UKŁAD
UKŁAD
DOPEŁNIACZA
DOPEŁNIACZA
Maria Mikołajczyk
Maria Mikołajczyk
UKŁAD
UKŁAD
DOPEŁNIACZA
DOPEŁNIACZA
Maria Mikołajczyk
Maria Mikołajczyk
Układ dopełniacza należy do odporności
Układ dopełniacza należy do odporności
nieswoistej; gdyż sam nie rozpoznaje
nieswoistej; gdyż sam nie rozpoznaje
precyzyjnie antygenów i aktywowany jest
precyzyjnie antygenów i aktywowany jest
przez przeciwciała. Sama nazwa
przez przeciwciała. Sama nazwa
dopełniacza pochodzi od tego, że stanowi
dopełniacza pochodzi od tego, że stanowi
on uzupełnienie (dopełnienie) roli
on uzupełnienie (dopełnienie) roli
przeciwciał. Jest to jeden z przykładów
przeciwciał. Jest to jeden z przykładów
ścisłych powiązań między swoistymi i
ścisłych powiązań między swoistymi i
nieswoistymi mechanizmami odporności
nieswoistymi mechanizmami odporności
Składniki układu dopełniacza:
Składniki układu dopełniacza:
C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C8, C9, C2a, C2b, C3a, C3b, C4a, C4b,
C8, C9, C2a, C2b, C3a, C3b, C4a, C4b,
C5a, C5b, czynnik D, czynnik B, Bb,
C5a, C5b, czynnik D, czynnik B, Bb,
properdyna, inhibitor C1, czynnik I,
properdyna, inhibitor C1, czynnik I,
czynnik H, białko wiążące C4b,
czynnik H, białko wiążące C4b,
witronektyna, inaktywator
witronektyna, inaktywator
anafilatoksyny
anafilatoksyny
Układ dopełniacza odpowiada za wiele
Układ dopełniacza odpowiada za wiele
ważnych mechanizmów efektorowych
ważnych mechanizmów efektorowych
odpowiedzi immunologicznej. Obejmuje
odpowiedzi immunologicznej. Obejmuje
on, wliczając czynniki regulujące, grupę
on, wliczając czynniki regulujące, grupę
ok.30 białek surowicy i płynów
ok.30 białek surowicy i płynów
tkankowych, oznaczonych najczęściej
tkankowych, oznaczonych najczęściej
litera C. Większość tych białek jest
litera C. Większość tych białek jest
aktywowana wg określonej kolejności w
aktywowana wg określonej kolejności w
reakcji łańcuchowej przez kompleksy
reakcji łańcuchowej przez kompleksy
antygen-przeciwciało i wywiera swój efekt
antygen-przeciwciało i wywiera swój efekt
gł.w stosunku do błony komórkowej.
gł.w stosunku do błony komórkowej.
W wyniku aktywacji dopełniacz może
W wyniku aktywacji dopełniacz może
doprowadzić nie tylko do zniszczenia
doprowadzić nie tylko do zniszczenia
komórek bakteryjnych, pasożytniczych i
komórek bakteryjnych, pasożytniczych i
nowotworowych przez uszkodzenie ich
nowotworowych przez uszkodzenie ich
błony komórki, ale poprzez liczne
błony komórki, ale poprzez liczne
receptory dla składników dopełniacza,
receptory dla składników dopełniacza,
obecne na komórkach żernych, może
obecne na komórkach żernych, może
„przyciągnąć’’ te ostatnie do miejsca
„przyciągnąć’’ te ostatnie do miejsca
infekcji i ułatwić fagocytozę bakterii.
infekcji i ułatwić fagocytozę bakterii.
Ponadto dopełniacz hamuje precypitację
Ponadto dopełniacz hamuje precypitację
kompleksów immunologicznych, indukując
kompleksów immunologicznych, indukując
częściowe rozpuszczanie już wytrąconych
częściowe rozpuszczanie już wytrąconych
kompleksów, a także ułatwia ich usuwanie
kompleksów, a także ułatwia ich usuwanie
przez komórki żerne
przez komórki żerne
Istnieją trzy drogi aktywacji dopełniacza:
Istnieją trzy drogi aktywacji dopełniacza:
•
droga klasyczna
droga klasyczna
•
alternatywna
alternatywna
•
lektynowa.
lektynowa.
Każda z nich spełnia określona rolę w odporności.
Każda z nich spełnia określona rolę w odporności.
1. Klasyczna droga aktywacji
dopełniacza
Przeciwciała potrafią precyzyjnie
Przeciwciała potrafią precyzyjnie
rozpoznać antygeny obecne na
rozpoznać antygeny obecne na
powierzchni intruzów np. bakterii
powierzchni intruzów np. bakterii
przenikających do naszych tkanek i
przenikających do naszych tkanek i
połączyć się z tymi antygenami. Same
połączyć się z tymi antygenami. Same
przez się nie są jednak w stanie ich
przez się nie są jednak w stanie ich
zniszczyć. Ta druga rola przypada różnym
zniszczyć. Ta druga rola przypada różnym
czynnikom nieswoistym np.. Dopełniaczowi
czynnikom nieswoistym np.. Dopełniaczowi
który doprowadza do zabicia komórki
który doprowadza do zabicia komórki
docelowej lub komórką żernym które
docelowej lub komórką żernym które
fagocytują i wewnątrzkomórkowo niszczą
fagocytują i wewnątrzkomórkowo niszczą
intruzów
intruzów
2. Alternatywna droga
aktywacji dopełniacza.
Oprócz drogi klasycznej istnieje również
Oprócz drogi klasycznej istnieje również
alternatywna droga aktywacji dopełniacza.
alternatywna droga aktywacji dopełniacza.
Uczestniczą w niej czynniki: B,D,H,I,P
Uczestniczą w niej czynniki: B,D,H,I,P
(properdyna) i składnik C3 dopełniacza. Do
(properdyna) i składnik C3 dopełniacza. Do
aktywatorów drogi alternatywnej, która jest
aktywatorów drogi alternatywnej, która jest
inicjowana bez udziału przeciwciał, zalicza
inicjowana bez udziału przeciwciał, zalicza
się: bakterie gramdodatnie i bakterie
się: bakterie gramdodatnie i bakterie
gramujemne, wirusy i zakażone przez nie
gramujemne, wirusy i zakażone przez nie
komórki, grzyby, pierwotniaki, niektóre
komórki, grzyby, pierwotniaki, niektóre
robaki pasożytnicze, niektóre komórki
robaki pasożytnicze, niektóre komórki
nowotworowe a także kompleksy
nowotworowe a także kompleksy
immunologiczna, zawierające IgG, IgA, IgE.
immunologiczna, zawierające IgG, IgA, IgE.
Aktywacja dopełniacza droga alternatywną
Aktywacja dopełniacza droga alternatywną
ma znaczenie dla szybkiej odpowiedzi
ma znaczenie dla szybkiej odpowiedzi
przeciw inwazji mikroorganizmów, zanim
przeciw inwazji mikroorganizmów, zanim
rozwinie się bardziej precyzyjna i skuteczna
rozwinie się bardziej precyzyjna i skuteczna
lecz powolniejsza swoista odpowiedz
lecz powolniejsza swoista odpowiedz
immunologiczna i pojawią się swoiste
immunologiczna i pojawią się swoiste
przeciwciała
przeciwciała
Inicjującym enzymem tej drogi jest konwertaza
Inicjującym enzymem tej drogi jest konwertaza
C3 drogi alternatywnej. Aktywuje się ona
C3 drogi alternatywnej. Aktywuje się ona
spontanicznie w wolnym tempie w osoczu.
spontanicznie w wolnym tempie w osoczu.
Podczas aktywacji drogi alternatywnej czynnik B
Podczas aktywacji drogi alternatywnej czynnik B
wiąże się w obecności jonów magnezu z formą
wiąże się w obecności jonów magnezu z formą
C3 określaną jako C3(H
C3 określaną jako C3(H
2
2
O). Umożliwia to
O). Umożliwia to
czynnikowi D rozłożenie czynnika B na Bb i Ba.
czynnikowi D rozłożenie czynnika B na Bb i Ba.
Powstaje C3(H
Powstaje C3(H
2
2
O)Bb które jest początkowym
O)Bb które jest początkowym
kompleksem konwertazy. Rozkłada ona C3 do
kompleksem konwertazy. Rozkłada ona C3 do
C3b. Powstaje wtedy C
C3b. Powstaje wtedy C
3bBb
3bBb
, czyli ostateczna i
, czyli ostateczna i
przymocowana już do błony komórkowej
przymocowana już do błony komórkowej
konwertaza C3 drogi alternatywnej która
konwertaza C3 drogi alternatywnej która
rozkłada kolejne C3. Konwertaza C3 drogi
rozkłada kolejne C3. Konwertaza C3 drogi
alternatywnej stabilizuje prowerdyna.
alternatywnej stabilizuje prowerdyna.
Podobnie jak podczas aktywacji drogi klasycznej,
Podobnie jak podczas aktywacji drogi klasycznej,
kompleks C
kompleks C
3bBb
3bBb
przyłącza następnie C3b i staje
przyłącza następnie C3b i staje
się kompleksem C
się kompleksem C
3bBb3b
3bBb3b
który jest konwertazą
który jest konwertazą
C5 drogi alternatywnej mającą zdolność
C5 drogi alternatywnej mającą zdolność
rozkładania C5. Od momentu rozszczepienia
rozkładania C5. Od momentu rozszczepienia
składnika C5 dalsza aktywacja dopełniacza jest
składnika C5 dalsza aktywacja dopełniacza jest
wspólna dla obydwu dróg. Droga klasyczna i
wspólna dla obydwu dróg. Droga klasyczna i
alternatywna nie są całkowicie niezależne.
alternatywna nie są całkowicie niezależne.
Powstały w wyniku aktywacji na drodze
Powstały w wyniku aktywacji na drodze
klasycznej C3b odkłada się na powierzchni błony
klasycznej C3b odkłada się na powierzchni błony
komórkowej i może dalej inicjować alternatywną
komórkowej i może dalej inicjować alternatywną
drogę aktywacji dopełniacza.
drogę aktywacji dopełniacza.
3. Lektynowa droga aktywacji
3. Lektynowa droga aktywacji
dopełniacza
dopełniacza
Inicjowana jest przez białko wiążące
Inicjowana jest przez białko wiążące
mannozę, zwane również lektyną wiążącą
mannozę, zwane również lektyną wiążącą
mannoze (mannose building lectin – MBL).
mannoze (mannose building lectin – MBL).
MBL przypomina byudową składnik C1q i
MBL przypomina byudową składnik C1q i
wykazuje dwie zasadnicze funkcje
wykazuje dwie zasadnicze funkcje
•
aktywuje dopełniacz
aktywuje dopełniacz
•
ułatwia fagocytozę opłaszczonych przez
ułatwia fagocytozę opłaszczonych przez
siebie mikroorganizmów (dzięki
siebie mikroorganizmów (dzięki
odpowiednim receptorom dla tego białka
odpowiednim receptorom dla tego białka
na makrofagach)
na makrofagach)
MBL wiąże fukozę, mannozę i N-acetylo-
MBL wiąże fukozę, mannozę i N-acetylo-
glukozaminę na wielu mikroorganizmach.
glukozaminę na wielu mikroorganizmach.
Po związaniu węglowodanów połączone z
Po związaniu węglowodanów połączone z
MDL proteazy serynowe MASP-2, a także
MDL proteazy serynowe MASP-2, a także
MASP-1 ulegają zmianom konformacyjnym
MASP-1 ulegają zmianom konformacyjnym
i aktywacji. W wyniku aktywacji MASP-2
i aktywacji. W wyniku aktywacji MASP-2
ma zdolność rozkładania C4 i C2, a MASP-1
ma zdolność rozkładania C4 i C2, a MASP-1
C2 i bezpośrednio C3. Następstwem
C2 i bezpośrednio C3. Następstwem
niedoboru MBL, np. wywołanego mutacją
niedoboru MBL, np. wywołanego mutacją
genu kodującego lektynę, jest zmniejszona
genu kodującego lektynę, jest zmniejszona
odporność przeciwzakaźna i nawracająca
odporność przeciwzakaźna i nawracająca
infekcje.
infekcje.
Receptory dla
Receptory dla
składników
składników
dopełniacza
dopełniacza
Na komórkach wystepuje wiele receptoró dla
Na komórkach wystepuje wiele receptoró dla
poszczególnych składników układu
poszczególnych składników układu
dopełniacza. Najistotniejsze funkcje
dopełniacza. Najistotniejsze funkcje
receptorów dla dopełniacza to :
receptorów dla dopełniacza to :
•
Ułatwianie wiązanie lekocytozy przez
Ułatwianie wiązanie lekocytozy przez
komórki żerne opłaszczonych
komórki żerne opłaszczonych
przeciwciałami cząsteczek lub komórek
przeciwciałami cząsteczek lub komórek
•
Usuwanie kompleksów immunologicznych
Usuwanie kompleksów immunologicznych
•
Regulacja aktywacji dopełniacza
Regulacja aktywacji dopełniacza
•
Udział w kilku typach odpowiedzi
Udział w kilku typach odpowiedzi
immunologicznej
immunologicznej
Receptor CR1 występuje w różnym
Receptor CR1 występuje w różnym
stężeniu na wielu komórkach. Fagocytozę
stężeniu na wielu komórkach. Fagocytozę
przez CR1 stymuluje fibronektyna i
przez CR1 stymuluje fibronektyna i
laminina. CR1 podobnie jak CR2 i CR3,
laminina. CR1 podobnie jak CR2 i CR3,
uczestniczą również w wychwytywaniu
uczestniczą również w wychwytywaniu
przez komórki dendrytyczne antygenów,
przez komórki dendrytyczne antygenów,
zawartych w kompleksach.
zawartych w kompleksach.
Wychwytywanie to zachodzi m.in. w
Wychwytywanie to zachodzi m.in. w
grudkach limfatycznych. CR1 obecny na
grudkach limfatycznych. CR1 obecny na
erytrocytach usuwają z krwioobiegu
erytrocytach usuwają z krwioobiegu
kompleksy immunologiczne zawierające
kompleksy immunologiczne zawierające
dopełniacz, które mogły by się odkładać
dopełniacz, które mogły by się odkładać
np. w nerkach i indukować ich
np. w nerkach i indukować ich
uszkodzenie.
uszkodzenie.
CR2 występuje głównie na
CR2 występuje głównie na
limfocytach B,m komórkach
limfocytach B,m komórkach
dendrytycznych i komórkach
dendrytycznych i komórkach
nabłonkowych gardła. Jest bardzo
nabłonkowych gardła. Jest bardzo
istotny dla odpowiedzi humoralnej.
istotny dla odpowiedzi humoralnej.
Chroni przed apoptozą i wzmaga
Chroni przed apoptozą i wzmaga
aktywację limfocytów B. Obecność
aktywację limfocytów B. Obecność
CR2 na grudkowych komórkach
CR2 na grudkowych komórkach
dendrytycznych ma znaczenie dla
dendrytycznych ma znaczenie dla
utrzymania limfocytów B pamieci.
utrzymania limfocytów B pamieci.
CR3 oprócz udziału w fagocytozie
CR3 oprócz udziału w fagocytozie
cząsteczek lub komórek wiążących
cząsteczek lub komórek wiążących
składniki dopełniacza, wiąże także
składniki dopełniacza, wiąże także
bezpośrednio niektóre bakterie. Ponadto
bezpośrednio niektóre bakterie. Ponadto
CR3 może łączyć się z lipopolisacharydem
CR3 może łączyć się z lipopolisacharydem
ścian bakterii. Aktywacja dopełniacza
ścian bakterii. Aktywacja dopełniacza
przez kompleksy immunologiczne
przez kompleksy immunologiczne
zapobiega ich wytracaniu się, umożliwiając
zapobiega ich wytracaniu się, umożliwiając
ich transport do komórek fagocytujących,
ich transport do komórek fagocytujących,
a także ułatwia samą fagocytozę.
a także ułatwia samą fagocytozę.
Regulacje układu
Regulacje układu
dopełniacza
dopełniacza
Głównym, choć nie jedynym zadaniem
Głównym, choć nie jedynym zadaniem
mechanizmów regulujących aktywność
mechanizmów regulujących aktywność
układu dopełniacza jest zabezpieczenie
układu dopełniacza jest zabezpieczenie
naszego organizmu przed działaniem tego
naszego organizmu przed działaniem tego
układu. Zabezpieczenie to obejmuję z
układu. Zabezpieczenie to obejmuję z
jednej strony zdolność niektórych
jednej strony zdolność niektórych
składników dopełniacza do spontanicznego
składników dopełniacza do spontanicznego
rozkładu np. konwertaz C3 i C5 drogi
rozkładu np. konwertaz C3 i C5 drogi
klasycznej i konwertaz C3i C5 drogi
klasycznej i konwertaz C3i C5 drogi
alternatywnej, a z drugiej strony czynne
alternatywnej, a z drugiej strony czynne
mechanizmy dezaktywacji. Czynniki
mechanizmy dezaktywacji. Czynniki
regulujące obecne w błonie komórkowej
regulujące obecne w błonie komórkowej
to: CR1, DAF, MCP, HRF, czynnik pierwszy,
to: CR1, DAF, MCP, HRF, czynnik pierwszy,
immunokonglutyniny.
immunokonglutyniny.
KONIEC
KONIEC