Patofizjologia wyklad Patofizjologia bolu

background image

PATOFIZJOLOGIA BÓLU

PATOFIZJOLOGIA BÓLU

background image

DEFINICJA

DEFINICJA:

BÓL – nieprzyjemne zmysłowo-
emocjonalne odczucie wywołane przez
istniejące lub potencjalne zagrożenie
uszkodzeniem tkanek i narządów,
któremu towarzyszy autonomiczna,
emocjonalna i behawioralna odpowiedź
ustroju.
Cechuje się brakiem adaptacji.

Około 30% populacji cierpi na bóle.
W miarę starzenia się społeczeństwa
ilość chorych z zespołami bólowymi
będzie narastać.

background image

Ból fizjologiczny (receptorowy); rodzaj
zmysłu, czucie nocyceptywne ma rolę
informacyjno-ostrzegawcza (EUDYNIA)

Ból
patologiczny(niereceptorowy,neuropatyc
zny)
; objaw choroby lub dokonanego
uszkodzenia, uczucie towarzyszące
istniejącemu lub zagrażającemu
uszkodzeniu tkanek (Ból przewlekły
-MALEDYNIA- przewlekłe zmiany
anatomiczne w ośrodkowym i obwodowym
układzie nerwowym)

Ból niereceptorowy(psychogenny)

background image

SKUTKI BÓLU

SKUTKI BÓLU

FIZJOLOGICZNEGO

FIZJOLOGICZNEGO

1. Aktywacja motoneuronów -odruchowy skurcz

mięśni szkieletowych.

2. Konwergencja stymulacji skórnej i trzewnej w

rogu przednim - wzrost napięcia mięśniowego.

3. Aktywacja współczulnych neuronów

przedzwojowych - uogólniona - wzrost ciśnienia i
tętna, segmentarna -zmiany narządowego
przepływu krwi, autonomiczna-pocenie się,
reakcja pilomotoryczna, skurcz mięśni gładkich i
uwolnienie NA która sensytyzuje pierwotne
zakończenie nerwowe.

background image

SKUTKI BÓLU KLINICZNEGO

SKUTKI BÓLU KLINICZNEGO

• Uszkodzeniu tkanek towarzyszy powstanie

nadwrażliwości (zmiana właściwości i
wrażliwości pierwotnych zakończeń
nerwowych sensytyzacja obwodowa i
ośrodkowa) z

• Obniżeniem progu bólowego (allodynia)
• Wzrostem odpowiedzi na stymulację

(hiperalgezja)

• Występowaniem bólów spontanicznych
• Występowaniem bólów rzutowanych

background image

RECEPTORY BÓLOWE

RECEPTORY BÓLOWE

• Proces powstawania bólu nosi nazwę nocyrecepcji,

obejmuje: transdukcję , przewodzenie,
modulację i percepcję.

• Receptorami są wolne zakończenia nerwowe (von

Freya) – nocyceptory.

• Mono (chemo-mechano- termoreceptory i

polimodalne - włókna C).

• Nocyreceptory - skóra, tkanka podskórna, okostna,

stawy, mięśnie i trzewia. Komórki macierzyste dla
włókien A delta i C w zwoju korzenia tylnego (DRG)
lub zwojach nerwów czaszkowych V, VII, IX, X.

background image

NOCYCEPCJA/

NOCYCEPCJA/

TRANSDUKCJA

TRANSDUKCJA

Przewodze

Przewodze

nie

nie

Modulacja bólu/róg

Modulacja bólu/róg

tylny

tylny

PERCEPCJA

PERCEPCJA

UKŁAD ANTYNOCEPTYWNY

UKŁAD ANTYNOCEPTYWNY

background image

OBWODOWA SENSYTYZACJA

OBWODOWA SENSYTYZACJA

RECEPTORÓW-TRANSDUKCJA

RECEPTORÓW-TRANSDUKCJA

Uraz tkanek powoduje:
• Uwalnianie BK, K, ATP, prostanoidów.
• Uwalnianie SP, która uwalnia BK, serotoninę,

histaminę.

• SP stymuluje makrofagi do uwalniania cytokin

(TNFα, Il-1) a mediatory te zwiększają
uwalnianie SP zwrotnie -błędne koła bólowe.

• Pobudzenie współczulne NA uwalnia PGI

2

sensytyzująca nocyreceptory oraz leukotrienu
LTD

4

background image

DWUETAPOWA
TRANSDUKCJA NOCYRECEPCJI
Uwalnianie PG, BK i K+(eudynia)
Mechanoreceptory- P2X3 ,ATP,GDNF
Receptory pH- VR1, ASIC
Receptorytermiczne -VR1, kapsaicyna.
Zapalenie-VGSCs, receptor SNS

Potencjały dochodzą do zakończeń
końcowych
uwalniając SP i BK.ANTYDROMOWE
SP – przez NO rozszerza naczynia;
obrzęk i wywołuje akumulację płynu,
BK uwalnia histaminę z komórek
tucznych i 5HT z płytek. (Maledynia)
zapalenie neurogenne

background image

Rola PG w procesie

nocycepcji

• Działanie obwodowe i ośrodkowe
• 1. Na neurony aferentne -sensytyzacja

nocyceptywna

• 2. Na poziomie rdzenia- strefa I i II

Rexeda obniża próg pobudliwości
neuronów nocyceptywnych.

• 3. Zmniejszają impulsację w neuronach

zstępujących układów antynoceptywnych

background image

Rola cytokin w procesie

nocycepcji

• Cytokiny Il-1 aktywują paraganglia i

zwiększają impulsację wstępującą w nerwie
błędnym a odśrodkowo aktywują uwalnianie
EAA, NMDA i hiperalgezji.

• Aktywowane komórki neurogleju produkują

NO, EAA, IL-1, IL-6, TNFalfa, NGF, PG.

• Tworzą się sprzężenia dodatnie pomiędzy

tymi kmórkami a neuronami dochodzi do
hiperalgezji i allodynii.

background image

SENSYTYZACJA OŚRODKOWA BÓLU

SENSYTYZACJA OŚRODKOWA BÓLU

1. Uwalnianie neuroprzekaźników (glutaminiany,

neurokininy) wiążących receptory postsynaptyczne
AMPA, szybkie potencjały synaptyczne i usunięcie jonów
Mg blokujących receptory NMDA.

2. Aktywacja NMDA przez EAA powoduje szybki napływ Ca

i Na.

3. Pobudzenie przez SP receptorów NK1 przedłużona

depolaryzacja i wypływ jonów Ca

4. Wzrost stężenia jonów Ca aktywuje iNOS
2. Stymulacja włókien C (2 - 3 Hz) wyzwala w neuronach

konwergencyjnych rdzenia (WDR - Wide Dynamic Range)
odpowiedź progresywna (sprzężenie zwrotne dodatnie,
wind up) = Warunkuje to powstanie nadwrażliwości
trwającej kilka godzin.

background image

SKUTKI POBUDZENIA RECEPTORA NMDA

SKUTKI POBUDZENIA RECEPTORA NMDA

FIZJOLOGICZNE:

Pobudzenie psychoruchowe /ból ostry/przewlekły - depresja,
zwolnienie psychoruchowe

NEUROPATYCZNE:

Uszkodzenia tkanek - zapalenia neurogenne, hiperalgezja

ODLEGŁE:

Indukcja ekspresji genów (c-fos)

Zmiany w sposobie przewodzenia bodźców w układzie
nerwowym

Śmierć komórek oraz pamięć bólu

Zmniejszenie skuteczności działania opioidów

background image

PTG BÓLU PRZEWLEKŁEGO

PTG BÓLU PRZEWLEKŁEGO

• Ból przewlekły NIE JEST dłuższą wersją bólu ostrego

bowiem dochodzi w nim do zjawisk pamięci w drogach
przewodzenia bólu co powoduje nadwrażliwość na bodźce
bólowe

• Głównymi mediatorami nocyreceptorów w bólu przewlekłym

są w synapsach rogów tylnych EAA/ glutaminiany,
aparaginiany/.

• Dochodzi do pobudzenia receptorów NMDA (kwas N –

metylo – D - asparaginowy) i AMPA (kwas alfa – amino - 3
hydroksy – 5 - metyloizoksazolo 4 - propionowy)

• Stymulacja receptorów NMDA zmienia konformację

kompleksu receptora i uwalniając jony magnezowe otwiera
wapniowe zwiększając wrażliwość na stymulację

background image

ZMIANY MORFOLOGICZNE W

ZMIANY MORFOLOGICZNE W

NEURONACH RDZENIA W BÓLU

NEURONACH RDZENIA W BÓLU

PRZEWLEKŁYM

PRZEWLEKŁYM

1. Powstanie wypustek nerwowych penetrujących nowe

obszary rdzenia (NGF). Zmiana funkcji włókien A-beta
(warstwa III Rexeda - powstanie wstęgi łączącej neurony
od warstwy II do V i przewodzenie przez nie bólu)

2. Zwyrodnienie synaps powierzchniowych warstw rogu

tylnego („wypalenie” receptorów NMDA)

3. Modulację funkcji mikrogleju który zaczyna produkcję

wolnych rodników i cytokin.

4. Zmiana właściwości komórek (uwalniane tachykininy

nasilają zjawiska ośrodkowej sensytyzacji)

background image

TERMINOLOGIA KLINICZNA

TERMINOLOGIA KLINICZNA

BÓLU

BÓLU

ALLODYNIA – ból wywołany bodźcami
fizjologicznymi

ANALGEZJA – zniesienie czucia bólu

ANESTEZJA – zniesienie czucia w tym czucia bólu

HIPERALGEZJA – przeczulica, nadwrażliwość na
ból

HIPERPATIA - podwyższony próg bólowy

HIPOALGEZJA – zmniejszone odczucie bólu

KAUZALGIA – ból piekący, palący oraz dystrofia

NEURALGIA – bóle wywołane chorobą nerwów

PARESTEZJA – nieprawidłowo odczuwane bodźce

ASYMBOLIA BÓLU (Schilder, Steugel) nie
rozpoznawanie
bólu przez chorego w uszkodzeniach płata
ciemieniowego

background image

PODZIAŁ KLINICZNY BÓLU

PODZIAŁ KLINICZNY BÓLU

wg kryteriów

czasu (ostry, przewlekły, eudynia, maledynia)

ilościowych (lekki, średni, ciężki)

fizjologicznych (somatyczny, trzewny)

etiologicznych (somatyczny, psychogenny)

zmian strukturalnych (przerzuty,
anemia sierpowata, zapalenie reumatyczne)

zmian czynnościowych w chorobach
psychiatrycznych (zachowanie się w chorobach
przewlekłych )

CECH KLINICZNYCH BÓLU
Lokalizacja – ból dobrze i źle zlokalizowany (rzutowany)
Przebiegu – narastający, zwalniający, napadowy
Jakości – pulsujący, rwący, kurczowy, piekący, palący

background image

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU

(1)

(1)

1.

RECEPTOROWY

1.1

Powierzchniowy

– naturalny fizjologiczny ból

ochronny, (skóra, śluzówki, epikrytyczny A delta,
protopatyczny C)

1.2

Głęboki patologiczny

– naczyniowy, kostno-stawowy,

mięśniowy, narządowy, zależny od lokalizacji receptorów

1.2.1 Naczyniowy

– receptory dużych naczyń tętniczych i

żylnych:

pulsujące bóle głowy

1.2.2 Kostno - stawowy

– głównie z receptorów torebki

stawowych i

okostnej

1.2.3 Mięśniowe

– metabolity – zakwaszenie, obciążenie

zmęczenie, wysiłek, ischemia + wysiłek = choroba
wieńcowa

1.2.4 Narządowe

– dotyczy narządów miąższowych

(wątroba, nerka), unerwienie bólowe tylko w otrzewnej
pokrywającej te narządy, bodźce mechaniczne i chemiczne
( kolka żółciowa, nerkowa, jelitowa)

Terapia

– niesterydowe leki przeciwzapalne,

przeciwbólowe, znieczulenie powierzchniowe

background image

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU (2)

2. PRZEWODOWY (NEUROPATYCZNY)

– bodziec działa

na nerw lub drogi przewodzenia bólu w rdzeniu
kręgowym (Pierwotne uszkodzenie układu nerwowego)

 neuralgia – nerwoból – rwa – twarzowa, kulszowa, rwa
nerwu skórnego bocznego uda (choroba Rotha) – dotyczy
pojedynczego nerwu. Samoistne nerwobóle występujące
bez uchwytnej przyczyny, prowokowane drażnieniem
punktów spustowych bólu.

 ból korzeniowy – rdzeń wypadanie jądra galaretowatego
(discopathia), guz zewnątrzrdzeniowy, nasila się przy
kaszlu, wysiłku i promieniuje wzdłuż nerwu w skład
którego wchodzi korzeń nerwowy

 splotowy – splot barkowy, lędźwiowy; powstaje w wyniku
podrażnienia całego splotu poza kanałem kręgowym, ale
przed podziałem na nerwy, przyczyny : nowotwory, zmiany
zapalne w okolicy szyi, w szczycie płuca, lub miednicy
mniejszej.

background image

PATOMECHANIZM BÓLU NEUROPATYCZNEGO-1

PATOMECHANIZM BÓLU NEUROPATYCZNEGO-1

Ból neuropatyczny/neurogenny,z deaferentacji/-
pierwotne uszkodzenie układu nerwowego
Ból z deaferentacji
(pozbawienie impulsacji dośrodkowej,
uogólnione
uszkodzenie układu nerwowego)
Uszkodzenie nerwu
obwodowego/nerwiak,ucisk,zmiażdżenie,stłuczenie, infekcja,
guz, zawał mózgu powoduje brak impulsacji
nienocyceptywnej, co uniemożliwia hamowanie impulsacji
nocyceptywnej w rogach tylnych rdzenia. Impulsacja w nich
ulega wzmocnieniu - spontaniczna aktywność neuronów
konwergencyjnych-WDR

Ból z deaferentacji (uszkodzenie nerwu)
OBJAWY Kliniczne - rozlany palący ból w obszarze
niedoczulicy lub braku czucia, oporny na leczenie
farmakologiczne

background image

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU

(3)

(3)

kauzalgia – nerwoból z komponentą wegetatywną +
dystrofia; dotyczy urazów dużych nerwów zawierających
dużą liczbę włókien współczulnych jak nerw pośrodkowy i
kulszowy--ciągłe palące, piekące bóle, oraz objawy
wegetatywne dystroficzne (układ współczulny),
patomechanizm –“ krótkie spięcie” (hiperalgezja)

ból fantomowy – ból przewodowy – 10% amputacji;
patomechanizm – utrwalona pamięć bólu przed operacją,
lub patologiczna impulsacja z nerwiaków przeciętego nerwu
TERAPIA: Środki przeciwbólowe – nieskuteczne, blokady
przewodnictwa, neuroliza-alkohol, fenol

background image

ALLODYNIA - SPACZONE CZUCIE

ALLODYNIA - SPACZONE CZUCIE

BÓLU

BÓLU

1.0. Nadwrażliwość/sensytyzacja/ zakończeń afferentnych.
2.0. Przewodzenie antydromowe (zapalenie neurogenne).
3.0. Wytworzenie nowych zakończeń afferentnych przez

włókna A - które nie mają receptorów opioidowych (oporne
na opioidy)

4.0. Aktywacja dotychczas nieczynnych zakończeń

afferentnych (rekrutacja mechanoreceptorów jako
nocyreceptorów)

Allodynia (przykłady):
• zwyrodnienie stawów (bóle krzyża)
• IBS (Zespół jelita drażliwego)
• śródmiąższowe zapalenie pęcherza

background image

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU (4)

ANATOMICZNA KLASYFIKACJA BÓLU (4)

3.0. BÓL OŚRODKOWY

Zmiany organiczne lub czynnościowe w

samym mózgu, mózg nie posiada receptorów bólowych. Bóle
głowy są skutkiem aktywacji receptorów naczyniowych i opony
twardej tworzącej zatoki

ból organiczny:

uszkodzenie wzgórza lub kory płata

ciemieniowego
z upośledzeniem czucia i dyskinezami (Udar mózgu)
uszkodzenie korowe wywołują padaczkę ogniskową
uszkodzenie pnia z niedoczulicą połowiczą bolesną

ból czynnościowy (psychogenny)

bóle mięśniowe w depresji

bóle regionalne :
Uogólnione; dotyczą głowy lub całego ciała. Ucisk punktu
spustowego wywołuje palenie,pieczenie.
Nawarstwione: połączenie bólu organicznego i bólu
psychogennego. Są to bóle receptorowe, ale ich źródło leży
w psychice chorego. Mogą naśladować każdy rodzaj bólu
organicznego, towarzyszą mu objawy nerwicowe, lękowe i
depresyjne (osobowość histeryczna)
TERAPIA: leki przeciw drgawkowe, psychotropowe,
psychoterapia

background image

REAKCJA NA BÓL

REAKCJA NA BÓL

Psychiczna:

cierpienie, lęk, depresje

Ruchowa:

ucieczka, obrona przed działaniem bodźca bólowego

przykurcz mięśnia nad ogniskiem bólu (obrona
mięśniowa)

wyraz twarzy (twarz Hipokratesa)

Wegetatywna (przez podwzgórze)

układ krążenia – przyspieszenie rytmu serca
(Mannkopfa- Rumpfa)

układ oddechowy – wstrzymanie oddechu

przewód pokarmowy – biegunka, zaparcie

nerka – diureza

rozszerzenie źrenic, pocenie się, łzawienie- objaw
Parrota

Wewnątrzwydzielnicza

Ból stres – reakcja alarmowa

Ból układ limbiczny – podwzgórze – przysadka ,

ACTH - GH

Ból- nadnercza – steroidy, katecholaminy,
enkefaliny

background image

RUCHOWA REAKCJA NA BÓL

RUCHOWA REAKCJA NA BÓL

I. - reakcja ucieczki - obrony: odruch fizjologiczny wielosynaptyczny
przewodzony szybkimi włóknami z udziałem świadomości

II. - przykurcz mięśni nad ogniskiem bólu: odruch bezwarunkowy z
udziałem włókien C, z ośrodka w rdzeniu, niezależny od naszej woli
- obrona mięśniowa
Przykłady kliniczne:

- twardy brzuch - „deskowaty” ( zapalenie otrzewnej-peritonitis)
- bóle korzeniowe (dyskopatia na różnym poziomie rdzenia)
- sztywność karku (jako wyraz zapalenia opon)
- szczękościsk,zapalenie, bóle głowy

Leki przeciwbólowe nieskuteczne

III. - reakcja zewnętrzna jak zaciskanie powiek, grymas twarzy,Hipokratesa
zaciskanie szczęk, palców etc. (ośrodki w układzie limbicznym)
- objaw ręki bólowej - objaw czynnościowy wyrażający słabą tolerancję na ból

background image

ENDOGENNE UKŁADY

ENDOGENNE UKŁADY

ANTYNOCYCEPCJI

ANTYNOCYCEPCJI

Substancja szara: okołowodociągowa

(śródmózgowie) okołokomorowa (podwzgórze).

Boczne i grzbietowo boczne segmenty

mostu(neurony adrenergiczne.

Brzuszno dogłowowa część rdzenia

przedłużonego serotoninoergiczne neurony
rdzenia przedłużonego i jądra wielkiego szwu.

Układ ten moduluje aktywność neuronów rogu

tylnego warstwy I, II, V (Neuronów
nocyceptywnych i WDR)

background image

ANALGEZJA WYWOŁANA PRZEZ

ANALGEZJA WYWOŁANA PRZEZ

STRES

STRES

• Stress induced analgesia/30% populacji.
• Skutek aktywacji endogennych układów antynoc.
• Opioidowego
• Noradrenergicznego(rec.alfa-2). Przewodnictwo dla

jonów K,hamują Ca, cholinergicznego-uwalnianie
mediatorów antynoceptywnych, hiperpolaryzacja.

• Serotoninergicznego-pres. H SP i CGRP,posts. WDR
• GABA ergicznego-hamowanie neuronów aferentnych.
• Adenozyna rec. P1 i P2, presynaptyczne hamowanie

uwalniania SP

background image

UKŁAD ANTYNOCEPTYWNY

UKŁAD ANTYNOCEPTYWNY

CENTRALNY

CENTRALNY

1. UWALNIANIE ENDORFIN W ISTOCIE SZAREJ

OKOŁO-WODOCIĄGOWEJ ORAZ ENKEFALIN W
JADRZE WIELKIM SZWU

2. Endorfiny hamują sumowanie przestrzenne

impulsów bólowych wiążąc się z opioidowymi
receptorami MI (presynaptyczne nocyreceptorów i
postsynaptyczne neuronów rogów tylnych rdzenia.

3. Enkefaliny wiążą się z receptorami DELTA

interneuronów hamujących substancji galaretowatej
uwalniając GABA.

4. Dynorfina (uwalniana przez interneurony rdzenia)

wiąże się z receptorami KAPPA zwiększa ekspresję i
odpowiedź receptorów opioidowych na endogenne i
egzogenne opiody

background image


Endorfiny

Presynaptyczne
hamowanie.

CGRP, NKA,SP, EAA

Postsynaptyczne
neuronów rogów
tylnych rdzenia

Otwarcie kanałów K+

hiperpolaryzacja

zwolnienie
przewodnictwa bólu

ENKEFALINY

wiążą receptor δ (sub.

gelatinosa)

DYNORFIN
Y

wiążą receptory

κ

Zamknięcie kanałów
wapniowych N w
komórkach rdzenia

Uwalnianie GABA -

hamowanie
przewodnictwa
rdzeniowego bólu

Tylko w czasie
przewodnictwa
bólu

Fibromialgia - choroba spowodowana dysfunkcja układu
antynoceptywnego

Wiążą
receptor

μ

OPIOIDOWY UKŁAD ANTYNOCEPTYWNY

OPIOIDOWY UKŁAD ANTYNOCEPTYWNY

background image

KORA MÓZGOWA

KORA MÓZGOWA

EMOCJONALNA

REAKCJA PSYCHICZNA

RUCHOWA

UKŁAD LIMBICZNY

Wzgórze Twór
siatkowaty

Podwzgórze
Rogi przednie

Reakcja
ruchowa na
ból (obrona
mięśniowa)

Hormony Układ
autonomiczny

BODZIEC

BODZIEC

NOCYCEPTYWNY

NOCYCEPTYWNY

Receptor
nocyceptywny
rogów tylnych

REAKCJA USTROJOWA NA

REAKCJA USTROJOWA NA

BÓL

BÓL

background image

BÓL PRZEWLEKŁY

BÓL PRZEWLEKŁY

POWODUJE NIE TYLKO

POWODUJE NIE TYLKO

ZMIANY CZYNNOŚCIOWE

ZMIANY CZYNNOŚCIOWE

ALE TAKŻE

ALE TAKŻE

MORFOLOGICZNE

MORFOLOGICZNE

NISZCZĄC UKŁAD

NISZCZĄC UKŁAD

NERWOWY

NERWOWY

BÓL PRZEWLEKŁY JEST

CHOROBĄ?


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Patofizjologia wyklad Patofizjologia bolu
patofizjologia bólu standardy leczenia bólu, OPIEKA PALIATYWNA ( zxc )
Definicja i patofizjologia bólu, Studia - II rok, Fizjologia, 1 sem
PATOFIZJOLOGIA BÓLU
Patofizjologia bólu. Standardy leczenia bólu przewlekłego, Pielęgniarstwo licencjat cm umk, III rok,
PATOFIZJOLOGIA BÓLU
farma wyklad 7 - terapia bolu, Stoma, Farma 2008-09, wykład 7, terapia bólu
Patofizjologia, WYKłAD - Teoria bramki, czucie bólu, Teoria bramki:
Wykład 5 Patofizjologia zaburzeń odporności AIDS2
Raki gruczołowe, Studia - materiały, Patofizjologia, Wykłady
PATOFIZJOLOGIA WYKŁAD
PATOFIZJOLOGIA UKŁADU POKARMOWEGO, Wykłady
Patofizjologia ukł. krążenia cz. 1, Farmacja UMB, Patofizjologia, Wykłady w formie elektronicznej
fizjologia płynu owodniowego-wykład, medycyna, Patofizjologia, Ćwiczenia 4-5 (hormony)
Rak krtani, Studia - materiały, Patofizjologia, Wykłady
ZAPALENIA materiał z wykładu, Patofizjologia, Ćwiczenia 1-2 (zapalenie, wstrząs, RKZ)
PATOFIZJOLOGIA ZABURZEŃ IMMUNOLOGICZNYCH, Wykłady
patofizjologia pytania do zaliczenia, Wykłady

więcej podobnych podstron