Choroby prionowe

Choroby prionowe

(=pasażowalne

encefalopatie gąbczaste = TSE):

Ludzkie:

Kuru

Choroba Creutzfelda-Jakoba

samoistna (sporadyczna) = sCJD

przepasażowna (jatrogenna) = jCJD

rodzinna = fCJD

wariant CJD = vCJD

Choroba Gerstmanna-Str

usslera-

Scheinkera (GSS)

Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI)

(- Rodzinna postępująca glioza podkorowa)

(- Zespół Alpersa)

Wszystkie powyższe

choroby zawsze kończą się

śmiercią !!!

Leczenie jest wyłącznie

objawowe.

Zwierzęce

- scrapie ( owce, kozy, muflony)

- encefalopatia gąbczasta bydła

(choroba szalonych krów, BSE)

i jej

odpowiedniki dla: antylop i kotowatych

- przewlekła choroba wyniszczająca

jeleni i łosi ( w USA)

- pasażowalna encefalopatia norek

- encefalopatia gąbczasta kotów

(domowych)

Tło historyczne

< 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie =

rickets, goggles

1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego

charakteru scrapie

1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.)

odkrywa

pierwsze przypadki kuru

1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy

1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne

1982 r. – sformułowanie hipotezy

prionu – B.S. Prusiner

( wcześniejsza hipoteza

–

„

wirus powolny” )

1986 r. – odkrycie FFI

Etiopatogeneza

PRION

= proteinaceous infectious particle

= PrP

wykryty w 1982

białko (sialoglikoproteina),

- 2 izofromy:

PrP

–

izoforma komórkowa (prawidłowa)

PrP

–

izofroma „scrapie” (infekcyjna)

zamienne symbole: PrP

res

, PrP

, Sc

- wszechobecne w świecie zwierząt

gen kodujący = PRNP

( u człowieka ), chr. 20

PrP

253 aminokwasy

występuje w wielu tkankach organizmu

22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał

peptydowy dla translokacji białka przez błonę

fragment C-końcowy tworzy 3 helisy

i 2

krótkie przeciwrównoległe nici

jest przyczepione do powierzchni komórki za

pomocą kotwicy

glikozylofofatydyloinozytolowej (GPI),

znajdującej się na końcu C łańcucha

ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197

(nieobowiązkowe)

PrP

produkowane w ER, przechodzi przez aparat

Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na

zewnętrznej powierzchni komórki

przyczepione za pomocą GPI

niektóre cząsteczki stale krążą między

powierzchnią komórki a szlakiem

endocytozy (60 min -1 cykl)

–

miejsce konwersji do PrP

niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się

przezbłonowo, wystając na zewnątrz:

N-końcem =

Ntm

PrP

-końcem =

Ctm

PrP

Ctm

PrP

mutacje (

transgeniczne myszy

) w zakresie

odcinka przezbłonowego - wzrost

odsetka

Ctm

PrP nawet do 20-30%

↓

rozwój choroby neurodegeneracyjnej

podobnej do scrapie BEZ obecności PrP

!!!

udział w patogenezie PrP

(?)

PrP

okres półtrwania = 5 h

10% nowo utworzonych cząsteczek –

degradacja w cytozolu

- udział w patogenezie PrP

(?)

↓

zaburzenia proteasomów

↓

akumulacja zagregowanych, nie

glikolizowanych postaci PrP, wykazujących

cechy PrP

PrP

– funkcje biologiczne (?)

homeostaza wapnia

regulacja presynaptycznych stężeń

miedzi

aktywność i lokalizacja neuronalnej

syntazy NO (nNOS)

transmisja sygnałów na powierzchni

komórki

adhezja komórek

PrP

PrP33-35

►

identyczne z PrP33-35

sekwencję aminokwasową

kotwicę fosfatydyloinozytolową

ulega identycznym modyfikacjom

potranslacyjnym

►

zupełnie różne

właściwości fizyko-chemiczne

↓

1. jest częściowo oporne na działanie

proteinazy K – z PrP33-35

powstaje „rdzeń”

= PrP27-30, który tworzy SAP (

scrapie-associated

fibrills

) lub

inaczej „prion rods”

PrP

2. ma konformację głównie

-kartki

(PrP

– trzy

-helisy i dwie

-kartki)

Konwersja PrP

do PrP

następuje

po ponownym wejściu cząsteczki do

komórki poprzez jamkowte domeny

lub wyłożone klatryną zagłębienia.

ALE JAK ?!!!

Hipotezy konwersji i propagacji

PrP

model polimeryzacji (

tworzenie się ziaren –

ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych

cząsteczek PrP

)

hipoteza szablon – pomocnik (template-

assistance) / hipoteza heterodimerów (

PrP

wiąże się z PrP

lub nieprawidłowo sfałdowaną PrP*(heterodimer),

zostaje przeksztcone do PrP

– powstaje homodimer, który się

rozłącza aby utworzyć kolejne heterodimery

)

model pośredni (

nieco zmienione cząsteczki tworzą

niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana

poprzez interakcje między cząsteczkowe

)

Mechanizmy neurotoksyczności

prionów (?)

indukcja apoptozy

- hipoteza uzyskania funkcji

→

akumulacja

PrP

jest pośrednio

(np. aktywacja mikrogleju przez PrP

bezpośrednio (

tworzenie

Ctm

PrP i zmiana właściwości

błony)

toksyczna

dla neuronu

- hipoteza utracenia funkcji→

zamiana

izoformy PrP

na PrP

powoduje zmniejszenie ilości

funkcjonalnego PrP

(

spadek odporności na stres oksydacyjny

)

zaburzenie glikozylacji PrP

zaburzenia metabolizmu PrP (

tworzenie się

Ctm

PrP / nieprawidłowa aktywność chaperonów /

cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrP

res

neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy

PrP

)

Genetyka chorób

prionowych

ekspresja genu PrP

(PRNP u człowieka)

jest ściśle regulowana ,ale nie wzrasta

znacznie w przypadku chorób prionowych

ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej

wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i

płucach, najsłabiej w śledzionie

obecność przynajmniej jednego allelu jest

niezbędna dla możliwości zaistnienia

choroby

polimorfizm – podatność na choroby

prionowe

mutacje – wrodzone choroby prionowe

Mutacje

jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji

punktowych i kilka insercji,

hipotezy wpływu mutacji na rozwój

choroby:

destabilizacja

-helisy i jej podatność

na przekształcenie do nici

mutacja ułatwia interakcję między

PrP

a PrP

Polimorfizm

kodon 129

– zależność między genotypem a

- podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób

prionowych

ekspresją fenotypu w przypadku

jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN

- w kaukaskiej populacji dominuje genotyp

heterozygotyczny :129

Met Val

– „chroniący”

(50%)

- genotypy „podatności”: 129

Met Met

(38%)

129

Val Val

(12%)

- wszystkie przypadki vCJD – 129

Met Met

!!!

(nadekspresja genu PRNP spowodowana

polimorfizmem regionu promotorowego –

sCJD)

(polimorfizm w zakresie innych genów

(

doppel

), poza PRNP – szczególnie w

przypadku postaci sporadycznych (?) )

Doppel

jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen

PRND, zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP

gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek

poszczególnych gentypów ze zmianami

neurodegeneracyjnymi -?

25% sekwencji aminokwasów

identyczna z PrP

funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej

gametogenezy

u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole

mlekowym, śledzionie, jądrach i

tylko w

niewielkich ilościach w mózgu

nie ma właściwości wzmagania

propagacji PrP

Shadoo

białko podobne do PrP, zbudowane z

130-150 aa.

kodowane przez gen SPRN,

zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2

egzony

zasugerowano, iż odpowiedzialne jest

za maskowanie fenotypowe ablacji

genu PRNP, poprzez przejmowanie

funkcji PrP (myszy)

Patomorfologia

neuropatologiczny wyznacznik:

zmiany gąbczaste

( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się

wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub

ogniskowe, głównie w strukturach korowych i

podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu,

→

w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej

- utrata neuronów w warstwie ziarnistej

)

W przypadku niektórych TSE zmiany

gąbczaste mogą być skąpe lub nie

występować (postacie wrodzone –

GSS i FFI)

Patomorfologia

utrata neuronów

najbardziej narażone jest podgrupa

neuronów GABA ergicznych

względnie niezmienione pozostają

hipokamp i zakręt zębaty (

ale homozygoty

129

Val Val

są bardziej podatne na degenerację w

tych obszarach

mikro – i astroglioza

(niekiedy

nawet w postaci reakcji gemistocytarnej)

Patomorfologia

złogi PrP

wykrywane immunohistochemicznie lub za

pomocą Western-blott, w postaci:



nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste



rozlane synaptyczne



okołoneuronalne



typu plaki – jednordzeniowe (kuru)

- wielordzeniowe (GSS)

- mogą się tworzyć także w rdzeniu, w

nerwach obwodowych i poza OUN (

mięśniach szkieletowych

), w otoczeniu

komórek dendrytycznych i makrofagów w

ścianach naczyń

Patomorfologia

PrP

w badaniach immunoreaktywnych –

standard dla definitywnej diagnozy TSE

szczególnie w móżdżku – różnicowanie

poszczególnych podtypów danej choroby

(sCJD)

immunorektywność PrP obserwowano także

wewnątrz neuronów:

- typ rozlany *

- duże wtręty cytoplazmatyczne w

rozdętych

neuronach

- liczne małe wtręty cytoplazmatyczne

(genetyczne TSE)

- somato-synaptyczne

Kuru



pierwsza choroba neurodegeneracyjna

określona jako

pasażowalna

encefalopatia gąbczasta

, po raz

pierwszy opisana przez Gadjuska w

1957r.



dotyczyła jedynie członków plemienia

Fore zamieszkujących w Górach

Wschodnich (Eastern Highlands) Papua

Nowej Gwinei (i tych plemion, które

łączyły się z Fore przez małżeństwa)



„

kuru” w języku Fore = drżeć z zimna /

gorączki



choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i

dzieci, mężczyźni chorowali rzadko



choroba szerzyła się poprzez

obrzędy

endokanibalistyczne

(spożywanie ciała

swoich krewnych jako część rytuału

pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa –

obserwacje Shirley Lindebaum)



wg. członków Fore, kuru było efektem

czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był

brutalnie zabijany w czasie obrzędu =

tukabu;

większość „złych magów” stanowili

mężczyźni – wyrównanie „niedoboru” kobiet

zdziesiątkowanych przez chorobę



obraz kliniczny



zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa,

której towarzyszą: drżenie, ruchy

mimowolne o typie

pląsawiczych/atetotycznych oraz

nietrzymanie moczu i kału



3 fazy:

chory jeszcze chodzi

chory może siedzieć

terminalna

+ okres prodromalny: bóle głowy i kończyn

(stawów), brzucha i utrata masy ciała,

- chód staje się niepewny, przechodzi w

nasiloną ataksję i abazję

- delikatne drżenie w obrębie tułowia

→

„drżenie z zimna”, potem chwianie

- próby utrzymania równowagi –

kurczowe przytrzymywanie się gruntu

za pomocą szponowato zgiętych

palców

stóp

- może pojawić się poziomy oczopląs

- odruch podeszwowy zawsze zgięciowy

- klonus rzepki (zawsze obecny), ew.

klonus stopy

- zaczyna się gdy pacjent nie jest w

stanie chodzić bez trwałego

podparcia, kończy się gdy nie jest w

stanie siedzieć bez podparcia

- postępowanie objawów:

niestabilność postawy, nasilona

ataksja, grubofaliste drżenie,

dyzartria

– pacjent całkowicie unieruchomiony

- nie trzyma moczu i kału

- pojawia się ciężka dysfazja

-NIE występuje otępienie



obraz kliniczny bardzo jednolity,

zmiany w mózgu – zmienność

nasilenia



brak jest otępienia lub pojawia się w

bardzo zaawansowanych stadiach

(podobnie jak w jCJD i vCJD), ale:

- prymitywne odruchy : ssania,

gryzienia, chwytny

- zmiany nastroju (od euforii do

depresji)

- przymusowy śmiech lub płacz

(„śmiejąca się śmierć”)



neuropatologia

makroskopowo:



niektóre mózgi były obrzęknięte a opony

przekrwione

mikroskopowo:



zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu,

wzgórzu i rdzeniu



głębsze warstwy kory bardziej zmienione



liczne neurony obkurczone i

hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną

substancją Nissla / wakuolami

cytoplazmatycznymi



prążkowie: - niektóre neurony – „wygryzione

przez mole” (daleko posunięta wakuolizacja)

- neuronofagia



móżdżek: - struktury torpedy i „pustych

koszyków” w warstwie

komórek Purkinje’go

- kilka neuronów dwujądrzastych

- najbardziej zmienione

chorobowo:

robak i płat kłaczkowo-

grudkowy



rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione –

jądra przedsionkowe i jądro

klinowate



rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo-

rdzeniowych i

rdzeniowo-móżdżkowych



rozlana proliferacja astro- i mikrogleju

– rozety



plaki kuru

(najwięcej w warstwie

ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy,

wzgórzu i korze mózgu)



złogi PrP

w okolicy synaps i

okołoneuronalnie (w największym stopniu-

substantia gelatinosa rdzenia)



zmiany gąbczaste

(

warstwy III-V kory

zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy

i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek,

rdzeń przedłużony

)

Choroba Creutzfelda-Jakoba

samoistna (sporadyczna) = sCJD

przepasażowna (jatrogenna) =

jCJD

rodzinna = fCJD

wariant CJD = vCJD



epidemiologia

(sCJD i fCJD)



0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej



średni wiek zachorowania : 65 lat



występuje na całym świecie



fCJD = 10-15% sCJD



neuropatologia



zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach

kory



zaniki neuronów



nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna



w 10-15% przypadków – blaszki kuru



akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz

okołoneuronalne i periwakuolarne



obraz kliniczny



triada objawów:

otępienie

mioklonie

typowy zapis EEG

występuje w ok. 70% przypadków



objawy prodromalne

(ok.30% chorych):

- osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność,

rzadziej nadmierna senność) i jedzenia

- w 20% choroba zaczyna się nagle

pacjentów – zaburzenia zachowania i

deterioracja intelektualna

pacjentów – zaburzenia neurologiczne:

zab. chodu, podwójne widzenie, utrata

wzroku, hemianopsja;

- bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy

choreoataktyczne, palinopsje



rozwój choroby:

- postępujący deficyt neurologiczny:

objawy pozapiramidowe i móżdżkowe

dominują nad piramidowymi

- możliwy: ubytek wszystkich

rodzajów czucia jednej połowy ciała,

zespół Korsakowa

- otępienie (100%)

- mioklonie (80%)

- typowy zapis EEG (90%) (

periodycznie

występujące fale wolne i ostre

)

- nerwy gałkoruchowe (rzadziej):

objaw

Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane

porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy

- objawy czuciowe :

różne parestezje,

ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe,

węchowe

możliwe wszystkie rodzaje drgawek,

w tym epilepsia partialis continua

objawy autonomiczne:

zaburzenia

apetytu, sfery seksualnej, menstruacji,

nawracające epizody nadciśnienia /

nadmiernego pocenia się



choroba kończy się

śmiercią w ciągu roku u

90% chorych



5% przeżywa do 2 lat



5% to przypadki o

powolnym przebiegu



badania dodatkowe



PMR – podwyższone stężenie białka 14-

3-3 i niekiey podwyższony poziom IgG i

oligoklonalnego IgG



TK – brak zmian



MRI –

sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w

obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować:

narastanie hiperintensywności w miarę postępu

choroby



PET –

rozlany / ogniskowy hipometabolizm w

płacie skroniowym



SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika

Molekularna klasyfikacja CJD



w zależności od polimorfizmu kodonu

129 PRNP (129

Met

lub 129

Val

) – 6

podtypów CJD



każdy z podtypów posiada swoje

charakterystyczne cechy

patomorfologiczne



MM1 = klasyczna CJD,(

60-70%, w

początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie,

typowy zapis

)



MV2 = ataktyczna CJD (

15%

)



VV1 (

1%, otępienie, brak typowego zapisu

)

jCJD



materiał zakaźny: hormon wzrostu

(113), gonadotropiny (5)

→

okres

inkubacji:ok.15 lat

, zesp.ataktyczny z później

dołączającym otępieniem;

opona twarda (82),

rogówka (3)

→

1,5-6 lat

;

zabiegi

neurochirurgiczne (4), elektrody

stereotaktyczne (2)

→

kilkanaście miesięcy,

klasyczna CJD



wśród chorych wyraźnie więcej

homozygot kodonu 129

vCJD



nowa postać CJD, zdefiniowana w

1996r.



jest wynikiem

przepasażowania encefalopatii

gąbczastej bydła (BSE) na

człowieka



średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat)



przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23

mies.)



obraz kliniczny



zaburzenia zachowania (lęk, agresja)

jako objawy prodromalne



ciągłe dyzestezje i ból w stopach

utrzymujący się przez cały okres

choroby



ataksja (wcześnie)



otępienie (późno)



BRAK

typowego EEG



patomorfologia



liczne

blaszki amyloidowe

otoczone wianuszkiem

wakuoli (florid palques)

–

kora

mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze,

podwzgórze



ale również bardzo liczne blaszki kuru

i wielordzeniowe, różnej wielkości



bezpostaciowe złogi PrP

okołokomórkowe i wokół wakuoli w

korze mózgu i móżdżku



nasilone zmiany gąbczaste



okołoneuronalne i aksonalne depozyty

PrP w jądrze ogoniastym i skorupie



zaznaczona astrocytoza i utrata

neuronów w tylnych jądrach wzgórza i

śródmózgowiu



akumulacja PrP

res

w ośrodkach

rozmnażania tkanki limfatycznej całego

organizmu



molekularnie : WSZYSTKIE przypadki

129

Met Met

BSE

epidemia:

- początek końca epidemii w Wlk.

Brytanii

- podobnie większość krajów

europejskich, Izrael i Japonia zaraz

potem

- Płn. Ameryka – początek epidemii

Śmiertelna rodzinna

bezsenność (FFI)



została opisana w przypadku jednej

6-pokoleniowej rodziny przez

Lugaresi i wsp.



początek 37 – 61 r.ż.



trwa średnio 13 miesięcy (7- 25

miesięcy)



M = K



obraz kliniczny



szybko postępująca bezsenność



zaburzenia autonomiczne: nadmierna

potliwość, podwyższona temperatura ciała,

↑ AS, nadciśnienie



zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie

dobowego rytmu wydzielania GH, stale

↑[ kortyzol ], ↓[ ACTH ] + brak wahań

ich rytmu dobowego



ataksja



mioklonie



objawy piramidowe



demencja



badania dodatkowe



TK i MRI – brak odchyleń



PET – wyraźny hipometabolizm w

obrębie wzgórza



EEG

– całkowicie monomorficzny

wolny zapis, szybkie przechodzenie

od zapisu typowego dla stanu

czuwania do zdesynchronizowanego

EEG podobnego do fazy REM



przypadki o krótkim przebiegu:

- zniesienie typowych faz snu, a

pojawianie się krótkich (15-30 sek.)

faz snu REM, bez atonii (chory

gestykuluje, wydaje dźwięki bez

znaczenia, niekiedy bardziej złożone

czynności) zaburzeniami oddychania



przypadki o długim przebiegu:

- wyraźne skrócenie obu faz snu (REM

i nREM), potem spadek aktywności

wrzecion sennych postepujące

zwolnienie zapisu aż do fali theta

Choroba Gerstmanna-

Str

usslera-

Scheinkera (GSS)



choroba znana przez psychiatrów od 1911r.



po raz pierwszy opisana w 1928 r.

(Gerstmann), potem w 1936 r. przez

Gerstmanna, Str

usslera i Scheinkera



choroba dziedziczna



niezwykle heterogenna w obrazie

klinicznym (

w zależności od mutacji w

genotypie PRNP

)



cecha wspólna :

blaszki wielordzeniowe



102

Leu

i 129

Met

– ataksja, dyzartria, obj.

piramidowo-pozapiramidowe, później

otępienie



117

Val

– odmiana telencefaliczna:

ataksja, otępienie, objawy poza- i

piramidowe



105

Leu

– spastyczna parapareza,

potem tetrapareza i otępienie, trwa 12

lat!



217

Glu

– zaburzenia psychiczne, zespół

otępienny, ataksja



145

STOP

i 129

Met

– zesp. otępienny

przypominający chorobę Alzheimera



198

Ser

i 129

Val

– GSS + zwyrodnienie

neurofibrylarne (ch. Alzheimera);

obajwy wczesne:

zaburzenia pamięci,

niezgrabny chód, zesp. otępienny,

sztywność pozapiramidowa, zaburzenia

ruchów gałek ocznych (100%),

rozwój

choroby

: zesp. otępienny z obj.

pozapiramidowymi; ewolucja choroby –

kilka-12 lat

chorzy z 198

Ser

129

Val Val

– pierwsze

objawy choroby 10 lat wcześniej niż

heterozygoty !!!

Document Outline