ODPORNOŚĆ NIESWOISTA

Zdolność selektywnego reagowania przeciwko strukturom występującym na
powierzchni bakterii, pierwotniaków czy też grzybów, ale nieobecnych na
własnych komórkach.

Reakcja obronna:

- rozpoznanie obecności drobnoustrojów
- zwiększenie przepuszczalności naczyń i utworzenie wysięku

zapalnego

- ściągnięcie komórek układu odpornościowego

ROZPOZNANIE STRUKTUR DROBNOUSTROJÓW

Najbardziej charakterystyczne struktury drobnoustrojów, selektywnie
rozpoznawane przez komórki odpowiedzi nieswoistej: wzorce molekularne
związane z patogenami PAMP.
Należą do nich: mannany, formylowane peptydy bakterii, składniki ściany
komórkowej bakterii (LPS), dwuniciowe RNA wielu wirusów.
Są typowe dla całych grup drobnoustrojów.

Receptory dla cząsteczek PAMP: receptory rozpoznające wzorce PRR.

RECEPTORY PRR:

- 1. receptory wydzielane
- 2. receptory powierzchniowe uczestniczące w fagocytozie
- 3. receptory aktywujące komórki

1. Są to głównie opsoniny ułatwiające fagocytozę (białko wiążące mannozę,

kolektyny, białka dopełniacza).

2. Receptory wiążące charakterystyczne struktury drobnoustrojów (receptor dla

mannozy, receptory zmiatacze/ scavenger receptors).

3. Znajdują się nie tylko na powierzchni komórek układu odpornościowego

(nabłonkowe, śródbłonka naczyń). Uczestniczą w rozpoznaniu
drobnoustrojów i alarmują o potencjalnym zagrożeniu, indukują wytwarzanie
antybiotyków peptydowych.

RECEPTORY TOLL-PODOBNE

Receptor Toll: uczestniczy w reakcjach obronnych Drosophila melanogaster
(drosomycyny, miecznikowina)
Receptory Toll-podobne (TLR): zidentyfikowano w komórkach ssaków. W
części zewnątrzkomórkowej mają domeny bogate w leucynę, odcinki
cytoplazmatyczne są analogiczne jak dla IL-1 (zawierają domenę TIR/ Toll-IL-
1R).
Obecnie zidentyfikowano 10 receptorów TLR, znajdują się głównie na
powierzchni komórek.

RECEPTORY ZMIATACZE

(scavenger receptors) znajdują się na

monocytach/ makrofagach i rozpoznają:

- acetylowane i utlenowane lipoproteiny o małej gęstości
- anionowe polisacharydy
- fosfolipidy (fosfatydyloseryna i fosfatydylocholina).

Biorą udział w usuwaniu mikroorganizmów, ich toksycznych produktów oraz
komórek apoptotycznych.

KOMÓRKI TUCZNE

Powstają w szpiku kostnym, do krążenia docierają ich niedojrzałe prekursory.
Po dotarciu do tkanek obwodowych różnicują się w komórki tuczne. W
tkankach przebywają do kilkunastu miesięcy, lokalizują się w pobliżu naczyń
krwionośnych (skóra błony śluzowe).
Na ich powierzchni znajdują się TLR2, 4, 6 i 8.
Główna rola: amplifikacja wstępnych sygnałów informujących o inwazji
drobnoustrojów.
Główne mediatory: histamina, PAF, LTB

4

, PGD

2

).

Jako jedyne potrafią syntetyzować i magazynować cytokiny takie jak TNF (silny
stymulator neutrofilów, indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych na
śródbłonku).
Mogą prezentować antygeny drobnoustrojów w połączeniu z cząsteczkami
MHC klasy II (mają cząsteczki CD80 i CD86).

KOMÓRKI DENDRYTYCZNE

Komórki te powstają w szpiku i docierają do tkanek w postaci niedojrzałej (silne
właściwości endocytarne i pinocytarne).
W czasie aktywacji na powierzchni pojawiają się na jej powierzchni receptory
dla chemokin (CCR2, CCR5 i CCR7) wytwarzanych w lokalnym węźle
chłonnym. Pojawiają się cząsteczki kostymulujące (CD40, CD80, CD86) oraz
cząsteczki prezentujące antygen (MHC klasy I i II). Rozpoczynają wytwarzanie
cytokin (TNF, IL-12 i IL-18). Stają się komórkami prezentującymi antygen.

MAKROFAGI

Powstają w szpiku. Monocyty wędrują do krwi, a po kilku dniach opuszczają
naczynia i różnicują się w tkankach w makrofagi.
Aktywacja makrofagów powoduje zwiększenie produkcji:

- interleukin: 1, 6, 8, 10, 12, 15, 18,
- chemokin,

- interferonów  i ,

- TNF, TRAIL,
- czynników wzrostu,
- enzymów: kolagenaza, arginaza, aktywator plazminogenu, lipazy,

fosfatazy, nukleazy, glikozydazy, cytolityczne proteazy

- inhibitory enzymów,
- składniki dopełniacza: C1, C2, C3, C4, C5, czynnik B i D, properdyna,
- reaktywne związki tlenu.

CHEMOTAKSJA

Czynniki chemotaktyczne działające na granulocyty i monocyt:

- fragmenty C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywacji dopełniacza
- formylowane peptydy uwalniane przez bakterie (np. FMLP)
- defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i neutrofile

- IL-1, TNF, TGF- oraz IL-8 i inne uwalniane przez monocyty i

makrofagi

- Leukotrien LTB4, czynnik aktywujący płytki (PAF)

Wiele czynników działa chemotaktycznie i aktywująco na przyciągane komórki
(IL-8, FMLP).

FAGOCYTOZA

Immunofagocytoza: komórka żerna ma receptory dla opsonin.
Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał (FcR): indukowanie fagocytozy oraz
aktywacja komórki do ADCC.
Aktywacja komórki: FcR mają w części wewnątrzkomórkowej aktywujące
sekwencja ITAM.
FcR nie przenoszące sygnałów mają hamujące sekwencje ITIM.
Receptory dla składników dopełniacza: CR1 i CR3. W przeciwieństwie do

FcR nie indukują na ogół procesu fagocytozy.
Inne receptory i czynniki: Inne opsoniny (fibronektyna, białko C-reaktywne,
białko wiążące LPS, kolektyny).

W lektynofagocytozie uczestniczą:

- lektyny komórek żernych rozpoznające grupy cukrowe na

mikroorganizmach,

- lektyny mikroorganizmów łączące się z grupami cukrowymi na

komórkach żernych,

- lektyny rozpuszczalne (np. białko wiążące mannozę).

- Integryny 2

MECHANIZMY ZABIJANIA DROBNOUSTROJÓW PRZEZ KOMÓRKI
ŻERNE:

1/. Mechanizmy tlenowe: fagocytoza drobnoustrojów wywołuje pobudzenie
procesów oddechowych i powstanie toksycznych reaktywnych utleniaczy
(związki tlenowe i utlenowane halogenki).
Większość reaktywnych związków tlenowych działa w fagolizosomie.
Najaktywniejsze: rodnik hydroksylowy i tlen singletowy, mniej nadtlenek
wodoru.
Dezaktywacja przez dysmutazę ponadtlenkową, katalazę i glutation.
Mieloperoksydaza głw. w ziarnach azurofilnych neutrofilów i monocytów.
Chloraminy efektywne w neutrofilach.
W eozynofilach wytwarzany jest kwas podbromawy.

Tlenek azotu indukowany jest przez IFN- wraz z TNF, IL-1 i LPS.

2/. Mechanizmy pozatlenowe:

- Czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność (BPI):

białko kationowe występujące w ziarnach azurofilnych neutrofilów.
Budową przypomina białko wiążące LPS. Silne właściwości
bakteriobójcze u ssaków, działa na bakterie gramujemne. Wiąże się z
zewnętrzną błoną bakterii i zwiększa jej przepuszczalność dla
cząsteczek hydrofobowych, aktywuje również bakteryjne enzymy
rozkładające fosfolipidy i peptydoglikany.

- Katepsyna G: glikoproteina, występuje w ziarnach azurofilnych

neutrofilów, ponadto w monocytach i komórkach tucznych. Zabija
bakterie gramdodatnie, niektóre gramujemne i grzyby. Katepsyna G
jest proteazą, ale zablokowanie aktywności enzymatycznej nie znosi
jej działania. Działa chemotaktycznie na monocyty i limfocyty.

- Defensyny: małe peptydy występujące w ziarnach azurofilnych

neutrofilów.

Należą

do

grupy

peptydów

antybiotyków.

Zidentyfikowano 9 defensyn. Dzieli się je na dwie grupy:  i . Do

defensyn  należą ludzkie białka neutrofilowe HNP-1, -2, -3 i –4 oraz

HD-1 i –2. Do defensyn  należą HBD-1, -2 i –3.

Defensyny stanowią 30% białek ziaren azurofilnych neutrofilów.
Antybiotyki peptydowe uszkadzają i wytwarzają kanały w błonie
komórkowej mikroorganizmów.

- Kateliny (katelicydyny): peptydy kationowe o działaniu podobnym

do defensyn. Ludzka katelina wytwarzana jest przezneutrofile.

- Lizozym (muramidaza): białko kationowe. Obecny jest w ziarnach

azutofilnych i ziarnach swoistych neutrofilów, w ziarnach monocytów
i makrofagach, osoczu krwi, łzach, ślinie i wydzielinach śluzowo-
surowiczych dróg oddechowych.

Jest enzymem przecinającym wiązanie -1,4-glikozydowe między

kwasem N-acetylomuraminowym i N-acetyloglukozaminą. Sugeruje
się również mechanizmy nieenzymatyczne.

- Inne: laktoferyna, elastaza, azurocydyna, kalprotektyna,

ubikwicydyna, baktenecyny, główne białko zasadowe (MBP),
białko kationowe eozynofilów (ECP), neurotoksyna (EDN).

TKANKA LIMFATYCZNA ZWIĄZANA Z BŁONAMI ŚLUZOWYMI
(MALT)

Rozproszone w błonach śluzowych i podśluzowych zorganizowane skupiska
grudek limfatycznych, grudki limfatyczne samotne oraz pojedyncze limfocyty.

- tkanka limfatyczna układu pokarmowego,
- tkanka limfatyczna dróg oddechowych,
- tkanka limfatyczna gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek oraz

gruczołów związanych z układem moczowo-płciowym,

- tkanka limfatyczna nosa i gardła.

Główną funkcją jest wytwarzanie przeciwciał IgA, które przedostają się do
wydzielin (sok jelitowy, ślina, łzy). Rola IgA:

- opłaszczanie i aglutynacja mikroorganizmów,
- działanie bakteriostatyczne,
- zapobieganie adhezji mikroorganizmów do nabłonka,
- neutralizacja toksyn bakteryjnych.

UKŁAD POKARMOWY:

- mikrośrodowisko soków trawiennych: niskie pH soku żołądkowego,

enzymy proteolityczne, lizozym, laktoferyna, defensyny, śluz,
fizjologiczna flora bakteryjna, S-IgA,

- nabłonek cylindryczny, zawiera komórki wchłaniające- enterocyty,

komórki kubkowe, leukocyty śródnabłonkowe,

- blaszka właściwa błony śluzowej: liczne limfocyty (w tym

plazmocyty), makrofagi, komórki tuczne, nieliczne granulocyty.

Limfocyty układu pokarmowego:

- wytwarzają IgA
- regulują odpowiedź immunologiczną/ supresja.

Miejscem indukcji odpowiedzi immunologicznej są zorganizowane struktury
limfatyczne, głw. kępki Peyera (również migdałki, wyrostek robaczkowy).
Prowadzi do uogólnionej odpowiedzi w błonach śluzowych.

KOMÓRKI M

nabłonka. Występują również w wyrostku robaczkowym i

migdałkach. Powierzchnię ich pokrywa warstwa śluzu, ale cieńsza niż na innych
komórkach. Komórki M charakteryzują liczne mikropofałdowania powierzchni
oraz wgłębienia cytoplazmy tworzące kieszenie (w nich znajdują się limfocyty,
makrofagi, neutrofile).
Podstawową rolą komórek M jest wychwytywanie makrocząsteczek i
mikroorganizmów ze światła jelita i przenoszenie ich w głąb. Może również
dojść do prezentacji antygenów limfocytom T przez makrofagi i limfocyty B.

ROLA PRAWIDŁOWEJ MIKROFLORY PRZEWODU POKARMOWEGO:

- współzawodniczenie o składniki odżywcze,
- kompetycja w procesie wiązania się z receptorami na powierzchni

komórek nabłonka, uniemożliwiająca bakteriom chorobotwórczym
przyleganie do nabłonka,

- stymulacja wytwarzania naturalnych przeciwciał reagujących

krzyżowo z antygenami mikroorganizmów chorobotwórczych,

- wytwarzanie bakteriocyn, czynników zabójczych dla bakterii

patogennych.

SKÓRA

Rola:

- integracja organizmu ze środowiskiem zewnętrznym,
- ochrona przed wpływem niekorzystnych czynników środowiskowych.

Ochrona organizmu:

- warstwa zrogowaciała naskórka: ochrona przed czynnikami

chemicznymi, fizycznymi,

- tkanka łączna skóry właściwej: ochrona przed urazami

mechanicznymi, naczynia krwionośne i gruczoły (regulacja
temperatury),

- obrona przed mikroorganizmami: bariera naskórka, powierzchniowe

pH, stopień nawodnienia, bakteriostatyczne właściwości kwasów

tłuszczowych, peptydy (-defensyny), tkanka limfatyczna skóry.

SKÓRA

Komórki wchodzące w skład SIS (skin immune system):

1/. Komórki dendrytyczne/ komórki Langerhansa. Występują w

naskórku i innych nabłonkach. Po kontakcie z antygenem ulegają aktywacji i
docierają do lokalnego węzła limfatycznego. W niektórych chorobach może
dojść do prezentacji antygenów limfocytom T w skórze.

2/. Keratynocyty stanowią ok. 95% masy komórkowej naskórka. Po

aktywacji keratynocyty wytwarzają szereg cytokin i czynników wzrostu.
Obserwuje się również ekspresję cząsteczek adhezyjnych i antygenów
charakterystycznych dla komórek efektorowych. Na keratynocytach obserwuje

się ekspresję receptorów dla cytokin: INF-, TNF, IL-1, IL-6.

3/. Limfocyty T mające TCR, komórki śródbłonka naczyniowego,

makrofagi, granulocyty, komórki tuczne, melanocyty.