Choroby prionowe

(=pasażowalne

encefalopatie gąbczaste = TSE):

Ludzkie:

Kuru

Choroba Creutzfelda-Jakoba

samoistna (sporadyczna) = sCJD

przepasażowna (jatrogenna) = jCJD

rodzinna = fCJD

wariant CJD = vCJD

Choroba Gerstmanna-Str

usslera-

Scheinkera (GSS)

Śmiertelna rodzinna bezsenność (FFI)

(- Rodzinna postępująca glioza podkorowa)

(- Zespół Alpersa)

Wszystkie powyższe

choroby zawsze kończą się

śmiercią !!!

Leczenie jest wyłącznie

objawowe.

Zwierzęce

- scrapie ( owce, kozy, muflony)

- encefalopatia gąbczasta bydła

(choroba szalonych krów, BSE)

i jej

odpowiedniki dla: antylop i kotowatych

- przewlekła choroba wyniszczająca

jeleni i łosi ( w USA)

- pasażowalna encefalopatia norek

- encefalopatia gąbczasta kotów

(domowych)

Tło historyczne

< 1730 r.- Wlk. Brytania – znano scrapie =

rickets, goggles

1936 r. – Cuille i Chelle dowiedli zakaźnego

charakteru scrapie

1957 r. – D.C.Gajdusek (Nobel 1976r.)

odkrywa

pierwsze przypadki kuru

1966 r. – przepasażownie kuru na szympansy

1968 r. – przepasażowanie CJD na naczelne

1982 r. – sformułowanie hipotezy

prionu – B.S. Prusiner

( wcześniejsza hipoteza

–

„

wirus powolny” )

1986 r. – odkrycie FFI

Etiopatogeneza

PRION

= proteinaceous infectious particle

= PrP

wykryty w 1982

białko (sialoglikoproteina),

- 2 izofromy:

PrP

–

izoforma komórkowa (prawidłowa)

PrP

–

izofroma „scrapie” (infekcyjna)

zamienne symbole: PrP

res

, PrP

, Sc

- wszechobecne w świecie zwierząt

gen kodujący = PRNP

( u człowieka ), chr. 20

PrP

253 aminokwasy

występuje w wielu tkankach organizmu

22 aminokwasy N-końcowe – służą za sygnał

peptydowy dla translokacji białka przez błonę

fragment C-końcowy tworzy 3 helisy

i 2

krótkie przeciwrównoległe nici

jest przyczepione do powierzchni komórki za

pomocą kotwicy

glikozylofofatydyloinozytolowej (GPI),

znajdującej się na końcu C łańcucha

ma 2 miejsca N-glikozylacji: Asp 181 i 197

(nieobowiązkowe)

PrP

produkowane w ER, przechodzi przez aparat

Golgiego (modyfikacje potranslacyjne), na

zewnętrznej powierzchni komórki

przyczepione za pomocą GPI

niektóre cząsteczki stale krążą między

powierzchnią komórki a szlakiem

endocytozy (60 min -1 cykl)

–

miejsce konwersji do PrP

niektóre cząsteczki (<10%) lokalizują się

przezbłonowo, wystając na zewnątrz:

N-końcem =

Ntm

PrP

-końcem =

Ctm

PrP

Ctm

PrP

mutacje (

transgeniczne myszy

) w zakresie

odcinka przezbłonowego - wzrost

odsetka

Ctm

PrP nawet do 20-30%

↓

rozwój choroby neurodegeneracyjnej

podobnej do scrapie BEZ obecności PrP

!!!

udział w patogenezie PrP

(?)

PrP

okres półtrwania = 5 h

10% nowo utworzonych cząsteczek –

degradacja w cytozolu

- udział w patogenezie PrP

(?)

↓

zaburzenia proteasomów

↓

akumulacja zagregowanych, nie

glikolizowanych postaci PrP, wykazujących

cechy PrP

PrP

– funkcje biologiczne (?)

homeostaza wapnia

regulacja presynaptycznych stężeń

miedzi

aktywność i lokalizacja neuronalnej

syntazy NO (nNOS)

transmisja sygnałów na powierzchni

komórki

adhezja komórek

PrP

PrP33-35

►

identyczne z PrP33-35

sekwencję aminokwasową

kotwicę fosfatydyloinozytolową

ulega identycznym modyfikacjom

potranslacyjnym

►

zupełnie różne

właściwości fizyko-chemiczne

↓

1. jest częściowo oporne na działanie

proteinazy K – z PrP33-35

powstaje „rdzeń”

= PrP27-30, który tworzy SAP (

scrapie-associated

fibrills

) lub

inaczej „prion rods”

PrP

2. ma konformację głównie

-kartki

(PrP

– trzy

-helisy i dwie

-kartki)

Konwersja PrP

do PrP

następuje

po ponownym wejściu cząsteczki do

komórki poprzez jamkowte domeny

lub wyłożone klatryną zagłębienia.

ALE JAK ?!!!

Hipotezy konwersji i propagacji

PrP

model polimeryzacji (

tworzenie się ziaren –

ośrodków agregacji powodujących zmianę konformacji kolejnych

cząsteczek PrP

)

hipoteza szablon – pomocnik (template-

assistance) / hipoteza heterodimerów (

PrP

wiąże się z PrP

lub nieprawidłowo sfałdowaną PrP*(heterodimer),

zostaje przeksztcone do PrP

– powstaje homodimer, który się

rozłącza aby utworzyć kolejne heterodimery

)

model pośredni (

nieco zmienione cząsteczki tworzą

niestabilną formę przejściową, która jest następnie stabilizowana

poprzez interakcje między cząsteczkowe

)

Mechanizmy neurotoksyczności

prionów (?)

indukcja apoptozy

- hipoteza uzyskania funkcji

→

akumulacja

PrP

jest pośrednio

(np. aktywacja mikrogleju przez PrP

bezpośrednio (

tworzenie

Ctm

PrP i zmiana właściwości

błony)

toksyczna

dla neuronu

- hipoteza utracenia funkcji→

zamiana

izoformy PrP

na PrP

powoduje zmniejszenie ilości

funkcjonalnego PrP

(

spadek odporności na stres oksydacyjny

)

zaburzenie glikozylacji PrP

zaburzenia metabolizmu PrP (

tworzenie się

Ctm

PrP / nieprawidłowa aktywność chaperonów /

cząsteczki RNA stymulujące amplifikację PrP

res

neurotoksyczny wpływ akumulacji cytosolowej formy

PrP

)

Genetyka chorób

prionowych

ekspresja genu PrP

(PRNP u człowieka)

jest ściśle regulowana ,ale nie wzrasta

znacznie w przypadku chorób prionowych

ekspresja jest konstytutywna, ale najsilniej

wyrażona w mózgu, słabiej w sercu i

płucach, najsłabiej w śledzionie

obecność przynajmniej jednego allelu jest

niezbędna dla możliwości zaistnienia

choroby

polimorfizm – podatność na choroby

prionowe

mutacje – wrodzone choroby prionowe

Mutacje

jak dotąd wykryto ponad 20 mutacji

punktowych i kilka insercji,

hipotezy wpływu mutacji na rozwój

choroby:

destabilizacja

-helisy i jej podatność

na przekształcenie do nici

mutacja ułatwia interakcję między

PrP

a PrP

Polimorfizm

kodon 129

– zależność między genotypem a

- podatnością na sporadyczne i jatrogenne formy chorób

prionowych

ekspresją fenotypu w przypadku

jednoczesnego zaistnienia mutacji w obrębie genu PRPN

- w kaukaskiej populacji dominuje genotyp

heterozygotyczny :129

Met Val

– „chroniący”

(50%)

- genotypy „podatności”: 129

Met Met

(38%)

129

Val Val

(12%)

- wszystkie przypadki vCJD – 129

Met Met

!!!

(nadekspresja genu PRNP spowodowana

polimorfizmem regionu promotorowego –

sCJD)

(polimorfizm w zakresie innych genów

(

doppel

), poza PRNP – szczególnie w

przypadku postaci sporadycznych (?) )

Doppel

jest białkiem (179 aa.) kodowanym przez gen

PRND, zlokalizowanym 16 kb za genem PRNP

gen PRND także wykazuje polimorfizm – związek

poszczególnych gentypów ze zmianami

neurodegeneracyjnymi -?

25% sekwencji aminokwasów

identyczna z PrP

funkcje – regulator funkcji akrosomów i męskiej

gametogenezy

u dojrzałych myszy znajduje się w sercu, gruczole

mlekowym, śledzionie, jądrach i

tylko w

niewielkich ilościach w mózgu

nie ma właściwości wzmagania

propagacji PrP

Shadoo

białko podobne do PrP, zbudowane z

130-150 aa.

kodowane przez gen SPRN,

zlokalizowanym : 10q 26.3, ma 2

egzony

zasugerowano, iż odpowiedzialne jest

za maskowanie fenotypowe ablacji

genu PRNP, poprzez przejmowanie

funkcji PrP (myszy)

Patomorfologia

neuropatologiczny wyznacznik:

zmiany gąbczaste

( zmiany mikrotorbielkowate albo zlewające się

wakuole w neuropilu, zmiany mogą być rozlane lub

ogniskowe, głównie w strukturach korowych i

podkorowych, w mniejszym stopniu w pniu mózgu,

→

w móżdżku – typowe zmiany w warstwie drobinowej

- utrata neuronów w warstwie ziarnistej

)

W przypadku niektórych TSE zmiany

gąbczaste mogą być skąpe lub nie

występować (postacie wrodzone –

GSS i FFI)

Patomorfologia

utrata neuronów

najbardziej narażone jest podgrupa

neuronów GABA ergicznych

względnie niezmienione pozostają

hipokamp i zakręt zębaty (

ale homozygoty

129

Val Val

są bardziej podatne na degenerację w

tych obszarach

mikro – i astroglioza

(niekiedy

nawet w postaci reakcji gemistocytarnej)

Patomorfologia

złogi PrP

wykrywane immunohistochemicznie lub za

pomocą Western-blott, w postaci:



nieregularne/ periwakuolarne otaczające zmiany gąbczaste



rozlane synaptyczne



okołoneuronalne



typu plaki – jednordzeniowe (kuru)

- wielordzeniowe (GSS)

- mogą się tworzyć także w rdzeniu, w

nerwach obwodowych i poza OUN (

mięśniach szkieletowych

), w otoczeniu

komórek dendrytycznych i makrofagów w

ścianach naczyń

Patomorfologia

PrP

w badaniach immunoreaktywnych –

standard dla definitywnej diagnozy TSE

szczególnie w móżdżku – różnicowanie

poszczególnych podtypów danej choroby

(sCJD)

immunorektywność PrP obserwowano także

wewnątrz neuronów:

- typ rozlany *

- duże wtręty cytoplazmatyczne w

rozdętych

neuronach

- liczne małe wtręty cytoplazmatyczne

(genetyczne TSE)

- somato-synaptyczne

Kuru



pierwsza choroba neurodegeneracyjna

określona jako

pasażowalna

encefalopatia gąbczasta

, po raz

pierwszy opisana przez Gadjuska w

1957r.



dotyczyła jedynie członków plemienia

Fore zamieszkujących w Górach

Wschodnich (Eastern Highlands) Papua

Nowej Gwinei (i tych plemion, które

łączyły się z Fore przez małżeństwa)



„

kuru” w języku Fore = drżeć z zimna /

gorączki



choroba dotyczyła prawie wyłącznie kobiet i

dzieci, mężczyźni chorowali rzadko



choroba szerzyła się poprzez

obrzędy

endokanibalistyczne

(spożywanie ciała

swoich krewnych jako część rytuału

pogrzebowego; lub … po prostu dla mięsa –

obserwacje Shirley Lindebaum)



wg. członków Fore, kuru było efektem

czarnoksięstwa – czarnoksiężnik był

brutalnie zabijany w czasie obrzędu =

tukabu;

większość „złych magów” stanowili

mężczyźni – wyrównanie „niedoboru” kobiet

zdziesiątkowanych przez chorobę



obraz kliniczny



zawsze śmiertelna ataksja móżdżkowa,

której towarzyszą: drżenie, ruchy

mimowolne o typie

pląsawiczych/atetotycznych oraz

nietrzymanie moczu i kału



3 fazy:

chory jeszcze chodzi

chory może siedzieć

terminalna

+ okres prodromalny: bóle głowy i kończyn

(stawów), brzucha i utrata masy ciała,

- chód staje się niepewny, przechodzi w

nasiloną ataksję i abazję

- delikatne drżenie w obrębie tułowia

→

„drżenie z zimna”, potem chwianie

- próby utrzymania równowagi –

kurczowe przytrzymywanie się gruntu

za pomocą szponowato zgiętych

palców

stóp

- może pojawić się poziomy oczopląs

- odruch podeszwowy zawsze zgięciowy

- klonus rzepki (zawsze obecny), ew.

klonus stopy

- zaczyna się gdy pacjent nie jest w

stanie chodzić bez trwałego

podparcia, kończy się gdy nie jest w

stanie siedzieć bez podparcia

- postępowanie objawów:

niestabilność postawy, nasilona

ataksja, grubofaliste drżenie,

dyzartria

– pacjent całkowicie unieruchomiony

- nie trzyma moczu i kału

- pojawia się ciężka dysfazja

-NIE występuje otępienie



obraz kliniczny bardzo jednolity,

zmiany w mózgu – zmienność

nasilenia



brak jest otępienia lub pojawia się w

bardzo zaawansowanych stadiach

(podobnie jak w jCJD i vCJD), ale:

- prymitywne odruchy : ssania,

gryzienia, chwytny

- zmiany nastroju (od euforii do

depresji)

- przymusowy śmiech lub płacz

(„śmiejąca się śmierć”)



neuropatologia

makroskopowo:



niektóre mózgi były obrzęknięte a opony

przekrwione

mikroskopowo:



zmiany głównie w móżdżku, jądrach mostu,

wzgórzu i rdzeniu



głębsze warstwy kory bardziej zmienione



liczne neurony obkurczone i

hiperchromatyczne lub blade z rozproszoną

substancją Nissla / wakuolami

cytoplazmatycznymi



prążkowie: - niektóre neurony – „wygryzione

przez mole” (daleko posunięta wakuolizacja)

- neuronofagia



móżdżek: - struktury torpedy i „pustych

koszyków” w warstwie

komórek Purkinje’go

- kilka neuronów dwujądrzastych

- najbardziej zmienione

chorobowo:

robak i płat kłaczkowo-

grudkowy



rdzeń przedłużony: - najbardziej zmienione –

jądra przedsionkowe i jądro

klinowate



rdzeń: zmiany głównie w drogach korowo-

rdzeniowych i

rdzeniowo-móżdżkowych



rozlana proliferacja astro- i mikrogleju

– rozety



plaki kuru

(najwięcej w warstwie

ziarnistej móżdżku, jądrach podstawy,

wzgórzu i korze mózgu)



złogi PrP

w okolicy synaps i

okołoneuronalnie (w największym stopniu-

substantia gelatinosa rdzenia)



zmiany gąbczaste

(

warstwy III-V kory

zakrętu obręczy, płatów potylicowych, kory węchowej, wyspy

i zakrętu hipokampa; pokrywa, jądro ogoniaste, móżdżek,

rdzeń przedłużony

)

Choroba Creutzfelda-Jakoba

samoistna (sporadyczna) = sCJD

przepasażowna (jatrogenna) =

jCJD

rodzinna = fCJD

wariant CJD = vCJD



epidemiologia

(sCJD i fCJD)



0,5 -1 / 1 mln populacji ogólnej



średni wiek zachorowania : 65 lat



występuje na całym świecie



fCJD = 10-15% sCJD



neuropatologia



zmiany gąbczaste ( wakuole) w głębokich warstwach

kory



zaniki neuronów



nasilona reakcja astrocytarna – gemistocytarna



w 10-15% przypadków – blaszki kuru



akumulacja PrP – złogi synaptyczne oraz

okołoneuronalne i periwakuolarne



obraz kliniczny



triada objawów:

otępienie

mioklonie

typowy zapis EEG

występuje w ok. 70% przypadków



objawy prodromalne

(ok.30% chorych):

- osłabienie, zaburzenia snu (bezsenność,

rzadziej nadmierna senność) i jedzenia

- w 20% choroba zaczyna się nagle

pacjentów – zaburzenia zachowania i

deterioracja intelektualna

pacjentów – zaburzenia neurologiczne:

zab. chodu, podwójne widzenie, utrata

wzroku, hemianopsja;

- bóle i zawroty głowy, objawy czuciowe, mimowolne ruchy

choreoataktyczne, palinopsje



rozwój choroby:

- postępujący deficyt neurologiczny:

objawy pozapiramidowe i móżdżkowe

dominują nad piramidowymi

- możliwy: ubytek wszystkich

rodzajów czucia jednej połowy ciała,

zespół Korsakowa

- otępienie (100%)

- mioklonie (80%)

- typowy zapis EEG (90%) (

periodycznie

występujące fale wolne i ostre

)

- nerwy gałkoruchowe (rzadziej):

objaw

Parinaud, porażenie nadjądrowe, izolowane

porażenia n.VI, rozszerzenie/zwężenie źrenicy

- objawy czuciowe :

różne parestezje,

ośrodkowe zaburzenia słuchowe, smakowe,

węchowe

możliwe wszystkie rodzaje drgawek,

w tym epilepsia partialis continua

objawy autonomiczne:

zaburzenia

apetytu, sfery seksualnej, menstruacji,

nawracające epizody nadciśnienia /

nadmiernego pocenia się



choroba kończy się

śmiercią w ciągu roku u

90% chorych



5% przeżywa do 2 lat



5% to przypadki o

powolnym przebiegu



badania dodatkowe



PMR – podwyższone stężenie białka 14-

3-3 i niekiey podwyższony poziom IgG i

oligoklonalnego IgG



TK – brak zmian



MRI –

sygnał prawidłowy/ hipo-/hiperintensywny w

obrębie prążkowia i wzgórza; obraz może ewoluować:

narastanie hiperintensywności w miarę postępu

choroby



PET –

rozlany / ogniskowy hipometabolizm w

płacie skroniowym



SPECT – ogniskowy spadek perfuzji znacznika

Molekularna klasyfikacja CJD



w zależności od polimorfizmu kodonu

129 PRNP (129

Met

lub 129

Val

) – 6

podtypów CJD



każdy z podtypów posiada swoje

charakterystyczne cechy

patomorfologiczne



MM1 = klasyczna CJD,(

60-70%, w

początkowej fazie jednostronne objawy, mioklonie,

typowy zapis

)



MV2 = ataktyczna CJD (

15%

)



VV1 (

1%, otępienie, brak typowego zapisu

)

jCJD



materiał zakaźny: hormon wzrostu

(113), gonadotropiny (5)

→

okres

inkubacji:ok.15 lat

, zesp.ataktyczny z później

dołączającym otępieniem;

opona twarda (82),

rogówka (3)

→

1,5-6 lat

;

zabiegi

neurochirurgiczne (4), elektrody

stereotaktyczne (2)

→

kilkanaście miesięcy,

klasyczna CJD



wśród chorych wyraźnie więcej

homozygot kodonu 129

vCJD



nowa postać CJD, zdefiniowana w

1996r.



jest wynikiem

przepasażowania encefalopatii

gąbczastej bydła (BSE) na

człowieka



średni wiek zachorowania: 26 lat (19-41lat)



przebieg choroby: 12 miesięcy (7,5-23

mies.)



obraz kliniczny



zaburzenia zachowania (lęk, agresja)

jako objawy prodromalne



ciągłe dyzestezje i ból w stopach

utrzymujący się przez cały okres

choroby



ataksja (wcześnie)



otępienie (późno)



BRAK

typowego EEG



patomorfologia



liczne

blaszki amyloidowe

otoczone wianuszkiem

wakuoli (florid palques)

–

kora

mózgu, możdżku, jądra kresomózgowia, wzgórze,

podwzgórze



ale również bardzo liczne blaszki kuru

i wielordzeniowe, różnej wielkości



bezpostaciowe złogi PrP

okołokomórkowe i wokół wakuoli w

korze mózgu i móżdżku



nasilone zmiany gąbczaste



okołoneuronalne i aksonalne depozyty

PrP w jądrze ogoniastym i skorupie



zaznaczona astrocytoza i utrata

neuronów w tylnych jądrach wzgórza i

śródmózgowiu



akumulacja PrP

res

w ośrodkach

rozmnażania tkanki limfatycznej całego

organizmu



molekularnie : WSZYSTKIE przypadki

129

Met Met



badania dodatkowe



MRI : hiperintensywny sygnał w

regionie poduszki i tylnego wzgórza

(80-90%)

BSE

epidemia:

- początek końca epidemii w Wlk.

Brytanii

- podobnie większość krajów

europejskich, Izrael i Japonia zaraz

potem

- Płn. Ameryka – początek epidemii

Śmiertelna rodzinna

bezsenność (FFI)



została opisana w przypadku jednej

6-pokoleniowej rodziny przez

Lugaresi i wsp.



początek 37 – 61 r.ż.



trwa średnio 13 miesięcy (7- 25

miesięcy)



M = K



obraz kliniczny



szybko postępująca bezsenność



zaburzenia autonomiczne: nadmierna

potliwość, podwyższona temperatura ciała,

↑ AS, nadciśnienie



zaburzenia endokrynologiczne: zniesienie

dobowego rytmu wydzielania GH, stale

↑[ kortyzol ], ↓[ ACTH ] + brak wahań

ich rytmu dobowego



ataksja



mioklonie



objawy piramidowe



demencja



badania dodatkowe



TK i MRI – brak odchyleń



PET – wyraźny hipometabolizm w

obrębie wzgórza



EEG

– całkowicie monomorficzny

wolny zapis, szybkie przechodzenie

od zapisu typowego dla stanu

czuwania do zdesynchronizowanego

EEG podobnego do fazy REM



przypadki o krótkim przebiegu:

- zniesienie typowych faz snu, a

pojawianie się krótkich (15-30 sek.)

faz snu REM, bez atonii (chory

gestykuluje, wydaje dźwięki bez

znaczenia, niekiedy bardziej złożone

czynności) zaburzeniami oddychania



przypadki o długim przebiegu:

- wyraźne skrócenie obu faz snu (REM

i nREM), potem spadek aktywności

wrzecion sennych postepujące

zwolnienie zapisu aż do fali theta

Choroba Gerstmanna-

Str

usslera-

Scheinkera (GSS)



choroba znana przez psychiatrów od 1911r.



po raz pierwszy opisana w 1928 r.

(Gerstmann), potem w 1936 r. przez

Gerstmanna, Str

usslera i Scheinkera



choroba dziedziczna



niezwykle heterogenna w obrazie

klinicznym (

w zależności od mutacji w

genotypie PRNP

)



cecha wspólna :

blaszki wielordzeniowe



102

Leu

i 129

Met

– ataksja, dyzartria, obj.

piramidowo-pozapiramidowe, później

otępienie



117

Val

– odmiana telencefaliczna:

ataksja, otępienie, objawy poza- i

piramidowe



105

Leu

– spastyczna parapareza,

potem tetrapareza i otępienie, trwa 12

lat!



217

Glu

– zaburzenia psychiczne, zespół

otępienny, ataksja



145

STOP

i 129

Met

– zesp. otępienny

przypominający chorobę Alzheimera



198

Ser

i 129

Val

– GSS + zwyrodnienie

neurofibrylarne (ch. Alzheimera);

obajwy wczesne:

zaburzenia pamięci,

niezgrabny chód, zesp. otępienny,

sztywność pozapiramidowa, zaburzenia

ruchów gałek ocznych (100%),

rozwój

choroby

: zesp. otępienny z obj.

pozapiramidowymi; ewolucja choroby –

kilka-12 lat

chorzy z 198

Ser

129

Val Val

– pierwsze

objawy choroby 10 lat wcześniej niż

heterozygoty !!!

Dziękuję za uwagę!

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Szkol Choroby Ból głowy
Szkol Choroby układu pozapiramidowego
Szkol Choroby Ból patogeneza i leczenie
Szkol Choroby zawodowe
Szkol Choroby Choroby wątroby i dróg żółciowych
Szkol Choroby genetyczne
Szkol Choroby Ostra duszność krtaniowa
Choroby prionowe, biologia, wykłady
Choroby Prionowe
Szkol Choroby Neuropatia cukrzycowa
15 Patofizjologia OUN choroba Alzheimera i inne otępienia choroby prionowe i inne

więcej podobnych podstron

Szkol Choroby Prionowe

Document Outline