Dziedziczenie autosomalne

dominujące i recesywne

podstawy teoretyczne

oraz algorytmy postępowania

diagnostycznego

Dr n. med. Ryszard Ślęzak

Choroby dziedziczone

• Przyczyną wystapienia zespołu

chorobowego jest mutacja jednogenowa

• Znanych jest dotychczas ponad 6000

autosomalnych zespołów dziedziczonych
monogenowo z czego 3700
dziedziczonych dominująco.

• Większość z nich to choroby bardzo

rzadkie (częstość poniżej 1:10.000)

Dziedziczenie AD

• Chorują heterozygoty i homozygoty (wystarczy

obecność jednego zmutowanego allela).

• W większości ciężkich chorób homozygotyzm

jest letalny – chorują więc tylko heterozygoty.

• W takich przypadkach (w genetyce

mendlowskiej) każdy pacjent musi mieć chorego
przynajmniej jednego rodzica.

Model dziedzicznia

autosomalnego dominującego

Dziedziczenie autosomalne

dominujące

• Jeśli choroba występuje u kilku członków

rodziny to najczęściej mamy sytuację, w
której jeden rodzic jest chory a drugi jest
zdrowy. Ryzyko powtórzenia się choroby u
potomstwa wynosi 50 % (połowa
potomstwa będzie heterozygotami)

• Przypadki, w których oboje rodzice są

chorzy są jednak bardzo rzadkie .

• Częstość występowania choroby u kobiet i

mężczyzn jest taka sama

Przypadek 1

• 20-letnia kobieta została skierowana do

pracowni celem badania mutacji w
genie BRCA1 z powodu rodzinnego
obciążenia występowaniem chorób
nowotworowych piersi i jajnika.

Czynniki zaburzające

„mendlowski” model

dziedziczenia dominującego

• „Nowa” mutacja
• Mozaicyzm germinalny
• Późny początek choroby
• Obniżona penetracja
• Zmienna ekspresja
• Antycypacja
• Plejotropia i heterogenność
• Imprinting genomowy

Nowa mutacja

• Mutacja występuje w komórce

rozrodczej u jednego z rodziców.

• Żaden z rodziców nie ma objawów

choroby.

• Ryzyko wystąpienia choroby u

kolejnego dziecka jest ryzykiem
populacyjnym - Z WYJĄTKIEM:

Mozaicyzm germinalny

• Mutacja wystąpiła w komórce macierzystej

szeregu oogenezy lub spermatogenezy u
jednego z rodziców i występuje w wielu
komórkach rozrodczych, powstających po
podziale mejotycznym

• Komórki somatyczne są prawidłowe i nie

zawierają mutacji więc rodzice są zdrowi.

• Ryzyko wystąpienia choroby u kolejnego dziecka

jest podwyższona i może wynosić nawet 50%

Późny początek choroby

• Początkowe objawy niektórych chorób

dziedzicznych nie wystepują bezpośrednio po
urodzeniu lecz dopiero w wieku dorosłym- w 3 , 4
lub 5 dekadzie życia

• Przed tym momentem nie obserwuje się żadnych

objawów choroby u pacjenta, mimo wystąpienia u
niego mutacji we wszystkich komórkach
somatycznych.

• Chory może rozpocząć prokreację przed momentem,

w którym się dowie, że jest chory.

• Chory może umrzeć z zupełnie innego powodu

przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby.

Diagnostyka molekularna

• Wykonano test w kierunku trzech

mutacji w genie BRCA1:

• -5382insC
• -C61G
• -4153delA
• Jakie informacje będzie zawierał wynik

badania?

Późny początek choroby

występuje w następujących

chorobach:

• Choroba Huntingtona,
• Wielotorbielowatość nerek,
• Hemochromatoza,
• Choroba Alzheimera,
• Dziedziczny rak piersi i jajnika

Choroba Huntingtona

• U zdrowych ludzi stwierdza się ilość powtórzeń

CAG między 11 a 31 .

• Pełna mutacja to 38 do 100 kopii.
• Jeśli ilość kopii mieści się w obszarze między 32 a

38 powtórzeń.

• Odziedziczenie mutacji od ojca wiąże się ze

zwiększonym ryzykiem ekspansji trójnukleotydów
i wcześniejszym początkiem choroby.

• W 1/3 przypadków u potomstwa chorego

mężczyzny pojawia się postać młodzieńcza
choroby Huntingtona.

Hemochromatoza

• Badania mutacji C282G i H63 w genie

HFE nie dają odpowiedzi czy badany
pacjent rzeczywiście jest chory na
hemochromatozę.

• Decydujące znaczenie będzie tu mieć

oznaczenie stężenia żelaza i ferrytyny
w surowicy oraz objawy kliniczne.

Niska penetracja

• To sytuacja, w której mimo posiadania mutacji

we wszystkich komórkach somatycznych,
choroba nigdy nie objawia się w fenotypie
pacjenta.

• Daje to efekt pozornego przeskoku

pokolenia,jednak ryzyko wystąpienia choroby
u potomka wynoisi także 50%.

• Przykładem choroby może być siatkówczak

(retinoblastoma - mutacja w genie RB1)
wystepujący w okresie niemowlęcym lub
choroba Huntingtona.

Różna ekspresja

• Ciężkość objawów u różnych członków tej

samej rodziny może być różna.

• Niewielkie objawy u jednego z rodziców

mogą być przyczyną nierozpoznania
choroby mimo posiadania mutacji we
wszystkich komórkach somatycznych.

• Nie zmienia to 50% ryzyka wystąpienia

pełnoobjawowego zespołu u jego dzieci.

Różna ekspresja

• Przykładem może być choroba Recklinghausena

(neurofibromatoza), beta-talasemia, anemia
sierpowatokrwinkowa.

• Ciężkie objawy choroby mogą tez być związane z

interakcją z dodatkowymi czynnnikami
środowiskowymi lub innym genem oraz
heterogenność alleliczna (mutacje w jednym
genie mogą powodować objawy różnych
chorób).

Plejotropia

• Mutacje genu mogą wywołać zmiany w

zakresie różnych narządów i tkanek.

Heterogenność locus

• Taka sama choroba może być wywołana przez

mutacje w różnych genach.

• Może to być przyczyną błędnej diagnostyki

(wykluczenie mutacji w jednym genie nie wyklucza
mutacji w innym genie)

Imprinting genomowy

• W założeniach genetyki mendlowskiej nie ma

znaczenia który gen pochodzi od którego
rodzica.

• W niektórych jednak chorobach objawy mogą

się pojawić jeśli oba geny pochodzą od
jednego rodzica (disomia jednorodzicielska).

Antycypacja

• Zjawisko coraz wcześniejszego pojawiania się

pierwszych objawów choroby z pokolenia na
pokolenie

• Przykładem mogą być tu zespoły związane z

ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych
(dystrofia miotoniczna, choroba Huntingtona)
ale także dziedziczny rak piersi i jajnika
związany z mutacjami genu BRCA1.

Korelacja genotyp-fenotyp

• W dużej grupie chorób, mimo znajomości

położenia i sekwencji genu
odpowiedzialnego za wystąpienie
choroby- nie ma możliwości okreslenia
jakie objawy pojawią się w przypadku
stwierdzenia konkretnej mutacji.