmniejszając
wchłanianie glukozy oraz obniżają
glikemię poposiłkową.
Inhibitory α-glukozydazy (IαG).
Wskazania:
cukrzyca typu 2 we wczesnym
etapie leczenia oraz w terapii
skojarzonej, korzystne przy
towarzyszących zaparciach.
Inhibitory α-glukozydazy (IαG).
Przeciwwskazania:
ciąża, okres karmienia, dzieci i
młodzież,
choroby przewodu pokarmowego,
niewydolność nerek, wątroby,
krążenia,
niedobór wagi ciała,
młodzież poniżej 18 rż.
Inhibitory α-glukozydazy (IαG).
Działania niepożądane:
nietolerancja ze strony przewodu
pokarmowego, bóle brzucha,
biegunki, wzmożone oddawanie
gazów.
nie wywołuje objawów
toksycznych.
Akarboza.
Dawkowanie: 2-3x/dobę, max. MDD 300mg.
Okres półtrwania: niecałe 3h
Uwagi: Ze względu na objawy brzuszne
zaczynać od dawki małej (25mg) i stopniowo
w ciągu kilku dni zwiększać do dawki
maksymalnej lub dobrze tolerowanej. Lek
należy przyjmować z pierwszym kęsem
pożywienia.
Wydalanie: całkowicie wydalany z kałem w
ciagu 24h.
Preparaty: Glucobay.
Tiazolidinediony (Glitazony)
Wskazaniem do stosowania
pochodnych tiazolidynodionu jest
cukrzyca typu 2 u chorych, u których
stosowanie pochodnych
sulfonylomocznia lub metforminy nie
przyniosło oczekiwanych efektów.
Glitazony stosujemy z reguły w
skojarzeniu z innymi lekami
przeciwcukrzycowymi, ale nigdy nie
należy kojarzyć tych leków z insuliną.
Tiazolidinediony (Glitazony).
Mechanizm działania:
leki zwane „uwrażliwiaczami”, zwiększają
komórkowe działanie insuliny poprzez
aktywację receptorów PPAR γ głównie w
tkance tłuszczowej i mięśniowej, przez co
poprawiają metabolizm lipidów oraz
transport glukozy do komórki. Efektem
jest zmniejszenie insulinooporności,
obniżenie poziomu glikemii oraz
obniżenie stężenia lipidów.
Tiazolidinediony (Glitazony).
Wskazania:
cukrzyca typu 2 w każdym etapie
leczenia w terapii skojarzonej, ale
bez Insuliny.
Tiazolidinediony (Glitazony).
Przeciwskazania:
uszkodzenie wątroby,
niewydolność krążenia,
ciąża, okres karmienia, dzieci ,
młodzież,
równoczesne leczenie insuliną,
leczenie niesterydowymi lekami
przeciwzapalnymi.
Tiazolidinediony (Glitazony).
Działania niepożądane:
hepatotoksyczność - konieczna
kontrola transaminaz co 2 miesiące,
retencja płynów (obrzęki kończyn
dolnych),
niewydolność krążenia,
przyrost masy ciała,
bóle mięśni,
mielotoksyczność - zaleca się
kontrolę morfologii (leukopenia,
anemia).
Rosiglitazon
Dawkowanie: 1-2x/dobę, MDD
8mg
Okres półtrwania: 3-4h
Uwagi: Dostępność
biologiczna po podaniu
doustnym wynosi blisko
100%. Lek niemal całkowicie
(99,8%) wiąże się z białkami
osocza.
Rosiglitazon
Wydalanie: Zachodzi głównie
po zmetabolizowaniu, jest
powolne i w przypadku
długotrwałego leczenia lek
może ulegać kumulacji w
organizmie. Z moczem (64%)
i z kałem (23%).
Preparaty: Avandia.
Pioglitazon
Dawkowanie: 1x/dobę,
MDD wynosi 45mg.
Uwagi: można stosować
równolegle z innym
lekiem
przeciwcukrzycowym.
Pioglitazon
Działanie: bardziej uwrażliwia komórki
na insulinę, co oznacza, że organizm
lepiej wykorzystuje insulinę, którą ona
wytwarza, poziom glukozy we krwi jest
zmniejszony, a to pozwala lepiej
kontrolować cukrzycę typu2.
Preparaty: Acots (nie zarejestrowany w
Polsce), Glustin.
Porównanie grup leków
przeciwcukrzycowych.
Podstawowe zalety i wady poszczególnych
grup leków przeciwcukrzycowych.
Efekt/Le
k
Biguanidy
PSM
Glinidy
IαG
Glitazo
ny
Zalet
y
1.
Brak
przyrostu
masy
ciała
2.
Niski
koszt
1.
Korzystne
efekty
przeciwmi
ażdżycow
e
2.
Niski
koszt
1.
Krótki czas
działania
2.
wpływ na
hiperglikemi
e
poposikowe
1.
Brak
przyrostu
masy ciała
2.
Korzystny
przy
zaparciach
Poprawa
gospodarki
lipidowej
Wady
1.
Objawy
brzuszne
2.
Ryzyko
kwasicy
1.
Przyrost
masy
ciała
2.
Ryzyko
hipoglike
mii
1.
Konieczność
wielokrotneg
o
dawkowania
2.
Wysoka cena
1.
Konieczność
wielokrotne
go
dawkowania
2.
Objawy
brzuszne
3.
Średnia
cena
1.
Obrzeki
2.
Wzrost
masy
ciała
3.
Wysoki
koszt
Porównanie grup leków
przeciwcukrzycowych.
Skuteczność (siła działania) doustnych leków
przeciwcukrzycowych i wpływ na masę ciała w
monoterapii.
Efekt/Lek
Biguanidy
PSM
Glinidy
IαG
Glitazony
spadek glikemii na czczo
(mg/dL)
60-70
60-70
60-70
30
30-45
obniżenie HbA
1c
1,5-2%
1,5-2%
1,5-2%
0,7-1%
1-1,2%
Wpływ na masę
ciała
↓↔
↑
↑
↔
↑
Leczenie skojarzone
Przy nieskuteczności monoterapii (z
zastosowaniem maksymalnych dawek
leku) należy dołączyć drugi, a następnie
trzeci lek. W leczeniu skojarzonym należy
łączyć leki o różnym mechanizmie
działania. Stosowanie kilku preparatów z
tej samej grupy np. dwóch leków z PSM
nie poprawia wyrównania metabolicznego.
Kojarzenie leków
przeciwcukrzycowych.
PSM
Biguanidy
IαG
Glinidy
Glitazony
Insulina
PSM
-
++
++
-
++
++
Biguanidy
++
-
+
++
+
++
IαG
++
+
-
++
+/-
+
Glinidy
-
++
++
-
+
+
Glitazony
++
+
+/-
+
-
-
Insulina
++
++
+
+
-
-
Wyjaśnienia
++ najkorzystniejszy efekt łączenia
leków
+ dopuszczalne łączenie leków
+/- bardzo ostrożne łączenie, TZD
w trakcie badań
- błędne łączenie leków