Leki biologiczne – nowe

Leki biologiczne – nowe

możliwości leczenia

możliwości leczenia

chorób skóry

chorób skóry

Klinika Dermatologii Ogólnej, Estetycznej i

Klinika Dermatologii Ogólnej, Estetycznej i

Dermatochirurgii UM w Łodzi

Dermatochirurgii UM w Łodzi

Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Grażyna

Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Grażyna

Broniarczyk-Dyła

Broniarczyk-Dyła

Marcin Pełka

LEKI BIOLOGICZNE



grupa białek uzyskiwanych metodami inżynierii

genetycznej



mechanizm działania wynika z ich zdolności do

naśladowania funkcji naturalnych białek organizmu



efekty kliniczne są konsekwencją ich reakcji z

elementami procesu zapalnego (cytokinami i
receptorami powierzchniowymi komórek)

LEKI BIOLOGICZNE



krótka historia leczenia - pierwsze doniesienie o ich

zastosowaniu pochodzi z 1989r.

Brennan F.M. et al. – Lancet 1989;
2:244-7



coraz liczniejsze i szersze badania kliniczne



systematycznie

rosnąca liczba wskazań

LEKI BIOLOGICZNE

wpływają na

odpowiedź

immunologiczną

organizmu

modulatory

odpowiedzi

immunologicznej

(Immune Response

Modifiers, IRM

1

)

1

Schiller M. et al. – Exp Dermatol., 2006;

15:331-41

LEKI BIOLOGICZNE

przeciwciała

monoklonaln

e

białka fuzyjne

rekombinowane

białka ludzkie



poszczególne grupy różnią się metodami uzyskiwania



odmienne mechanizmy działania

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE



mają postać dużej cząsteczki białkowej



przy podaniu doustnym ulegają proteolizie w

układzie pokarmowym



przy podaniu pozajelitowym indukują

immunizację organizmu



zjawisko immunizacji zależy od obecności w

cząsteczce składowych mysich

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE

chimeryczne

(25% białka

mysiego)

humanizowane

(10% białka

mysiego)

identyczne z

białkami ludzkimi

W nazewnictwie
końcówka:

-iximab

W nazewnictwie
końcówka:

-izumab

W nazewnictwie
końcówka:

-umab



Infliksimab



Rituksimab



Cetuksimab



Bazyliksimab



Cetuksimab



Abciksimab



Efalizumab



Natalizumab



Omalizumab



Daklizumab



Bewacizumab



Paliwizumab



Adalimumab



Alemtuzumab



Trastuzumab

PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE

wiązanie przeciwciała

z receptorami

białkowymi na

powierzchni komórki

Mechanizm działania:

kompleks przeciwciało

monoklonalne-białko

powierzchniowe komórki

zmiana właściwości białka

powierzchniowego

komórki (z reguły

zahamowanie jego

funkcji)

BIAŁKA FUZYJNE



powstają w wyniku połączenia elementów

pochodzących z różnych protein



wrażliwe na proteolizę – konieczność podawania

pozajelitowego



w nazewnictwie końcówka:

-cept

(alefacept, etanercept, abatacept, belatacept)

BIAŁKA FUZYJNE

Mechanizm działania:

wiązanie jednej części

białka z receptorem

powierzchniowym

komórki

dokomórkowe

uwalnianie drugiej

części białka (z

reguły toksyny)

zmiana czynności

komórki docelowej (z

reguły jej zniszczenie)

REKOMBINOWANE BIAŁKA LUDZKIE



uzyskane metodami inżynierii genetycznej

dokładne kopie naturalnych białek organizmu bądź
ich fragmentów



wiążą się z receptorami powierzchniowymi

komórek modyfikując ich funkcje



w nazewnictwie przedrostek:

-rhu



wykorzystuje się przede wszystkim czynniki

wzrostu oraz cytokiny uczestniczące w procesach
zapalnych

Dotychczas leki biologiczne zastosowano z

Dotychczas leki biologiczne zastosowano z

powodzeniem w:

powodzeniem w:



reumatologii (RZS)

reumatologii (RZS)



ginekologii (nowotwory narządów rodnych)

ginekologii (nowotwory narządów rodnych)



endokrynologii (choroba Gravesa-Basedowa)

endokrynologii (choroba Gravesa-Basedowa)



onkologii (białaczki)

onkologii (białaczki)



gastroenterologii (choroba Leśniowskiego-Crohna)

gastroenterologii (choroba Leśniowskiego-Crohna)



transplantologii

transplantologii



dermatologii

dermatologii

LEKI BIOLOGICZNE

LEKI BIOLOGICZNE

W leczeniu chorób skóry aktualnie zastosowanie mają 2
grupy:



leki działające docelowo na cytokiny (TNF-alfa)

–

infliksymab, adalimumab, etanercept



leki działające docelowo na limfocyty i komórki

prezentujące antygen –

efalizumab, alefacept,

rituksimab

LEKI BIOLOGICZNE

- wskazania

Łuszczyca plackowata i stawowa



jedyne zarejestrowane wskazania do stosowania

leków biologicznych w dermatologii

(w Polsce rejestrację

posiadają etanercept i infliksimab, na świecie także alefacept
oraz efalizumab)



dotyczy przypadków opornych na konwencjonalne

metody terapeutyczne



najwięcej doniesień potwierdzających skuteczność

terapii poszczególnymi preparatami

LEKI BIOLOGICZNE

- wskazania



atopowe zapalenie skóry



pyoderma gangrenosum



łysienie plackowate



choroby pęcherzowe



skórne postacie

sarkoidozy



ropnie mnogie pach

wskazania nie zarejestrowane

doniesienia o korzyściach

terapii eksperymentalnej

obiecujące, ale nieliczne

konieczne dalsze obserwacje

INFLIKSYMAB



skuteczność w łuszczycy plackowatej i stawowej

potwierdzona szeroko badaniami IMPACT, IMPACT 2,
SPIRIT, EXPRESS



pojedyncze doniesienia o korzystnych efektach terapii

w skórnych postaciach sarkoidozy, pyoderma
gangrenosum, panniculitis, subcorneal pustular
dermatosis

Gupta A.K. et al. – J Cutan Med. Surg.,

2004; 8:77-89



potencjalny lek w atopowym zapaleniu skory

Pua V.S. et al. – Australas J Dermatol.,

2006; 47:84-9

ADALIMUMAB



pierwsze w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne

anty-TNF alfa



udokumentowana skuteczność w leczeniu łuszczycy

plackowatej (badanie ADEPT)

Shikiar R. et al. – Health Qual Life Outcomes, 2006;

27:4-71

Measse P.J. et al. – Reumatology, 2006; 129:68



skuteczność w łuszczycy stawowej nieco mniejsza

Measse P.J. et al. – Expert Opin Biol Ther., 2005;

52:3279-89

ADALIMUMAB



potencjalny lek w terapii skórnych postaci sarkoidozy

Haffernan M.P et al. – Arch Dermatol., 2006;

142:17-9



doniesienia o korzyściach terapii ropni mnogich

pach

Moul D.K. et al. – Arch Dermatol., 2006;

142:1110-2



w skojarzeniu z mykofenolanem mofetilu wykazał

skuteczność w pęcherzycy IgA

Howell S.M. et al. – J Am Acad Dermatol., 2005;

53: 541-3

EFALIZUMAB



humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-

CD11a



najwięcej wiarygodnych danych dotyczących

skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wiąże się
z łuszczycą plackowatą (badanie CLEAR)



brak danych dotyczących skuteczności w terapii

łuszczycy stawowej



pojedyncze doniesienia o korzyściach terapii w

innych dermatozach, np. w łysieniu plackowatym

Kaelin U. et al. – J Am Acad Dermatol., 2006;

55:529-32

RITUKSIMAB



chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-CD20



obiecujący lek w terapii chorób autoimmunologicznych

skóry



korzystne efekty z jego zastosowania opisywane są w:



pęcherzycy zwykłej

Fatourechi MM., et al. – Int J Dermatol.,

2006,45: 1143-55



pęcherzycy liściastej

Connely EA. et al. – Pediatr Dermatol.,

2007, 24:172-6



pęcherzycy paraneoplastycznej

Fatourechi MM., et al. – Int J Dermatol.,

2006,45: 1143-55



toczniu rumieniowatym

Menon S. et al. – Indian J Pediatr., 2007,
74:79-82

Spertini F. – Rev Med. Suisse., 2007,
17:98-102

RITUKSIMAB



korzystne efekty z jego zastosowania opisywane są

również w:



zapaleniu skórno-mięśniowym

Scheinfeld N. – Dermatol Online J., 2006, 27:3



vasculitis

Chung L. et al. – Arch Dermatol., 2006, 142:1407-10



GVHD

Kamble R. et al. – Biol Blood Marrow Transplant.,
2006, 12:1201-02



chłoniakach B-komórkowych

Schneider LA. – Acta Derm Venerol., 2006, 86:550-1

ALEFACEPT



białko fuzyjne hamujące aktywację i proliferację

limfocytów dzięki blokowaniu przyłączania się ich do
antygenów



najwięcej pozytywnych obserwacji klinicznych

dotyczy łuszczycy



doniesienia o skuteczności także w innych

dermatozach:



liszaj płaski

Fivenson D.P. et al. – Arch Dermatol.,

2006; 142:151-2



łysienie plackowate

Heffeman M.P et al. – Arch Dermatol.,

2005; 141:1513-6



dobry profil bezpieczeństwa

Scheinfeld N. – Dermatol OnLine J., 2005;

11:2-7

ETANERCEPT



chimeryczny dimer białkowy posiadający zdolność

wiązania TNF-alfa



może indukować zjawisko apoptozy w komórkach

dendrytycznych naskórka



udokumentowana skuteczność w leczeniu łuszczycy

plackowatej i stawowej



doniesienia o innych zastosowaniach:



ropnie mnogie pach

Cusak C. et al. – Br J Dermatol., 2006; 154:
726-9



skórne postacie sarkoidozy

Tuchinda C. et al.- J Drugs Dermatol., 2006;
5:538:40



pyoderma gangrenosum

McGowan J.W.4th et al. – J Drugs Dermatol.,

2004; 3:441-4



profil bezpieczeństwa dobry



działania niepożądane są rzadkie, z reguły średnio

nasilone i szybko ustępujące samoistnie



poważne działania niepożądane obserwowane są

sporadycznie



brak danych dotyczących odległych w czasie skutków

terapii (!)

BEZPIECZEŃSTWO

DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE



ból



świąd



zaczerwienienie



podwyższona temperatura ciała



bóle głowy



ogólne złe samopoczucie



objawy grypopodobne

działania

niepożądane

stosunkowo częste

z reguły średnio

nasilone

szybko ustępujące

samoistnie

w miejscu
podania

ogólne

Scheinfeld N.A. – J Dermatolog Treat., 2004;
15:280-94



alergizacja (ze wstrząsem anafilaktycznym

włącznie)



zaburzenia neurologiczne (procesy

demielinizacyjne)



ciężko przebiegająca gruźlica



grzybice układowe



pogorszenie stanu wad serca

działania

niepożądane bardzo

rzadkie



rozwój chłoniaków wątroby i śledziony – pierwsze doniesienia

Scheinfeld N.A. – J Dermatolog Treat., 2004;
15:280-94

Mittal S. et al. – Eur J Hematol., 2006;
76:531-4

DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE

KIEDY ROZPOCZĄĆ TERAPIĘ

KIEDY ROZPOCZĄĆ TERAPIĘ

BIOLOGICZNĄ?

BIOLOGICZNĄ?



brak poprawy przy stosowaniu konwencjonalnych

brak poprawy przy stosowaniu konwencjonalnych

metod leczniczych

metod leczniczych



brak alternatywnych metod leczenia

brak alternatywnych metod leczenia



przesłanki sugerujące, że u podłoża danej choroby leżą

przesłanki sugerujące, że u podłoża danej choroby leżą

zjawiska immunologiczne – istnieje ewentualny punkt

zjawiska immunologiczne – istnieje ewentualny punkt

uchwytu dla leków biologicznych

uchwytu dla leków biologicznych



ogólnie dobry stan pacjenta

ogólnie dobry stan pacjenta



zdyscyplinowanie pacjenta – terapia długotrwała,

zdyscyplinowanie pacjenta – terapia długotrwała,

wymagająca regularności wizyt

wymagająca regularności wizyt



świadoma, pisemna zgoda pacjenta na stosowanie

świadoma, pisemna zgoda pacjenta na stosowanie

niezarejestrowanego preparatu

niezarejestrowanego preparatu

KIEDY PRZERWAĆ TERAPIĘ

KIEDY PRZERWAĆ TERAPIĘ

BIOLOGICZNĄ?

BIOLOGICZNĄ?



wystąpienie poważnych działań niepożądanych

wystąpienie poważnych działań niepożądanych



brak poprawy klinicznej

brak poprawy klinicznej



brak właściwej współpracy ze strony pacjenta

brak właściwej współpracy ze strony pacjenta



brak środków finansowych

brak środków finansowych

PODSUMOWANIE



na chwilę obecną tylko dwa zarejestrowane

wskazania dermatologiczne (łuszczyca plackowata i
stawowa)



coraz liczniejsze doniesienia o stosowaniu leków

biologicznych w innych niż łuszczyca dermatozach -
terapia eksperymentalna



korzystny profil bezpieczeństwa – konieczność

jednak stałej obserwacji pacjenta także po
zakończeniu terapii pod kątem następstw odległych w
czasie

PODSUMOWANIE



wysoki koszt leczenia



duże prawdopodobieństwo wprowadzenia

szeregu nowych preparatów biologicznych



wielce obiecujący kierunek rozwoju nie tylko

w dermatologii

Dziękuję za uwagę

Dziękuję za uwagę