Podłoże Genetyczne

Chorób

Endokrynologicznych

Pracownia Endokrynologii

Molekularnej

Kliniki Endokrynologii i Chorób

Metabolicznych Uniwersytetu

Medycznego w Łodzi

Kierownik Kliniki

prof. dr hab. Andrzej Lewiński

.

Autoimmunologiczne

Zespoły Wielogruczołowe

(ang.Autoimmune

polyglandular syndrome,

APS)

(Polyglandular

autoimmune diseases,

PGA)

Autoimmunologiczne

Zespoły Wielogruczołowe

Charakteryzują się niedoczynnością
wielogruczołową skojarzoną z procesami
autoimmunologicznymi.

Do rozpoznania APS konieczne jest stwierdzenie
dwóch z pośród trzech głównych komponentów
zespołu (jednego w przypadku rodzeństwa).
Ze względu na dziedziczne podłoże tych chorób
konieczne jest prowadzenie badań
przesiewowych w kierunku cukrzycy typu 1 i
autoimmunologicznych chorób tarczycy u
pacjentów dotkniętych chorobą, jak również ich
krewnych.

Częstość występowania objawów w

Częstość występowania objawów w

poszczególnych typach APS

poszczególnych typach APS

20-40 lat

< 10 lat

Wiek pojawienia się niedoczynności

52 %

4,5 %

Cukrzyca typu 1

69 %

11%

Choroby tarczycy (AIDT)

4,5 %

8%

Łysienie plackowate

3,6 %

17%

Hipogonadyzm

0,5 %

13%

Niedokrwistość złośliwa

0 %

13%

Zapalenie wątroby

0,5 %

32%

Bielactwo

0 %

22%

Zaburzenia wchłaniania jelitowego

0 %

73 %

Grzybica przewlekła

0 %

76 %

Niedoczynność przytarczyc

100 %

100 %

Niedoczynność nadnerczy (ch.
Addisona)

APS-typ2

APS-typ1

Sposób dziedziczenia APS

Sposób dziedziczenia APS

APS-1

APECED

Zespół Bizzarda

Dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny

według praw Mendla.
Mutacje genu AIRE (locus

21q22.3, ang.

autoimmune regulator) –

genu regulatorowego

reakcji

immunologicznych.
Prawdopodobnie także

inne geny odpowiedzi

immunologicznej.
Początek objawów w

okresie niemowlęcym.
Bez związku z płcią.

APS-2

Zespół Schmidta

Dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny.
Związek z układem HLA

(HLA-A1, B*, DR3 i DR4,

DQA1*0501,

DQB1*0201).
Prawdopodobne

dziedziczenie

wielogenowe.
Początek objawów 20-40

rok życia.
Związek z płcią - kobiety

chorują 3 x częściej.



APS-1 jest zespołem zaburzeń autoimmunizacyjnych

rozwijających się na podłożu genetycznie uwarunkowanego

defektu białka AIRE, które jest niezbędne dla prawidłowego

rozwoju tolerancji immunologicznej w grasicy. U pacjentów

często stwierdza się chorobę Addisona, niedoczynności

przytarczyc i kandydozę śluzówkowo-skórną; mogą

wystąpić także inne choroby autoimmunologiczne (cukrzyca

typu I, niedoczynność gonad, przysadki, choroby tarczycy,

zanikowy nieżyt żołądka, i in.).



W Polsce najczęściej występując patogenną mutacją w

genie AIRE jest C->T w nukleotydzie 769 genu prowadząca

do substytucji R257X w białku AIRE. Poza tym stwierdzono

mutacje w kodonie start (ATG) genu (1T ->C; 1G ->C) a

także w regionach splicingowych genu (908G ->C; 769C

->T; 979del13pz).



Obecnie badanie genetyczne wykonywane w Polsce w celu

diagnostyki APECED dla potrzeb klinicznych obejmuje

analizę występowania mutacji R257X metodą

bezpośredniego sekwencjonowania.

APS-1

APS-1

Autoimmune polyendocrinopathy,

Autoimmune polyendocrinopathy,

candidiasis and ectodermal

candidiasis and ectodermal

dystrophy (APECED)

dystrophy (APECED)

Opisano 46 mutacji w obrębie genu AIRE.

Najczęściej występujące zmiany sekwencji
genu AIRE:

Delecje 13 pz w eksonie 8(1085-1097del; 1094-
1106del),
Isercje (1096-1097insCCTG)
Mutacje zmiany sensu typu transwersji np T/G w
pozycji 398 eksonu 2 ( L93R) .
Heterozygotyczne mutacje typu tranzycji w
eksonie 6 powodujące przesunięcie ramki
odczytu, prowadzące do zmiany aminokwasów w
łańcuchu (R275X, V484M),

Zespoły Mnogiej

Gruczolakowatości

Wewnątrzwydzielniczej

(MEN)

Typ MEN 1 i MEN 2

Zespoły kliniczne MEN

Zespoły kliniczne MEN

(ang.

(ang.

Multiple Endocrine Neoplasia

Multiple Endocrine Neoplasia

)

)

 Zespoły chorobowe, w których występują

zmiany rozrostowe rozwijające się równocześnie
w dwóch lub większej ilości różnych gruczołach
dokrewnych.

 Konieczne jest prowadzenie badań

przesiewowych u pacjentów dotkniętych
chorobą, jak również ich krewnych w celu
poszukiwania nowotworów.

 Dziedziczenie autosomalne, zwykle dominujące,

o zmiennej penetracji i zmiennej ekspresji genu.

MEN 1 – Zespół Wermera (20-25%)

MEN 1 – Zespół Wermera (20-25%)

Guz przytarczyc 80%
Guz trzustki 75%

Gastrinoma

Postać łagodna 20%
Postać złośliwa 30%

Insulinoma

Postać łagodna 20%
Postać złośliwa 5%

Guzy nie wydzielające <10%

Guz przysadki 65%

Niewydzielające 45%
Somatotropinoma 15%
Corticotropinoma <5%
Prolactinoma <5%
Guzy mieszane <5%

Inne guzy

Gruczolak kory nadnerczy 10%
Rakowiak <5%
Lipoma lub liposarcoma 5%

MEN 2 – Zespół Sipple

MEN 2 – Zespół Sipple

΄

΄

a

a

MEN 2A (70%)

Rak rdzeniasty
tarczycy (MTC)
97%
Nadczynność
przytarczyc 50%
Guz chromochłonny
nadnerczy 30%

w nietypowych
postaciach występują
także:

liszaj skórny i
skrobiawica
liszajowa,
chorob Hirschprunga.

MEN 2B (5-10%)

Nerwiaki błon
śluzowych
100%
MTC
90%
Marfoidalna
sylwetka ciała
65%
Guz chromochłonny
nadnerczy
45%

MEN 1

Gen dla tego zespołu –

MEN 1 (MENIN) zlokalizowano

w regionie 11q13.

Koduje

białko jądrowe - meninę
Najczęściej występujące w
tym genie mutacje dotyczą
całego genu, a najczęściej
eksonu: 2, 3, 7, 10 oraz
intronu 7.
Dziedziczenie w sposób
autosomalny dominujący,
związane z inaktywacją
genu supresorowego
zgodnie z hipotezą
Knudsona (two-hits
hypothesis)

MEN 2

Mutacje punktowe w
obrębie genu

RET (10q11.2).

MEN 2A

– mutacje

dotyczą kodonów dla
jednej z cystein (ponad
90%) w eksonie 10
(kodon 609, 611, 618,
620) lub w eksonie 11
(kodon 634) genu
RET(około 87%)

MEN 2B

– u większości

pacjentów mutacja w
obrębie eksonu 16
(kodon 918) genu RET
prowadząca do
zastąpienia treoniny
metioniną (ATG/ACG

).

Genetycznie

uwarunkowane Choroby

Tarczycy

1.Raki tarczycy
2.Zpół Cowdena
3. Wrodzona niedoczynność tarczycy
(WNT)
4. Autoimmunologiczne choroby tarczycy
(AIDT)

Rak tarczycy

Rak tarczycy

Jest najczęstszym nowotworem gruczołów
dokrewnych, wywodzącym się – w większości
przypadków – z komórki pęcherzykowej tarczycy
(kpt).
Ponad 90% przypadków stanowią raki zróżnicowane
(ang. differentiated thyroid carcinoma, DTC):

Brodawkowaty (papillary thyroid carcinoma – PTC),
Pęcherzykowy (follicular thyroid carcinoma – FTC).

Nowotwory wywodzące się z komórki pęcherzykowej
tarczycy reprezentują interesujący typ transformacji
nowotworowej reprezentując szeroki zakres fenotypów,
od form łagodnych do postaci inwazyjnych.
transformacja nowotworowa na poziomie pojedynczej
komórki jest akumulacją błędów genetycznych, które
powodują, że prawidłowa komórka przestaje podlegać
mechanizmom kontrolującym jej prawidłowy wzrost i
różnicowanie. Kluczowe znaczenie dla tego procesu ma
inaktywacja genów supresorowych i aktywacja
protoonkogenów.

Genetyczne podłoże raków

Genetyczne podłoże raków

wywodzących się z kpt

wywodzących się z kpt

Raki zróżnicowane tarczycy występują z
reguły sporadycznie.
Dziedziczna postać DTC stwierdzana jest
bardzo rzadko - jest to tzw.

rodzinna

postać nie-rdzeniastego raka tarczycy
(FNMTC).

Nie

zidentyfikowano

genów

odpowiedzialnych za

FNMTC

.

Rozpoznanie

FNMTC

można postawić w

rodzinie, w której wystąpiły przynajmniej
2 przypadki tego nowotworu.

Raki zróżnicowane tarczycy mogą być

Raki zróżnicowane tarczycy mogą być

składową dziedzicznych zespołów

składową dziedzicznych zespołów

nowotworowych.

nowotworowych.

1.

W skojarzeniu z rodzinną polipowatością
gruczolakowatą

(ang.familial

adenomatous polyposis, FAP) okrężnicy.

0,1% przypadków DTC.
Gen

APC,

odpowiedzialny

za

FAP,

zlokalizowany jest na chromosomie 5 (5q21-
22).

2.

Zespół Cowdena

Charakteryzuje się obecnością mnogich guzów o
typie hamartoma, zaburzeń układu kostnego i
50% ryzykiem raka sutka, a także 10% częstością
występowania raka tarczycy, szczególnie FTC.
Choroby tarczycy stwierdzane są u 2/3
pacjentów.

Występują mutacje germinalne w obrębie
supresorowego genu dla fosfatazy i homologu tensyny
(PTEN, locus 10q 22-23),w eksonie: 5 (kodon 12)
zamiana leucyny na prolinę (CTA/CAA), 3 (kodon 68)
zamiana tyrozyny na histaminę(TAC/CAC) oraz liczne
polimorfizmy w eksonie 7.

Mutacje charakterystyczne dla DTC

Mutacje charakterystyczne dla DTC

Metylacja DNA

Prowadzi do powstania 5-metylocytozyny (5-mC),

która ulega deaminacji do tyminy (mutacja

punktowa).
Zaburzenia wzoru metylacji DNA dotyczą m.in.,

onkogenu H-ras w łagodnych i złośliwych

nowotworach tarczycy, choć uważa się, że nie są

wystarczającą zmianą do zainicjowania transformacji

nowotworowej.

Mutacje genów kodujących białka G (białka

wiążące guaninę)

Prowadzą do nadmiernej aktywacji kpt.
Mutacje dotyczące łańcucha  białka Gs stwierdza

się w komórkach około 25% gruczolaków

nadczynnych, jak i w części złośliwych guzów

tarczycy.

Mutacje aktywujące protoonkogenów ras:

(N-ras, K-ras 1, H-ras, K-ras 2)

.

Protoonkogeny te znajdują się na chromosomach:

1, 6, 11 i 12, odpowiednio.
Mutacje w obrębie kodonów 12, 13 lub 61

przekształcają je w aktywne onkogeny.
Z aktywacją onkogenów rodziny Ras wiąże się

częstsze występowanie FTC.

Rearanżacje aktywujące protoonkogen RET

Gen RET zmapowano do chromosomu 10 (locus

10q11.2),
Koduje receptor błonowy (z grupy kinaz

tyrozynowych) dla czynników wzrostowych.
Rearanżacje RET są czynnikami inicjującymi PTC.

RET/PTC1 - inwersja paracentryczne w obrębie

chromosomu 10.
RET/PTC2 - translokacja pomiędzy chromosomem 10 i

17 t(10;17)(q11.2;q23).
RET/PTC3 - inwersja w obrębie chromosomu 10

(charakterystyczne dla PTC indukowanego

promieniowaniem. Kojarzy się z gorszym

rokowaniem).

Rearanżacje aktywujące protoonkogen NTRK1

Gen NTRK1 jest zlokalizowany na chromosomie 1.
Koduje on receptor błonowy (o aktywności kinazy

tyrozynowej) dla NGF.
Rearanżacje występują w 2-25% PTC.

Trk, Trk-T1 i Trk-T2 - inwersja w obrębie chromosomu 1.
Trk-T3 - translokacja pomiędzy chromosomem 1 i 3.

Są charakterystyczne dla „spontanicznego” PTC, tj.

nie indukowanego przez promieniowanie.
Kojarzą się z gorszym rokowaniem.

Utrata heterozygotyczności (LOH) ramion

krótkich chromosomu 3 (3p)

wiąże się z utratą aktywności genów

supresorowych, chroniących przed

przekształceniem gruczolaka tarczycy w PTC.
W niezróżnicowanym raku tarczycy najczęściej

stwierdza się jednoczesną inaktywację genów

supresorowych RAF1A i p16 obecnych w tym locus.

Mutacje protoonkogenu MET

Locus w regionie 7q21-31,

Koduje receptor błonowy (o aktywności kinazy

tyrozynowej) dla HGF
Najczęściej występują mutacje punktowe.
Nadmierną ekspresję onkogenu met stwierdza się

w komórkach około 50% badanych raków, głównie

PTC (70-90%).
Skojarzona jest zazwyczaj z obecnością PTC o

wysokim stopniu złośliwości i inwazyjności.

Mutacje aktywujące genu BRAF

BRAF koduje kinazę serynowo-treoninową (Raf

typu B), która przekazuje sygnał mitogenny od

RAS i RET do szlaku kinaz MAP: (RET/PTC-RAS-

BRAF signaling pathway).
Najczęściej występującą zmianą genetyczną jest

mutacja punktowa w eksonie 15 (V600E).
Charakterystyczna dla PTC i nisko zróżnicowanych

oraz niezróżnicowanych raków wywodzących się z

PTC.
Koreluje z zaawansowaniem klinicznym choroby.

Mutacje genów supresorowych

(P53, Rb,

P16INK4A, nm23-H1, nm23-H2).

Produkt zmutowanego genu P53 odgrywa kluczową

rolę w rozwoju FTC, charakteryzującego się wysoką

inwazyjnością.
Mutacje genu supresorowego P53 mogą prowadzić do

progresji DTC w kierunku raka niezróżnicowanego.
Geny nm23-H1 i nm23-H2 (locus 17q21-22) uważane

są za powstałe poprzez tandemową duplikację geny

supresorowe dla mechanizmu przerzutów komórek

nowotworowych.

Mutacje genu kodującego receptor TSH (TSH-R)

Gen TSHR zmapowano do chromosomu 14 (locus

14q31)
Mutacje somatyczne zostały stwierdzone w 20-80%

gruczolaków nadczynnych i w 48% w toksycznych

guzkach tarczycy (TTN).

Mutacje genów receptorów dla T3 (TR)

Mutacje genu TRB wykryto w 94%, natomiast TRA w

63% przypadków PTC.

Aberracje chromosomowe

Strukturalne aberracje chromosomowe
stwierdzane w PTC

Dotyczą przede wszystkim chromosomów 10 i
17.
Klonalne aberracje strukturalne, mianowicie:
inv(10)(q11.2;q21) i t(10;17)(q11.2;q23),
prowadzą do powstania sekwencji onkogennych
RET/PTC1 i RET/PTC2, odpowiednio.

W niezróżnicowanym raku tarczycy

Dominują kariotypy poliploidalne oraz
translokacje chromosomowe.
Wykazano także obecność chromosomów
dicentrycznych i pierścieniowatych, jak również
chromosomów „double minute”.

p16INK4A

Rb

CCND1

Zaburzenia

metylacji DNA

Komórka

pęcherzykowa

tarczycy

Rozrost komórek

pęcherzykowych

(poliklonalny)

Gruczolak

pęcherzykowy

Rak

pęcherzykowy

Rak

niezróżnicow

any

Gruczolak

nadczynny

GRUCZOLAK

PĘCHERZYKOWY

(klonalny)

Rak

brodawkowaty

„indukowany”

?

LOH (11q13)

TSH-R

Gsp

ras

Gsp

P53

nm23

E-

kadheryna

LOH (3p)

?

Inv (1) – Trk-T1

Inv (1) – Trk-T2

t(1;3) – Trk-T3

P53

nm23

E-

kadheryn

a

Inv (10) – RET/PTC 1, 1L, 1L2, 3, 3r2, 3r3, 4,
t(10;17)(10;14q)(10;7)(10;1)(10;18)(10;2)
(10;14q22.1)(10;8)
– RET/PTC 2, 5, 6, 7, 8, ELKS, KTN1, PCM-1,
odpowiednio,
met

LOH (11q13) ?

Gsp

p16INK4A

ras

P53

nm23

E-kadheryna

p16INK4A

Rb

CCND1

Rak brodawkowaty

„spontaniczny”

Nieprawidłowości molekularne skojarzone z rozwojem i

progresją nowotworów nabłonkowych tarczycy, wywodzących

się z komórki pęcherzykowej tego gruczołu

Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)

Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)

Nowotwór

złośliwy

wywodzący

się

z

komórek

okołopęcherzykowych

(C)

tarczycy.
występuje w dwóch postaciach:

sporadycznej,
dziedzicznej.

Dziedziczne

predyspozycje

do

występowania

MTC

zostały

najlepiej

udokumentowane.

Dziedziczna postać MTC występuje albo
jako składowa MEN 2A i MEN 2B, albo – bez
innych współistniejących endokrynopatii –
jako rodzinny rak rdzeniasty tarczycy nie
związany z MEN (FMTC).

Przybliżona częstość sporadycznego i

dziedzicznego MTC wśród wszystkich

postaci tego raka

Sporadyczny

75%

Dziedziczny:
- MEN 2A 15%
- MEN 2B 3%
- rodzinny (FMTC) 7%

MCT związany z zespołem MEN 2

MCT związany z zespołem MEN 2

MEN 2A

MCT jest zazwyczaj

pierwszym objawem

zespołu i ujawnia się w

pierwszych dwóch

dekadach życia.

Klasyczne mutacje w

kodonach 611 i 634

genu RET,

wiążą się z

najwyższym ryzykiem

wystąpienia guza

chromochłonnego.
Mutacje w kodonach

804/13 i 791/13 wiążą

się zazwyczaj z

późniejszym

ujawnieniem i

łagodniejszym

przebiegiem MCT.

MEN 2B

MCT jest pierwszym

objawem zespołu i

rozwija się u

małych dzieci.

Klasyczna mutacja

w w kodonach

918/16 i

wiąże się z

najwyższym

ryzykiem

wystąpienia guza

chromochłonnego,

wczesnym

ujawnieniem i

bardziej

agresywnym

przebiegiem MCT.

Rodzinny MTC

Rodzinny MTC

nie związany z MEN – FMTC

nie związany z MEN – FMTC

Część przypadków dziedzicznych MTC to

postać niesklasyfikowana (MEN 2A/FMCT),

ponieważ często nie można rozstrzygnąć, czy –

w przypadku dziedzicznego MTC bez

jakichkolwiek innych objawów – obserwowana

patologia nie jest zespołem MEN 2A, w którym

guz nadnercza może ujawnić się później,

zazwyczaj 10 lat po MTC.
Obecnie nie jest jeszcze możliwe różnicowanie

na poziomie molekularnym FMTC i MTC

współistniejącego z zespołem MEN 2A.

Rozpoznanie FMTC jest dopiero pewne gdy w

rodzinie są już przynajmniej 4 przypadki MCT,

którym nie towarzyszy ani guz chromochłonny

nadnerczy ani nadczynność przytarczyc.

Mutacje charakterystyczne dla MCT

Mutacje charakterystyczne dla MCT

MEN 2A

FMTC

MEN 2B

Sporadyczny

MCT

Mutacja kodonu 634 w eksonie 11 genu RET

Mutacja kodonu 918 w eksonie 16 genu RET

Mutacja

germina

lna

Mutacja

germinal

na

Mutacja

germinal

na

Mutacja

somatyc

zna

Różnice dotyczące zmian RET w PTC i

Różnice dotyczące zmian RET w PTC i

MTC

MTC

Germinalne i somatyczne

mutacje punktowe

,

delecje i insercje w obrębie genu RET, są

odpowiedzialne

za

rozwój

MTC

–

dziedzicznego

lub

sporadycznego

–

odpowiednio.

Rearanżacje

chromosomowe aktywujące RET

(inwersje

i

translokacje

dotyczące

chromosomu

10

i

17)

są

czynnikami

inicjującymi rozwój

PTC

.

W przypadku MTC, w których występują

mutacje punktowe

genu RET, wytwarzane są

białka RET o nieprawidłowej strukturze.

Rearanżacje

RET/PTC

prowadzą

do

powstania

genów

hybrydowych,

które

charakteryzują

się

nadmiernym

wytwarzaniem białka RET

.

Badania przesiewowe, poszukujące

Badania przesiewowe, poszukujące

dziedzicznej postaci MTC:

dziedzicznej postaci MTC:

Wywiad rodzinny z analizą genealogiczną.
Badanie kliniczne.
BAC pod kontrolą USG.
Analiza DNA i testy biochemiczne.

W badaniach przesiewowych, do analizy
wykorzystuje się genomowy DNA, izolowany
najczęściej z limfocytów krwi obwodowej.
Z badań biochemicznych, najważniejsze jest
określenie stężenia kalcytoniny w surowicy,
szczególnie w teście dynamicznym z
pentagastryną.
Stężenie kalcytoniny mierzy się metodą
immunoradiometryczną (IRMA), przed testem i po
podaniu pentagastryny (w dawce 0,5 g/kg m.c.),

po 2, 5 i 10 lub 15 minutach.

Obecność mutacji wyłącznie w DNA tkanki

guza wskazuje na sporadyczną postać

MTC. W tej sytuacji nie są wymagane

dalsze badania biochemiczne.

W przypadkach potwierdzonej obecności

mutacji germinalnej protoonkogenu RET

(nosiciele bezobjawowi), zakłada się

wykonanie

radykalnej tyreoidektomii

do 6 roku życia (FMTC i MEN 2A), a

nawet bezpośrednio po rozpoznaniu,

przed 1 rokiem życia (MEN 2B).

W zespole MEN 2B

badania genetyczne

powinny być przeprowadzone zaraz po

urodzeniu, a w FMTC i MEN 2A do 6 roku

życia.

RAK RDZENIASTY TARCZYCY (MTC)

(zdiagnozowany)

biopsja aspiracyjna cienkoigłowa

tarczycy

badanie histopatologiczne

genomowy

DNA

MTC – postać

sporadyczna

MTC – postać

dziedziczna

DNA z limfocytów krwi obwodowej

(-)
DNA z tkanki guza (+)

DNA z limfocytów krwi obwodowej

(+)
DNA z tkanki guza (+)

Rodziny zwiększonego ryzyka (krewni I i II

stopnia)

1) Monitorowanie

biochemiczne (stężenie
kalcytoniny, test
pentagastrynowy)

2) DNA z limfocytów krwi obwodowej

I

RET

RET

RET

(+
)

(-)

Badania biochemiczne

(test pentagastrynowy – regularnie przez

wiele lat)

Schemat postępowania diagnostycznego, mający

zastosowanie do identyfikacji przypadków dziedzicznego

MTC

Wrodzona niedoczynności tarczycy

Wrodzona niedoczynności tarczycy

ETIOLOGIA

ETIOLOGIA

zaburzenia rozwojowe tarczycy: 80 - 85 %

zaburzenia rozwojowe tarczycy: 80 - 85 %

genetycznie uwarunkowane

genetycznie uwarunkowane

dyshormonogenezy: 5 - 10 %

dyshormonogenezy: 5 - 10 %

podwzgórzowo - przysadkowa

podwzgórzowo - przysadkowa

niedoczynność tarczycy: 5 %

niedoczynność tarczycy: 5 %

choroby autoimmunologiczne tarczycy u

choroby autoimmunologiczne tarczycy u

matki:

matki:

3 - 5 %

3 - 5 %

oporność obwodowa na hormony tarczycy

oporność obwodowa na hormony tarczycy

Zaburzenia rozwojowe tarczycy (80 -

Zaburzenia rozwojowe tarczycy (80 -

85%)

85%)

Mutacje

Mutacje

genu

genu

PAX

PAX

8

8

(

2q12-q14

2q12-q14)

Odpowiedzialny za dojrzewanie i proliferację

Odpowiedzialny za dojrzewanie i proliferację

prekursorów kpt.

prekursorów kpt.

Reguluje ekspresje Tg i TPO.

Reguluje ekspresje Tg i TPO.

Defekt prowadzi do hipoplazji lub atyreozy.

Defekt prowadzi do hipoplazji lub atyreozy.

Mutacje genu

Mutacje genu

TTF

TTF

-1 (

-1 (

14q13)

14q13)

Niezbędny do prawidłowego rozwoju, proliferacji i

Niezbędny do prawidłowego rozwoju, proliferacji i

różnicowania prekursorów kpt.

różnicowania prekursorów kpt.

Uczestniczy w regulacji genów Tg, TPO, TSHR.

Uczestniczy w regulacji genów Tg, TPO, TSHR.

Defekt prowadzi do hipoplazji, atyreozy lub ektopii.

Defekt prowadzi do hipoplazji, atyreozy lub ektopii.

Mutacje genu

Mutacje genu

TTF

TTF

-2

-2

(9q22)

(9q22)

Warunkuje prawidłowy rozwój tarczycy i proces

Warunkuje prawidłowy rozwój tarczycy i proces

migracji zawiązka gruczołu wzdłuż przewodu

migracji zawiązka gruczołu wzdłuż przewodu

tarczowo-językowego.

tarczowo-językowego.

Defekt prowadzi do ektopii lub atyreozy.

Defekt prowadzi do ektopii lub atyreozy.

Mutacje genu TSHR

Mutacje genu TSHR

(14q31)

Zaburzenia biosyntezy hormonów

Zaburzenia biosyntezy hormonów

tarczycy

tarczycy

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Dziedziczenie autosomalne recesywne

M

utacje genu

utacje genu

Tg

Tg

(

8q24

8q24

)

Defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg).

Defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg).

Najczęściej występujący defekt syntezy

Najczęściej występujący defekt syntezy

hormonów tarczycy (5 do 8 % wszystkich

hormonów tarczycy (5 do 8 % wszystkich

przypadków WNT).

przypadków WNT).

M

M

utacje genu

utacje genu

NIS

NIS

(

19p13

19p13)

Brak zdolności wychwytywania jodu przez

Brak zdolności wychwytywania jodu przez

tarczycę.

tarczycę.

Mutacje typu zmiany sensu

Mutacje typu zmiany sensu

Thr354Pro,

Thr354Pro,

Cys252stop

Cys252stop

Mutacje prowadzące do delecji 67 pz genu

Mutacje prowadzące do delecji 67 pz genu

NIS

NIS

typu 272X (homozygoty).

typu 272X (homozygoty).

Mutacje genu

Mutacje genu

TPO

TPO

(

2p

2p

)

Defekt sprzęgania jodotyrozyn i tworzenia

Defekt sprzęgania jodotyrozyn i tworzenia

organicznych połączeń jodu.

organicznych połączeń jodu.

Mutacje w eksonach 2, 8, 9, 10, 11, 14.

Mutacje w eksonach 2, 8, 9, 10, 11, 14.

Mutacje genu pendryny

(

7q31

7q31)

Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu

Defekt tworzenia organicznych połączeń jodu
Gen położony

w pobliżu genu głuchoty DFNB4.

w pobliżu genu głuchoty DFNB4.

Prowadzą do wystąpienia

Prowadzą do wystąpienia

zespołu

zespołu

Pendreda

Pendreda

(niedoczynność tarczycy i głuchota).

(niedoczynność tarczycy i głuchota).

Mutacje Leu236Pro i Thr416Pro u homozygot

Mutacje Leu236Pro i Thr416Pro u homozygot

odpowiadają za zespół Pendreda.

odpowiadają za zespół Pendreda.

Mutacje genu dejodynazy typu I

Mutacje genu dejodynazy typu I

(1p32-33)

(1p32-33)

Defekt proteolizy i wydzielania T

Defekt proteolizy i wydzielania T

4

4

.

.

Inne przyczyny WNT

Inne przyczyny WNT

Zespół oporności na hormony tarczycy -

Zespół oporności na hormony tarczycy -

mutacja genu kodującego receptor dla

mutacja genu kodującego receptor dla

T

T

3

3

(TR).

(TR).

Wtórna wrodzona niedoczynność

Wtórna wrodzona niedoczynność

tarczycy

tarczycy

- mutacje w genie kodującym

- mutacje w genie kodującym

podjednostkę

podjednostkę





TSH.

TSH.

Zespół oporności na hormony

Zespół oporności na hormony

tarczycy

tarczycy

Typ I – uogólniony (GRTR)

Typ I – uogólniony (GRTR)

mutacje w obrębie genu TR

mutacje w obrębie genu TR





1 i

1 i





2

2

TSH

TSH





/=, FT

/=, FT

3

3





, FT

, FT

4

4





, klinicznie eutyreoza.

, klinicznie eutyreoza.

Występowanie rodzinne 75%; dziedziczenie

Występowanie rodzinne 75%; dziedziczenie

autosomalne dominujące.

autosomalne dominujące.

Inne objawy: wole , zahamowanie wzrastania,

Inne objawy: wole , zahamowanie wzrastania,

opóźnione dojrzewanie, zaburzenia koncentracji,

opóźnione dojrzewanie, zaburzenia koncentracji,

nadmierna ruchliwość, tachykardia.

nadmierna ruchliwość, tachykardia.

Typ II – obwodowy (perRTH)

Typ II – obwodowy (perRTH)

defekt TR

defekt TR





1 lub zwiększona ekspresja

1 lub zwiększona ekspresja





2.

2.

TSH=, FT

TSH=, FT

3

3

=, FT

=, FT

4

4

=, klinicznie hipotyreoza.

=, klinicznie hipotyreoza.

Typ III – przysadkowy (PRTH)

Typ III – przysadkowy (PRTH)

defekt TR

defekt TR





2 lub zmniejszona aktywność 5’-

2 lub zmniejszona aktywność 5’-

monodejodynazy typu 2.

monodejodynazy typu 2.

TSH

TSH





/=, FT

/=, FT

3

3





, FT

, FT

4

4





, klinicznie hipertyreoza.

, klinicznie hipertyreoza.

Receptory

dla T

dla T

3

3

Kodowane są przez dwa geny:

TRA

znajdujący

się na chromosomie 17 i

TRB

na chromosomie

3. Jądrowe TR regulują apoptozę, różnicowanie
i dojrzewanie i proliferację komórek.
Zmiany patologiczne w obrębie TR
obserwowane są w dwóch jednostkach
chorobowych:

Zespole oporności na T3

(pojedyncze,

germinalne mutacje TRB).

Nowotworach tarczycy

(somatyczne,

mnogie, zlokalizowane na całej długości
regionu kodującego białko receptorowe,
mutacje zarówno TRA jak i TRB).

Receptor

dla TSH

dla TSH

Kodowane są przez gen na chromosomie 14
Zawierają dwie podjednostki





(domena

(domena

zewnątrzkomórkowa) i

zewnątrzkomórkowa) i





(domena

(domena

przezbłonowa i wewnątrzkomórkowa).

przezbłonowa i wewnątrzkomórkowa).
Zmiany patologiczne w obrębie TR
obserwowane są w następujących jednostkach
chorobowych:

Nowotwory tarczycy

(mutacje

somatyczne).

Wrodzona nadczynność tarczycy

(mutacje

germinalne).

Oporność na TSH z niedoczynnością

tarczycy

(mutacje germinalne).

Autoimmunologiczne choroby tarczycy

Autoimmunologiczne choroby tarczycy

(AIDT):

(AIDT):

Choroba Gravesa-Basedowa (GD)

Choroba Gravesa-Basedowa (GD)

Choroba Hashimoto (HT)

Choroba Hashimoto (HT)

Etiologia AIDT jest złożona i nie do końca

poznana. Postulowany jest udział

czynników genetycznych i środowiskowych.
Częste jest rodzinne występowanie

choroby.
Ryzyko zachorowania na AIDT jest znacząco

wyższe w rodzinach z cukrzyca typu I.
Niektórymi z czynników mogącymi

pobudzać odpowiedź immunologiczną są:

Ciąża (szczególnie okres poporodowy),

Ciąża (szczególnie okres poporodowy),

Nadmiar jodków (szczególnie na terenie ich

Nadmiar jodków (szczególnie na terenie ich

niedoboru),

niedoboru),

Leczenie litem,

Leczenie litem,

Zakażenia wirusowe i bakteryjne,

Zakażenia wirusowe i bakteryjne,

Zaprzestanie przyjmowania glikokortykoidów.

Zaprzestanie przyjmowania glikokortykoidów.

Część uwarunkowań genetycznych jest

wspólnych dla obu chorób.

Genów układu immunologicznego:

HLA II – (chromosom 6p21) – głównie HLA-

DR3,
CTLA - 4 (chromosom 2q33),

Genów typowych dla tarczycy:

Tg (chromosom

8q24

8q24),

TSHR (chromosom 14q),
TPO (chromosom

2p).

2p).

Znaleziono także specyficzne miejsca

chromosomowe:

14q31(

GD)

, 18q21 (IDDM-6), 20q11 (CD

40), Xp11 (IDDMX), Xq21.

HT

– 6p11, 12q22, 13q32.

Choroba Gravesa-

Basedowa



80% uwarunkowania genetyczne



Wśród czynników genetycznych
predysponujących do rozwoju GD wyróżnia się
polimorfizmy:



genów HLA (allel predysponujący: HLA-DRB1 03)



CTLA4 (allel predysponujący: CTLA- A49G)



TNF ( allel predysponujący: TNF-238G allel
ochronny TNF-238A)



Rozwój oftalmopatii tarczycowej jest związany
także z czynnikami środowiskowymi i
endogennymi: np. wiek oraz palenie papierosów

Molekularna etiopatogeneza

chorób przytarczyc (1)



Pierwotna nadczynność przytarczyc rodzinna

typ 1 (postać izolowana) oraz typ 2 (skojarzona

z guzem szczęki) - dziedziczenie w sposób

autosomalny dominujący, mutacje germinalne

w obrębie genu

HRPT 2 (locus 1q24-q32)

typu

duplikacji i insercji w eksonach 1, 2, 7 genu.



Pierwotna nadczynność przytarczyc – składowa

zespołu MEN 1 oraz MEN 2A -dziedziczenie w

sposób autosomalny dominujący, zmiany w

obrębie eksonu 2, 7, 3, 10 genu

MEN1(locus

11q11-13)

oraz mutacje germinalne w obrębie

eksonu 10 i 11 genu

RET (kodon 609, 611, 618,

620)

Molekularna etiopatogeneza

chorób przytarczyc (2)



Izolowana wrodzona niedoczynność przytarczyc
–

dziedziczenie w sposób autosomalny

dominujący lub recesywny

. Mutacje w genach:

1.

PTH

(Parathyroid hormone gene, locus

11p15.3-15.1), mutacje typu substytucji w
eksonie 2 genu

2.

CASR

(Calcium-sensing receptor gene, locus

3q13.3-q21), heterozygotyczne mutacje zmiany
sensu w eksonach 3, 4, 6 genu (zmiany
aminokwasów w łańcuchu białkowym: G549R,
A835T, R227Q/L)

Guzy przytarczyc



Rak przytarczyc

(ok.1-2% przyczyn

pierwotnej nadczynności przytarczyc):

mutacje punktowe w genach:

HRPT2, p53,

nadekspresja

cykliny D1

, LOH w obrębie

chromosomu 1 i 11 ( geny kandydaci:

HRPT

2, MEN1, RB

).



Gruczolaki przytarczyc

: delecje

chromosomu 11 (region 11q12-13), mutacje

punktowe onkogenu

PRAD1

, LOH w

regionach: 13p12-q32,9p22-p21, 5q15-pter,

1q34-pter.

Nowotwory dziedziczne nadnerczy

(

Guz chromochłonny nadnerczy;

Guz chromochłonny nadnerczy;

pheochromocytoma

pheochromocytoma

)

)

W 10-15% może występować jako zaburzenie

dziedziczne, izolowane albo częściej skojarzone

z innymi guzami neuroendokrynnymi

:

W zespole MEN 2A

-

występuje w 30%. Towarzyszą mu

MTC (97%) i nadczynność przytarczyc (50%). W

zespole MEN 2A 80% występują guzy obustronne i

mnogie (vs. 10% w postaci sporadycznej).

W zespole MEN 2B

-

występuje w 45%. Towarzyszą

nerwiaki błon śluzowych (100%), MTC (90%) i

marfoidalna sylwetka ciała (65%).

W zespole von Hippel-Lindau (VHL)

w około 15 %

przypadków, który charakteryzuje się występowaniem

torbieli i zmian nowotworowych głównie w móżdżku

(60%), siatkówce (60%), trzustce, nerkach i

nadnerczach.

W nerwiakowłóknikowatości typu 1 (NF1)

do 6%

przypadków, gdzie towarzyszy przebarwieniom skóry,

nerwiakowłókniakom, guzom o typie harmatoma

siatkówki i zwiększonej częstości innych nowotworów

(białaczka, złośliwe guzy nerwów obwodowych).

Podłoże molekularne

pheochromacytoma

guz nadnerczy związany jest z
germinalnymi mutacjami genów:

VHL

(3p26-25),

H19

,

IGF2

,

HRAS

(w Zespole

von Hippel-Lindau)

RET (

w Zespołach

MEN) oraz

GDNF

(5p13.1-12),

SDHB

(1p36-35),

SDHD

(11q23).

Mutacje w obrębie genu

P53

mogą być

związane z występowaniem guzów
mnogich o wysokim stopniu złośliwości.
Wzrost aktywności enzymu telomerazy
związana jest z pheohromacytoma o
większym stopniu złośliwości.