Szkol Choroby Prionowe

background image

Choroby prionowe

Choroby prionowe

background image

Choroby prionowe

Choroby prionowe

(=pasażowalne

(=pasażowalne

encefalopatie gąbczaste = TSE):

encefalopatie gąbczaste = TSE):

Ludzkie:

Ludzkie:

-

-

Kuru

Kuru

-

-

Choroba Creutzfelda-Jakoba

Choroba Creutzfelda-Jakoba

:

:

samoistna (sporadyczna) = sCJD

samoistna (sporadyczna) = sCJD

przepasażowna (jatrogenna) = jCJD

przepasażowna (jatrogenna) = jCJD

rodzinna = fCJD

rodzinna = fCJD

wariant CJD = vCJD

wariant CJD = vCJD

-

-

Choroba Gerstmanna-Str

Choroba Gerstmanna-Str

ä

ä

usslera-

usslera-

Scheinkera (GSS)

Scheinkera (GSS)

-

-

Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI)

Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI)

(- Rodzinna postępująca glioza podkorowa)

(- Rodzinna postępująca glioza podkorowa)

(- Zespół Alpersa)

(- Zespół Alpersa)

background image

Wszystkie powyższe

Wszystkie powyższe

choroby zawsze kończą się

choroby zawsze kończą się

śmiercią !!!

śmiercią !!!

Leczenie jest wyłącznie

Leczenie jest wyłącznie

objawowe.

objawowe.

background image

Zwierzęce

Zwierzęce

:

:

- scrapie ( owce, kozy, muflony)

- scrapie ( owce, kozy, muflony)

- encefalopatia gąbczasta bydła

- encefalopatia gąbczasta bydła

(choroba szalonych krów, BSE)

(choroba szalonych krów, BSE)

i jej

i jej

odpowiedniki dla: antylop i kotowatych

odpowiedniki dla: antylop i kotowatych

- przewlekła choroba wyniszczająca

- przewlekła choroba wyniszczająca

jeleni i łosi ( w USA)

jeleni i łosi ( w USA)

- pasażowalna encefalopatia norek

- pasażowalna encefalopatia norek

- encefalopatia gąbczasta kotów

- encefalopatia gąbczasta kotów

(domowych)

(domowych)

background image

Tło historyczne

Tło historyczne

< 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie =

< 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie =

rickets, goggles

rickets, goggles

1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego

1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego

charakteru scrapie

charakteru scrapie

1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.)

1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.)

odkrywa

odkrywa

pierwsze przypadki kuru

pierwsze przypadki kuru

1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy

1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy

1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne

1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne

1982 r. – sformułowanie hipotezy

1982 r. – sformułowanie hipotezy

prionu – B.S. Prusiner

prionu – B.S. Prusiner

( wcześniejsza hipoteza

( wcześniejsza hipoteza

wirus powolny” )

wirus powolny” )

1986 r. – odkrycie FFI

1986 r. – odkrycie FFI

background image

Etiopatogeneza

Etiopatogeneza

PRION

PRION

= proteinaceous infectious particle

= proteinaceous infectious particle

= PrP

= PrP

-

wykryty w 1982

wykryty w 1982

-

białko (sialoglikoproteina),

białko (sialoglikoproteina),

- 2 izofromy:

- 2 izofromy:

PrP

PrP

c

c

izoforma komórkowa (prawidłowa)

izoforma komórkowa (prawidłowa)

PrP

PrP

Sc

Sc

izofroma „scrapie” (infekcyjna)

izofroma „scrapie” (infekcyjna)

-

-

zamienne symbole: PrP

zamienne symbole: PrP

res

res

, PrP

, PrP

d

d

, Sc

, Sc

- wszechobecne w świecie zwierząt

- wszechobecne w świecie zwierząt

-

gen kodujący = PRNP

gen kodujący = PRNP

( u człowieka ), chr. 20

( u człowieka ), chr. 20

background image

PrP

PrP

c

c

253 aminokwasy

253 aminokwasy

występuje w wielu tkankach organizmu

występuje w wielu tkankach organizmu

22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał

22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał

peptydowy dla translokacji białka przez błonę

peptydowy dla translokacji białka przez błonę

fragment C-końcowy tworzy 3 helisy

fragment C-końcowy tworzy 3 helisy

α

α

i 2

i 2

krótkie przeciwrównoległe nici

krótkie przeciwrównoległe nici

β

β

jest przyczepione do powierzchni komórki za

jest przyczepione do powierzchni komórki za

pomocą kotwicy

pomocą kotwicy

glikozylofofatydyloinozytolowej (GPI),

glikozylofofatydyloinozytolowej (GPI),

znajdującej się na końcu C łańcucha

znajdującej się na końcu C łańcucha

ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197

ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197

(nieobowiązkowe)

(nieobowiązkowe)

background image

PrP

PrP

c

c

produkowane w ER, przechodzi przez aparat

produkowane w ER, przechodzi przez aparat

Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na

Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na

zewnętrznej powierzchni komórki

zewnętrznej powierzchni komórki

przyczepione za pomocą GPI

przyczepione za pomocą GPI

niektóre cząsteczki stale krążą między

niektóre cząsteczki stale krążą między

powierzchnią komórki a szlakiem

powierzchnią komórki a szlakiem

endocytozy (60 min -1 cykl)

endocytozy (60 min -1 cykl)

miejsce konwersji do PrP

miejsce konwersji do PrP

Sc

Sc

niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się

niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się

przezbłonowo, wystając na zewnątrz:

przezbłonowo, wystając na zewnątrz:

N-końcem =

N-końcem =

Ntm

Ntm

PrP

PrP

C

C

-końcem =

-końcem =

Ctm

Ctm

PrP

PrP

background image

Ctm

Ctm

PrP

PrP

mutacje (

mutacje (

transgeniczne myszy

transgeniczne myszy

) w zakresie

) w zakresie

odcinka przezbłonowego - wzrost

odcinka przezbłonowego - wzrost

odsetka

odsetka

Ctm

Ctm

PrP nawet do 20-30%

PrP nawet do 20-30%

rozwój choroby neurodegeneracyjnej

rozwój choroby neurodegeneracyjnej

podobnej do scrapie BEZ obecności PrP

podobnej do scrapie BEZ obecności PrP

Sc

Sc

!!!

!!!

udział w patogenezie PrP

udział w patogenezie PrP

Sc

Sc

(?)

(?)

background image

PrP

PrP

c

c

okres półtrwania = 5 h

okres półtrwania = 5 h

10% nowo utworzonych cząsteczek –

10% nowo utworzonych cząsteczek –

degradacja w cytozolu

degradacja w cytozolu

- udział w patogenezie PrP

- udział w patogenezie PrP

Sc

Sc

(?)

(?)

zaburzenia proteasomów

zaburzenia proteasomów

akumulacja zagregowanych, nie

akumulacja zagregowanych, nie

glikolizowanych postaci PrP, wykazujących

glikolizowanych postaci PrP, wykazujących

cechy PrP

cechy PrP

Sc

Sc

background image

PrP

PrP

c

c

– funkcje biologiczne (?)

– funkcje biologiczne (?)

homeostaza wapnia

homeostaza wapnia

regulacja presynaptycznych stężeń

regulacja presynaptycznych stężeń

miedzi

miedzi

aktywność i lokalizacja neuronalnej

aktywność i lokalizacja neuronalnej

syntazy NO (nNOS)

syntazy NO (nNOS)

transmisja sygnałów na powierzchni

transmisja sygnałów na powierzchni

komórki

komórki

adhezja komórek

adhezja komórek

background image

PrP

PrP

Sc

Sc

-

PrP33-35

PrP33-35

Sc

Sc

ma

ma

identyczne z PrP33-35

identyczne z PrP33-35

c

c

:

:

sekwencję aminokwasową

sekwencję aminokwasową

kotwicę fosfatydyloinozytolową

kotwicę fosfatydyloinozytolową

ulega identycznym modyfikacjom

ulega identycznym modyfikacjom

potranslacyjnym

potranslacyjnym

zupełnie różne

zupełnie różne

:

:

właściwości fizyko-chemiczne

właściwości fizyko-chemiczne

1. jest częściowo oporne na działanie

1. jest częściowo oporne na działanie

proteinazy K – z PrP33-35

proteinazy K – z PrP33-35

Sc

Sc

powstaje „rdzeń”

powstaje „rdzeń”

= PrP27-30, który tworzy SAP (

= PrP27-30, który tworzy SAP (

scrapie-associated

scrapie-associated

fibrills

fibrills

) lub

) lub

inaczej „prion rods”

inaczej „prion rods”

background image

PrP

PrP

Sc

Sc

2. ma konformację głównie

2. ma konformację głównie

β

β

-kartki

-kartki

(PrP

(PrP

c

c

– trzy

– trzy

α

α

-helisy i dwie

-helisy i dwie

β

β

-kartki)

-kartki)

Konwersja PrP

Konwersja PrP

c

c

do PrP

do PrP

Sc

Sc

następuje

następuje

po ponownym wejściu cząsteczki do

po ponownym wejściu cząsteczki do

komórki poprzez jamkowte domeny

komórki poprzez jamkowte domeny

lub wyłożone klatryną zagłębienia.

lub wyłożone klatryną zagłębienia.

ALE JAK ?!!!

ALE JAK ?!!!

background image

Hipotezy konwersji i propagacji

Hipotezy konwersji i propagacji

PrP

PrP

1.

1.

model polimeryzacji (

model polimeryzacji (

tworzenie się ziaren –

tworzenie się ziaren –

ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych

ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych

cząsteczek PrP

cząsteczek PrP

c

c

)

)

2.

2.

hipoteza szablon – pomocnik (template-

hipoteza szablon – pomocnik (template-

assistance) / hipoteza heterodimerów (

assistance) / hipoteza heterodimerów (

PrP

PrP

c

c

wiąże się z PrP

wiąże się z PrP

Sc

Sc

lub nieprawidłowo sfałdowaną PrP*(heterodimer),

lub nieprawidłowo sfałdowaną PrP*(heterodimer),

zostaje przeksztcone do PrP

zostaje przeksztcone do PrP

Sc

Sc

– powstaje homodimer, który się

– powstaje homodimer, który się

rozłącza aby utworzyć kolejne heterodimery

rozłącza aby utworzyć kolejne heterodimery

)

)

3.

3.

model pośredni (

model pośredni (

nieco zmienione cząsteczki tworzą

nieco zmienione cząsteczki tworzą

niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana

niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana

poprzez interakcje między cząsteczkowe

poprzez interakcje między cząsteczkowe

)

)

background image

Mechanizmy neurotoksyczności

Mechanizmy neurotoksyczności

prionów (?)

prionów (?)

indukcja apoptozy

indukcja apoptozy

- hipoteza uzyskania funkcji

- hipoteza uzyskania funkcji

akumulacja

akumulacja

PrP

PrP

Sc

Sc

jest pośrednio

jest pośrednio

(np. aktywacja mikrogleju przez PrP

(np. aktywacja mikrogleju przez PrP

Sc

Sc

)/

)/

bezpośrednio (

bezpośrednio (

tworzenie

tworzenie

Ctm

Ctm

PrP i zmiana właściwości

PrP i zmiana właściwości

błony)

błony)

toksyczna

toksyczna

dla neuronu

dla neuronu

- hipoteza utracenia funkcji→

- hipoteza utracenia funkcji→

zamiana

zamiana

izoformy PrP

izoformy PrP

c

c

na PrP

na PrP

Sc

Sc

powoduje zmniejszenie ilości

powoduje zmniejszenie ilości

funkcjonalnego PrP

funkcjonalnego PrP

c

c

(

(

spadek odporności na stres oksydacyjny

spadek odporności na stres oksydacyjny

)

)

zaburzenie glikozylacji PrP

zaburzenie glikozylacji PrP

zaburzenia metabolizmu PrP (

zaburzenia metabolizmu PrP (

tworzenie się

tworzenie się

Ctm

Ctm

PrP / nieprawidłowa aktywność chaperonów /

PrP / nieprawidłowa aktywność chaperonów /

cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrP

cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrP

res

res

/

/

neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy

neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy

PrP

PrP

)

)

background image

Genetyka chorób

Genetyka chorób

prionowych

prionowych

ekspresja genu PrP

ekspresja genu PrP

(PRNP u człowieka)

(PRNP u człowieka)

jest ściśle regulowana ,ale nie wzrasta

jest ściśle regulowana ,ale nie wzrasta

znacznie w przypadku chorób prionowych

znacznie w przypadku chorób prionowych

ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej

ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej

wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i

wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i

płucach, najsłabiej w śledzionie

płucach, najsłabiej w śledzionie

obecność przynajmniej jednego allelu jest

obecność przynajmniej jednego allelu jest

niezbędna dla możliwości zaistnienia

niezbędna dla możliwości zaistnienia

choroby

choroby

polimorfizm – podatność na choroby

polimorfizm – podatność na choroby

prionowe

prionowe

mutacje – wrodzone choroby prionowe

mutacje – wrodzone choroby prionowe

background image

Mutacje

Mutacje

-

jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji

jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji

punktowych i kilka insercji,

punktowych i kilka insercji,

-

hipotezy wpływu mutacji na rozwój

hipotezy wpływu mutacji na rozwój

choroby:

choroby:

1.

1.

destabilizacja

destabilizacja

α

α

-helisy i jej podatność

-helisy i jej podatność

na przekształcenie do nici

na przekształcenie do nici

β

β

2.

2.

mutacja ułatwia interakcję między

mutacja ułatwia interakcję między

PrP

PrP

c

c

a PrP

a PrP

Sc

Sc

background image

Polimorfizm

Polimorfizm

-

kodon 129

kodon 129

– zależność między genotypem a

– zależność między genotypem a

:

:

- podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób

- podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób

prionowych

prionowych

-

-

ekspresją fenotypu w przypadku

ekspresją fenotypu w przypadku

jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN

jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN

- w kaukaskiej populacji dominuje genotyp

- w kaukaskiej populacji dominuje genotyp

heterozygotyczny :129

heterozygotyczny :129

Met Val

Met Val

– „chroniący”

– „chroniący”

(50%)

(50%)

- genotypy „podatności”: 129

- genotypy „podatności”: 129

Met Met

Met Met

(38%)

(38%)

129

129

Val Val

Val Val

(12%)

(12%)

- wszystkie przypadki vCJD – 129

- wszystkie przypadki vCJD – 129

Met Met

Met Met

!!!

!!!

-

(nadekspresja genu PRNP spowodowana

(nadekspresja genu PRNP spowodowana

polimorfizmem regionu promotorowego –

polimorfizmem regionu promotorowego –

sCJD)

sCJD)

-

(polimorfizm w zakresie innych genów

(polimorfizm w zakresie innych genów

(

(

doppel

doppel

), poza PRNP – szczególnie w

), poza PRNP – szczególnie w

przypadku postaci sporadycznych (?) )

przypadku postaci sporadycznych (?) )

background image

Doppel

Doppel

jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen

jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen

PRND, zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP

PRND, zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP

gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek

gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek

poszczególnych gentypów ze zmianami

poszczególnych gentypów ze zmianami

neurodegeneracyjnymi -?

neurodegeneracyjnymi -?

25% sekwencji aminokwasów

25% sekwencji aminokwasów

identyczna z PrP

identyczna z PrP

c

c

funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej

funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej

gametogenezy

gametogenezy

u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole

u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole

mlekowym, śledzionie, jądrach i

mlekowym, śledzionie, jądrach i

tylko w

tylko w

niewielkich ilościach w mózgu

niewielkich ilościach w mózgu

nie ma właściwości wzmagania

nie ma właściwości wzmagania

propagacji PrP

propagacji PrP

Sc

Sc

background image

Shadoo

Shadoo

białko podobne do PrP, zbudowane z

białko podobne do PrP, zbudowane z

130-150 aa.

130-150 aa.

kodowane przez gen SPRN,

kodowane przez gen SPRN,

zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2

zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2

egzony

egzony

zasugerowano, iż odpowiedzialne jest

zasugerowano, iż odpowiedzialne jest

za maskowanie fenotypowe ablacji

za maskowanie fenotypowe ablacji

genu PRNP, poprzez przejmowanie

genu PRNP, poprzez przejmowanie

funkcji PrP (myszy)

funkcji PrP (myszy)

background image

Patomorfologia

Patomorfologia

neuropatologiczny wyznacznik:

neuropatologiczny wyznacznik:

zmiany gąbczaste

zmiany gąbczaste

( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się

( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się

wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub

wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub

ogniskowe, głównie w strukturach korowych i

ogniskowe, głównie w strukturach korowych i

podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu,

podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu,

w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej

w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej

- utrata neuronów w warstwie ziarnistej

- utrata neuronów w warstwie ziarnistej

)

)

W przypadku niektórych TSE zmiany

W przypadku niektórych TSE zmiany

gąbczaste mogą być skąpe lub nie

gąbczaste mogą być skąpe lub nie

występować (postacie wrodzone –

występować (postacie wrodzone –

GSS i FFI)

GSS i FFI)

background image

Patomorfologia

Patomorfologia

utrata neuronów

utrata neuronów

-

najbardziej narażone jest podgrupa

najbardziej narażone jest podgrupa

neuronów GABA ergicznych

neuronów GABA ergicznych

-

względnie niezmienione pozostają

względnie niezmienione pozostają

hipokamp i zakręt zębaty (

hipokamp i zakręt zębaty (

ale homozygoty

ale homozygoty

129

129

Val Val

Val Val

są bardziej podatne na degenerację w

są bardziej podatne na degenerację w

tych obszarach

tych obszarach

!)

!)

-

mikro – i astroglioza

mikro – i astroglioza

(niekiedy

(niekiedy

nawet w postaci reakcji gemistocytarnej)

nawet w postaci reakcji gemistocytarnej)

background image

Patomorfologia

Patomorfologia

złogi PrP

złogi PrP

Sc

Sc

-

wykrywane immunohistochemicznie lub za

wykrywane immunohistochemicznie lub za

pomocą Western-blott, w postaci:

pomocą Western-blott, w postaci:

nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste

nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste

rozlane synaptyczne

rozlane synaptyczne

okołoneuronalne

okołoneuronalne

typu plaki – jednordzeniowe (kuru)

typu plaki – jednordzeniowe (kuru)

- wielordzeniowe (GSS)

- wielordzeniowe (GSS)

- mogą się tworzyć także w rdzeniu, w

- mogą się tworzyć także w rdzeniu, w

nerwach obwodowych i poza OUN (

nerwach obwodowych i poza OUN (

w

w

mięśniach szkieletowych

mięśniach szkieletowych

), w otoczeniu

), w otoczeniu

komórek dendrytycznych i makrofagów w

komórek dendrytycznych i makrofagów w

ścianach naczyń

ścianach naczyń

background image

Patomorfologia

Patomorfologia

PrP

PrP

Sc

Sc

w badaniach immunoreaktywnych –

w badaniach immunoreaktywnych –

standard dla definitywnej diagnozy TSE

standard dla definitywnej diagnozy TSE

szczególnie w móżdżku – różnicowanie

szczególnie w móżdżku – różnicowanie

poszczególnych podtypów danej choroby

poszczególnych podtypów danej choroby

(sCJD)

(sCJD)

immunorektywność PrP obserwowano także

immunorektywność PrP obserwowano także

wewnątrz neuronów:

wewnątrz neuronów:

- typ rozlany *

- typ rozlany *

- duże wtręty cytoplazmatyczne w

- duże wtręty cytoplazmatyczne w

rozdętych

rozdętych

neuronach

neuronach

- liczne małe wtręty cytoplazmatyczne

- liczne małe wtręty cytoplazmatyczne

(genetyczne TSE)

(genetyczne TSE)

- somato-synaptyczne

- somato-synaptyczne

background image

Kuru

Kuru

pierwsza choroba neurodegeneracyjna

pierwsza choroba neurodegeneracyjna

określona jako

określona jako

pasażowalna

pasażowalna

encefalopatia gąbczasta

encefalopatia gąbczasta

, po raz

, po raz

pierwszy opisana przez Gadjuska w

pierwszy opisana przez Gadjuska w

1957r.

1957r.

dotyczyła jedynie członków plemienia

dotyczyła jedynie członków plemienia

Fore zamieszkujących w Górach

Fore zamieszkujących w Górach

Wschodnich (Eastern Highlands) Papua

Wschodnich (Eastern Highlands) Papua

Nowej Gwinei (i tych plemion, które

Nowej Gwinei (i tych plemion, które

łączyły się z Fore przez małżeństwa)

łączyły się z Fore przez małżeństwa)

background image

kuru” w języku Fore = drżeć z zimna /

kuru” w języku Fore = drżeć z zimna /

gorączki

gorączki

choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i

choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i

dzieci, mężczyźni chorowali rzadko

dzieci, mężczyźni chorowali rzadko

choroba szerzyła się poprzez

choroba szerzyła się poprzez

obrzędy

obrzędy

endokanibalistyczne

endokanibalistyczne

(spożywanie ciała

(spożywanie ciała

swoich krewnych jako część rytuału

swoich krewnych jako część rytuału

pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa –

pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa –

obserwacje Shirley Lindebaum)

obserwacje Shirley Lindebaum)

wg. członków Fore, kuru było efektem

wg. członków Fore, kuru było efektem

czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był

czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był

brutalnie zabijany w czasie obrzędu =

brutalnie zabijany w czasie obrzędu =

tukabu;

tukabu;

większość „złych magów” stanowili

większość „złych magów” stanowili

mężczyźni – wyrównanie „niedoboru” kobiet

mężczyźni – wyrównanie „niedoboru” kobiet

zdziesiątkowanych przez chorobę

zdziesiątkowanych przez chorobę

background image

obraz kliniczny

obraz kliniczny

zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa,

zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa,

której towarzyszą: drżenie, ruchy

której towarzyszą: drżenie, ruchy

mimowolne o typie

mimowolne o typie

pląsawiczych/atetotycznych oraz

pląsawiczych/atetotycznych oraz

nietrzymanie moczu i kału

nietrzymanie moczu i kału

3 fazy:

3 fazy:

1.

1.

chory jeszcze chodzi

chory jeszcze chodzi

2.

2.

chory może siedzieć

chory może siedzieć

3.

3.

terminalna

terminalna

+ okres prodromalny: bóle głowy i kończyn

+ okres prodromalny: bóle głowy i kończyn

(stawów), brzucha i utrata masy ciała,

(stawów), brzucha i utrata masy ciała,

background image

1.

1.

- chód staje się niepewny, przechodzi w

- chód staje się niepewny, przechodzi w

nasiloną ataksję i abazję

nasiloną ataksję i abazję

- delikatne drżenie w obrębie tułowia

- delikatne drżenie w obrębie tułowia

„drżenie z zimna”, potem chwianie

„drżenie z zimna”, potem chwianie

- próby utrzymania równowagi –

- próby utrzymania równowagi –

kurczowe przytrzymywanie się gruntu

kurczowe przytrzymywanie się gruntu

za pomocą szponowato zgiętych

za pomocą szponowato zgiętych

palców

palców

stóp

stóp

- może pojawić się poziomy oczopląs

- może pojawić się poziomy oczopląs

- odruch podeszwowy zawsze zgięciowy

- odruch podeszwowy zawsze zgięciowy

- klonus rzepki (zawsze obecny), ew.

- klonus rzepki (zawsze obecny), ew.

klonus stopy

klonus stopy

background image

2.

2.

- zaczyna się gdy pacjent nie jest w

- zaczyna się gdy pacjent nie jest w

stanie chodzić bez trwałego

stanie chodzić bez trwałego

podparcia, kończy się gdy nie jest w

podparcia, kończy się gdy nie jest w

stanie siedzieć bez podparcia

stanie siedzieć bez podparcia

- postępowanie objawów:

- postępowanie objawów:

niestabilność postawy, nasilona

niestabilność postawy, nasilona

ataksja, grubofaliste drżenie,

ataksja, grubofaliste drżenie,

dyzartria

dyzartria

3.

3.

– pacjent całkowicie unieruchomiony

– pacjent całkowicie unieruchomiony

- nie trzyma moczu i kału

- nie trzyma moczu i kału

- pojawia się ciężka dysfazja

- pojawia się ciężka dysfazja

-NIE występuje otępienie

-NIE występuje otępienie

background image

obraz kliniczny bardzo jednolity,

obraz kliniczny bardzo jednolity,

zmiany w mózgu – zmienność

zmiany w mózgu – zmienność

nasilenia

nasilenia

brak jest otępienia lub pojawia się w

brak jest otępienia lub pojawia się w

bardzo zaawansowanych stadiach

bardzo zaawansowanych stadiach

(podobnie jak w jCJD i vCJD), ale:

(podobnie jak w jCJD i vCJD), ale:

- prymitywne odruchy : ssania,

- prymitywne odruchy : ssania,

gryzienia, chwytny

gryzienia, chwytny

- zmiany nastroju (od euforii do

- zmiany nastroju (od euforii do

depresji)

depresji)

- przymusowy śmiech lub płacz

- przymusowy śmiech lub płacz

(„śmiejąca się śmierć”)

(„śmiejąca się śmierć”)

background image

neuropatologia

neuropatologia

makroskopowo:

makroskopowo:

niektóre mózgi były obrzęknięte a opony

niektóre mózgi były obrzęknięte a opony

przekrwione

przekrwione

mikroskopowo:

mikroskopowo:

zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu,

zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu,

wzgórzu i rdzeniu

wzgórzu i rdzeniu

głębsze warstwy kory bardziej zmienione

głębsze warstwy kory bardziej zmienione

liczne neurony obkurczone i

liczne neurony obkurczone i

hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną

hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną

substancją Nissla / wakuolami

substancją Nissla / wakuolami

cytoplazmatycznymi

cytoplazmatycznymi

prążkowie: - niektóre neurony – „wygryzione

prążkowie: - niektóre neurony – „wygryzione

przez mole” (daleko posunięta wakuolizacja)

przez mole” (daleko posunięta wakuolizacja)

- neuronofagia

- neuronofagia

background image

móżdżek: - struktury torpedy i „pustych

móżdżek: - struktury torpedy i „pustych

koszyków” w warstwie

koszyków” w warstwie

komórek Purkinje’go

komórek Purkinje’go

- kilka neuronów dwujądrzastych

- kilka neuronów dwujądrzastych

- najbardziej zmienione

- najbardziej zmienione

chorobowo:

chorobowo:

robak i płat kłaczkowo-

robak i płat kłaczkowo-

grudkowy

grudkowy

rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione –

rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione –

jądra przedsionkowe i jądro

jądra przedsionkowe i jądro

klinowate

klinowate

rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo-

rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo-

rdzeniowych i

rdzeniowych i

rdzeniowo-móżdżkowych

rdzeniowo-móżdżkowych

background image

rozlana proliferacja astro- i mikrogleju

rozlana proliferacja astro- i mikrogleju

– rozety

– rozety

plaki kuru

plaki kuru

(najwięcej w warstwie

(najwięcej w warstwie

ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy,

ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy,

wzgórzu i korze mózgu)

wzgórzu i korze mózgu)

złogi PrP

złogi PrP

d

d

w okolicy synaps i

w okolicy synaps i

okołoneuronalnie (w największym stopniu-

okołoneuronalnie (w największym stopniu-

substantia gelatinosa rdzenia)

substantia gelatinosa rdzenia)

zmiany gąbczaste

zmiany gąbczaste

(

(

warstwy III-V kory

warstwy III-V kory

zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy

zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy

i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek,

i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek,

rdzeń przedłużony

rdzeń przedłużony

)

)

background image

Choroba Creutzfelda-Jakoba

Choroba Creutzfelda-Jakoba

samoistna (sporadyczna) = sCJD

samoistna (sporadyczna) = sCJD

przepasażowna (jatrogenna) =

przepasażowna (jatrogenna) =

jCJD

jCJD

rodzinna = fCJD

rodzinna = fCJD

wariant CJD = vCJD

wariant CJD = vCJD

background image

epidemiologia

epidemiologia

(sCJD i fCJD)

(sCJD i fCJD)

0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej

0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej

średni wiek zachorowania : 65 lat

średni wiek zachorowania : 65 lat

występuje na całym świecie

występuje na całym świecie

fCJD = 10-15% sCJD

fCJD = 10-15% sCJD

neuropatologia

neuropatologia

zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach

zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach

kory

kory

zaniki neuronów

zaniki neuronów

nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna

nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna

w 10-15% przypadków – blaszki kuru

w 10-15% przypadków – blaszki kuru

akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz

akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz

okołoneuronalne i periwakuolarne

okołoneuronalne i periwakuolarne

background image

obraz kliniczny

obraz kliniczny

triada objawów:

triada objawów:

otępienie

otępienie

mioklonie

mioklonie

typowy zapis EEG

typowy zapis EEG

występuje w ok. 70% przypadków

występuje w ok. 70% przypadków

background image

objawy prodromalne

objawy prodromalne

(ok.30% chorych):

(ok.30% chorych):

- osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność,

- osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność,

rzadziej nadmierna senność) i jedzenia

rzadziej nadmierna senność) i jedzenia

- w 20% choroba zaczyna się nagle

- w 20% choroba zaczyna się nagle

-

-

2

2

/

/

3

3

pacjentów – zaburzenia zachowania i

pacjentów – zaburzenia zachowania i

deterioracja intelektualna

deterioracja intelektualna

-

-

2

2

/

/

3

3

pacjentów – zaburzenia neurologiczne:

pacjentów – zaburzenia neurologiczne:

zab. chodu, podwójne widzenie, utrata

zab. chodu, podwójne widzenie, utrata

wzroku, hemianopsja;

wzroku, hemianopsja;

- bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy

- bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy

choreoataktyczne, palinopsje

choreoataktyczne, palinopsje

background image

rozwój choroby:

rozwój choroby:

- postępujący deficyt neurologiczny:

- postępujący deficyt neurologiczny:

objawy pozapiramidowe i móżdżkowe

objawy pozapiramidowe i móżdżkowe

dominują nad piramidowymi

dominują nad piramidowymi

- możliwy: ubytek wszystkich

- możliwy: ubytek wszystkich

rodzajów czucia jednej połowy ciała,

rodzajów czucia jednej połowy ciała,

zespół Korsakowa

zespół Korsakowa

- otępienie (100%)

- otępienie (100%)

- mioklonie (80%)

- mioklonie (80%)

- typowy zapis EEG (90%) (

- typowy zapis EEG (90%) (

periodycznie

periodycznie

występujące fale wolne i ostre

występujące fale wolne i ostre

)

)

background image

- nerwy gałkoruchowe (rzadziej):

- nerwy gałkoruchowe (rzadziej):

objaw

objaw

Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane

Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane

porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy

porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy

- objawy czuciowe :

- objawy czuciowe :

różne parestezje,

różne parestezje,

ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe,

ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe,

węchowe

węchowe

-

możliwe wszystkie rodzaje drgawek,

możliwe wszystkie rodzaje drgawek,

w tym epilepsia partialis continua

w tym epilepsia partialis continua

-

objawy autonomiczne:

objawy autonomiczne:

zaburzenia

zaburzenia

apetytu, sfery seksualnej, menstruacji,

apetytu, sfery seksualnej, menstruacji,

nawracające epizody nadciśnienia /

nawracające epizody nadciśnienia /

nadmiernego pocenia się

nadmiernego pocenia się

background image

choroba kończy się

choroba kończy się

śmiercią w ciągu roku u

śmiercią w ciągu roku u

90% chorych

90% chorych

5% przeżywa do 2 lat

5% przeżywa do 2 lat

5% to przypadki o

5% to przypadki o

powolnym przebiegu

powolnym przebiegu

background image

badania dodatkowe

badania dodatkowe

PMR – podwyższone stężenie białka 14-

PMR – podwyższone stężenie białka 14-

3-3 i niekiey podwyższony poziom IgG i

3-3 i niekiey podwyższony poziom IgG i

oligoklonalnego IgG

oligoklonalnego IgG

TK – brak zmian

TK – brak zmian

MRI –

MRI –

sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w

sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w

obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować:

obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować:

narastanie hiperintensywności w miarę postępu

narastanie hiperintensywności w miarę postępu

choroby

choroby

PET –

PET –

rozlany / ogniskowy hipometabolizm w

rozlany / ogniskowy hipometabolizm w

płacie skroniowym

płacie skroniowym

SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika

SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika

background image

Molekularna klasyfikacja CJD

Molekularna klasyfikacja CJD

w zależności od polimorfizmu kodonu

w zależności od polimorfizmu kodonu

129 PRNP (129

129 PRNP (129

Met

Met

lub 129

lub 129

Val

Val

) – 6

) – 6

podtypów CJD

podtypów CJD

każdy z podtypów posiada swoje

każdy z podtypów posiada swoje

charakterystyczne cechy

charakterystyczne cechy

patomorfologiczne

patomorfologiczne

MM1 = klasyczna CJD,(

MM1 = klasyczna CJD,(

60-70%, w

60-70%, w

początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie,

początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie,

typowy zapis

typowy zapis

)

)

MV2 = ataktyczna CJD (

MV2 = ataktyczna CJD (

15%

15%

)

)

VV1 (

VV1 (

1%, otępienie, brak typowego zapisu

1%, otępienie, brak typowego zapisu

)

)

background image

jCJD

jCJD

materiał zakaźny: hormon wzrostu

materiał zakaźny: hormon wzrostu

(113), gonadotropiny (5)

(113), gonadotropiny (5)

okres

okres

inkubacji:ok.15 lat

inkubacji:ok.15 lat

, zesp.ataktyczny z później

, zesp.ataktyczny z później

dołączającym otępieniem;

dołączającym otępieniem;

opona twarda (82),

opona twarda (82),

rogówka (3)

rogówka (3)

1,5-6 lat

1,5-6 lat

;

;

zabiegi

zabiegi

neurochirurgiczne (4), elektrody

neurochirurgiczne (4), elektrody

stereotaktyczne (2)

stereotaktyczne (2)

kilkanaście miesięcy,

kilkanaście miesięcy,

klasyczna CJD

klasyczna CJD

wśród chorych wyraźnie więcej

wśród chorych wyraźnie więcej

homozygot kodonu 129

homozygot kodonu 129

background image

vCJD

vCJD

nowa postać CJD, zdefiniowana w

nowa postać CJD, zdefiniowana w

1996r.

1996r.

jest wynikiem

jest wynikiem

przepasażowania encefalopatii

przepasażowania encefalopatii

gąbczastej bydła (BSE) na

gąbczastej bydła (BSE) na

człowieka

człowieka

średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat)

średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat)

przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23

przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23

mies.)

mies.)

background image

obraz kliniczny

obraz kliniczny

zaburzenia zachowania (lęk, agresja)

zaburzenia zachowania (lęk, agresja)

jako objawy prodromalne

jako objawy prodromalne

ciągłe dyzestezje i ból w stopach

ciągłe dyzestezje i ból w stopach

utrzymujący się przez cały okres

utrzymujący się przez cały okres

choroby

choroby

ataksja (wcześnie)

ataksja (wcześnie)

otępienie (późno)

otępienie (późno)

BRAK

BRAK

typowego EEG

typowego EEG

background image

patomorfologia

patomorfologia

liczne

liczne

blaszki amyloidowe

blaszki amyloidowe

otoczone wianuszkiem

otoczone wianuszkiem

wakuoli (florid palques)

wakuoli (florid palques)

kora

kora

mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze,

mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze,

podwzgórze

podwzgórze

ale również bardzo liczne blaszki kuru

ale również bardzo liczne blaszki kuru

i wielordzeniowe, różnej wielkości

i wielordzeniowe, różnej wielkości

bezpostaciowe złogi PrP

bezpostaciowe złogi PrP

okołokomórkowe i wokół wakuoli w

okołokomórkowe i wokół wakuoli w

korze mózgu i móżdżku

korze mózgu i móżdżku

background image

nasilone zmiany gąbczaste

nasilone zmiany gąbczaste

okołoneuronalne i aksonalne depozyty

okołoneuronalne i aksonalne depozyty

PrP w jądrze ogoniastym i skorupie

PrP w jądrze ogoniastym i skorupie

zaznaczona astrocytoza i utrata

zaznaczona astrocytoza i utrata

neuronów w tylnych jądrach wzgórza i

neuronów w tylnych jądrach wzgórza i

śródmózgowiu

śródmózgowiu

akumulacja PrP

akumulacja PrP

res

res

w ośrodkach

w ośrodkach

rozmnażania tkanki limfatycznej całego

rozmnażania tkanki limfatycznej całego

organizmu

organizmu

molekularnie : WSZYSTKIE przypadki

molekularnie : WSZYSTKIE przypadki

129

129

Met Met

Met Met

background image

badania dodatkowe

badania dodatkowe

MRI : hiperintensywny sygnał w

MRI : hiperintensywny sygnał w

regionie poduszki i tylnego wzgórza

regionie poduszki i tylnego wzgórza

(80-90%)

(80-90%)

background image

BSE

BSE

epidemia:

epidemia:

- początek końca epidemii w Wlk.

- początek końca epidemii w Wlk.

Brytanii

Brytanii

- podobnie większość krajów

- podobnie większość krajów

europejskich, Izrael i Japonia zaraz

europejskich, Izrael i Japonia zaraz

potem

potem

- Płn. Ameryka – początek epidemii

- Płn. Ameryka – początek epidemii

background image

Śmiertelna rodzinna

Śmiertelna rodzinna

bezsenność (FFI)

bezsenność (FFI)

została opisana w przypadku jednej

została opisana w przypadku jednej

6-pokoleniowej rodziny przez

6-pokoleniowej rodziny przez

Lugaresi i wsp.

Lugaresi i wsp.

początek 37 – 61 r.ż.

początek 37 – 61 r.ż.

trwa średnio 13 miesięcy (7- 25

trwa średnio 13 miesięcy (7- 25

miesięcy)

miesięcy)

M = K

M = K

background image

obraz kliniczny

obraz kliniczny

szybko postępująca bezsenność

szybko postępująca bezsenność

zaburzenia autonomiczne: nadmierna

zaburzenia autonomiczne: nadmierna

potliwość, podwyższona temperatura ciała,

potliwość, podwyższona temperatura ciała,

↑ AS, nadciśnienie

↑ AS, nadciśnienie

zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie

zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie

dobowego rytmu wydzielania GH, stale

dobowego rytmu wydzielania GH, stale

↑[ kortyzol ], ↓[ ACTH ] + brak wahań

↑[ kortyzol ], ↓[ ACTH ] + brak wahań

ich rytmu dobowego

ich rytmu dobowego

ataksja

ataksja

mioklonie

mioklonie

objawy piramidowe

objawy piramidowe

demencja

demencja

background image

badania dodatkowe

badania dodatkowe

TK i MRI – brak odchyleń

TK i MRI – brak odchyleń

PET – wyraźny hipometabolizm w

PET – wyraźny hipometabolizm w

obrębie wzgórza

obrębie wzgórza

EEG

EEG

– całkowicie monomorficzny

– całkowicie monomorficzny

wolny zapis, szybkie przechodzenie

wolny zapis, szybkie przechodzenie

od zapisu typowego dla stanu

od zapisu typowego dla stanu

czuwania do zdesynchronizowanego

czuwania do zdesynchronizowanego

EEG podobnego do fazy REM

EEG podobnego do fazy REM

background image

przypadki o krótkim przebiegu:

przypadki o krótkim przebiegu:

- zniesienie typowych faz snu, a

- zniesienie typowych faz snu, a

pojawianie się krótkich (15-30 sek.)

pojawianie się krótkich (15-30 sek.)

faz snu REM, bez atonii (chory

faz snu REM, bez atonii (chory

gestykuluje, wydaje dźwięki bez

gestykuluje, wydaje dźwięki bez

znaczenia, niekiedy bardziej złożone

znaczenia, niekiedy bardziej złożone

czynności) zaburzeniami oddychania

czynności) zaburzeniami oddychania

przypadki o długim przebiegu:

przypadki o długim przebiegu:

- wyraźne skrócenie obu faz snu (REM

- wyraźne skrócenie obu faz snu (REM

i nREM), potem spadek aktywności

i nREM), potem spadek aktywności

wrzecion sennych postepujące

wrzecion sennych postepujące

zwolnienie zapisu aż do fali theta

zwolnienie zapisu aż do fali theta

background image

Choroba Gerstmanna-

Choroba Gerstmanna-

Str

Str

ä

ä

usslera-

usslera-

Scheinkera (GSS)

Scheinkera (GSS)

choroba znana przez psychiatrów od 1911r.

choroba znana przez psychiatrów od 1911r.

po raz pierwszy opisana w 1928 r.

po raz pierwszy opisana w 1928 r.

(Gerstmann), potem w 1936 r. przez

(Gerstmann), potem w 1936 r. przez

Gerstmanna, Str

Gerstmanna, Str

ä

ä

usslera i Scheinkera

usslera i Scheinkera

choroba dziedziczna

choroba dziedziczna

niezwykle heterogenna w obrazie

niezwykle heterogenna w obrazie

klinicznym (

klinicznym (

w zależności od mutacji w

w zależności od mutacji w

genotypie PRNP

genotypie PRNP

)

)

cecha wspólna :

cecha wspólna :

blaszki wielordzeniowe

blaszki wielordzeniowe

background image

102

102

Leu

Leu

i 129

i 129

Met

Met

– ataksja, dyzartria, obj.

– ataksja, dyzartria, obj.

piramidowo-pozapiramidowe, później

piramidowo-pozapiramidowe, później

otępienie

otępienie

117

117

Val

Val

– odmiana telencefaliczna:

– odmiana telencefaliczna:

ataksja, otępienie, objawy poza- i

ataksja, otępienie, objawy poza- i

piramidowe

piramidowe

105

105

Leu

Leu

– spastyczna parapareza,

– spastyczna parapareza,

potem tetrapareza i otępienie, trwa 12

potem tetrapareza i otępienie, trwa 12

lat!

lat!

217

217

Glu

Glu

– zaburzenia psychiczne, zespół

– zaburzenia psychiczne, zespół

otępienny, ataksja

otępienny, ataksja

background image

145

145

STOP

STOP

i 129

i 129

Met

Met

– zesp. otępienny

– zesp. otępienny

przypominający chorobę Alzheimera

przypominający chorobę Alzheimera

198

198

Ser

Ser

i 129

i 129

Val

Val

– GSS + zwyrodnienie

– GSS + zwyrodnienie

neurofibrylarne (ch. Alzheimera);

neurofibrylarne (ch. Alzheimera);

obajwy wczesne:

obajwy wczesne:

zaburzenia pamięci,

zaburzenia pamięci,

niezgrabny chód, zesp. otępienny,

niezgrabny chód, zesp. otępienny,

sztywność pozapiramidowa, zaburzenia

sztywność pozapiramidowa, zaburzenia

ruchów gałek ocznych (100%),

ruchów gałek ocznych (100%),

rozwój

rozwój

choroby

choroby

: zesp. otępienny z obj.

: zesp. otępienny z obj.

pozapiramidowymi; ewolucja choroby –

pozapiramidowymi; ewolucja choroby –

kilka-12 lat

kilka-12 lat

-

-

chorzy z 198

chorzy z 198

Ser

Ser

129

129

Val Val

Val Val

– pierwsze

– pierwsze

objawy choroby 10 lat wcześniej niż

objawy choroby 10 lat wcześniej niż

heterozygoty !!!

heterozygoty !!!

background image

Dziękuję za uwagę!

Dziękuję za uwagę!


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Szkol Choroby Ból głowy
Szkol Choroby układu pozapiramidowego
Szkol Choroby Ból patogeneza i leczenie
Szkol Choroby zawodowe
Szkol Choroby Choroby wątroby i dróg żółciowych
Szkol Choroby genetyczne
Szkol Choroby Ostra duszność krtaniowa
Choroby prionowe, biologia, wykłady
Choroby Prionowe
Szkol Choroby Neuropatia cukrzycowa
15 Patofizjologia OUN choroba Alzheimera i inne otępienia choroby prionowe i inne

więcej podobnych podstron