WYBRANE ZAGADNIENIA Z

GENETYKI CHORÓB TKANKI

ŁĄCZNEJ



Wrodzona podatność na chorobę tkanki
łącznej ma znaczenie dla wystąpienia,
rozwoju i ciężkości jej przebiegu



Badania populacyjne, w tym badania nad
rodzinnym występowaniem chorób
autoimmunologicznych, wykazały związek
tych chorób z układem HLA



W przeciwieństwie do wielu chorób
uwarunkowanych genetycznie przyczyną
chorób tkanki łącznej nie jest defekt 1 genu,
lecz dysfunkcja wzajemnej relacji wielu
genow

WPROWADZENIE



Toczeń rumieniowaty układowy (łac. lupus
erythematosus systemicus, ang. systemic
lupus erythematosus, SLE) – choroba
autoimmunologiczna, rozwijająca się na tle
złożonych i niejasnych zaburzeń układu
odpornościowego, doprowadzający do
procesu zapalnego wielu tkanek i narządów.

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY



Zachorowalność szacuje się na 40–50 przypadków
na 100000, 10-krotnie częściej chorują kobiety i
szczyt zachorowań występuje w wieku 16–55 lat.



Choroba charakteryzuje się bardzo
zróżnicowanym nasileniem i przebiegiem
naturalnym.



Przez dłuższy czas mogą dominować objawy z
jednego narządu (co może być niewystarczające
do pewnego rozpoznania SLE), mogą pojawiać się
częściowe remisje i zaostrzenia. W miarę trwania
choroby mogą pojawiać się objawy z kolejnych
narządów, jednak objawy uprzednio występujące
nie ulegają wycofaniu.

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY



Genetyczne badania epidemiologiczne
dowiodły silnego TRU z wrodzoną
podatnością na chorobę



Stwierdza się 100 razy większe ryzyko
występowania TRU u kolejnych członków
rodziny w porównaniu z ryzykiem
stwierdzanym w populacji ogólnej

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY



Podostry toczeń skórny



Toczeń indukowany lekami



Toczeń noworodków



Toczeń z zespołem Sjögrena



Toczeń z zespołem antyfosfolipidowy

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY- PODGRUPY



Kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego:



Zmiany skórne typu rumienia (często w kształcie motyla na
twarzy), nigdy nie przekraczają bruzd nosowo-wargowych.



Zmiany skórne rumieniowo-bliznowaciejące- rumień
krążkowy (typu DLE).



Nadwrażliwość na światło słoneczne.



Nadżerki w jamie ustnej.



Zapalenie lub ból stawów – dotyczące co najmniej dwóch
stawów, bez zmian w obrazie RTG.



Zapalenie błon surowiczych – opłucnej (pleuritis) lub
osierdzia (pericarditis), stwierdzone w wywiadzie lub w
chwili badania.



Zmiany w nerkach – utrzymująca się proteinuria
(białkomocz) powyżej 0,5 g/dobę lub obecność wałeczków
nerkowych w moczu.

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY



Zaburzenia neuropsychiatryczne – szeroki wachlarz,
najczęściej napady drgawek lub psychoza (po wykluczeniu
przyczyn polekowych, metabolicznych, mocznicy).



Zaburzenia hematologiczne – niedokrwistość hemolityczna
z retikulocytozą lub limfopenia (poniżej 1500 w 1 mm³) lub
leukopenia (poniżej 4000 w 1 mm³) lub trombocytopenia
(poniżej 100 000 w 1 mm³)



Zaburzenia immunologiczne – obecność komórek LE lub
przeciwciał przeciw dsDNA (natywne DNA), lub przeciwciał
anty-Sm, lub fałszywie dodatnie serologiczne odczyny
kiłowe przy ujemnym teście na immobilizację krętków.



Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) – w mianie nie niższym
niż 80 (zwykle ANA>160), badane metodą
immunofluorescencji lub inna odpowiednia jeśli nie
stosowano leków powodujących lekowe zespoły LE.

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY



Za pewnym rozpoznaniem tocznia przemawia
spełnienie co najmniej czterech spośród 11
kryteriów, przy czym kryteria mogą być
spełnione w chwili badania lub w wywiadzie.
Spełnienie dwóch lub trzech kryteriów pozwala
na rozpoznanie choroby toczniopodobnej.



U ok. 5% chorych nie wykrywa się obecności
przeciwciał przeciwjądrowych. Rozpoznaje się
wtedy toczeń seronegatywny.



Nie można rozpoznać SLE, jeżeli chory nie
spełnia żadnego z kryteriów immunologicznych
choroby, tzn. kryteriów 10 lub 11.

TOCZEŃ RUMIENIOWATY

UKŁADOWY



objaw Raynauda



przerzedzenie włosów (allopecia)



obniżenie stężenia dopełniacza



obecność kompleksów immunologicznych w
skórze pozornie nie zmienionej



hipergammaglobulinemia



charakterystyczne zmiany histologiczne z
odkładaniem się kompleksów
immunologicznych w nerkach (biopsja

TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY –

Kryteria pomocnicze rozpoznania

Rumień na twarzy młodej pacjentki z

toczniem rumieniowatym układowym



Skóra, błony śluzowe, narząd wzroku: LBT, badanie
okulistyczne, badanie laryngologiczne



Układ ruchu: RTG stawów.



Układ oddechowy: RTG klatki piersiowej, dodatkowo: HRCT
klatki piersiowej, scyntygrafię płuc, testy czynnościowe płuc,
badanie płynu opłucnowego (ogólne lub bakteriologiczne)



Układ sercowo-naczyniowy: EKG, echokardiogram,
dodatkowo: przepływy naczyniowe.



Układ wydalniczy: ogólne badanie moczu i posiew moczu,
proteinuria dobowa, kreatynina z klirensem i mocznik, USG
jamy brzusznej, dodatkowo: biopsja nerki.



Układ nerwowy: badanie neurologiczne, badanie
psychiatryczne, badanie psychologiczne, EEG, tomografia
komputerowa głowy, MRI głowy/kręgosłupa, EMG

TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY –

postępowanie diagnostyczne



Stosuje się leczenie objawowe, najczęściej
farmakologiczne, oparte o leki
immunosupresyjne i przeciwmalaryczne.



Zwiększenie spożycia omega-3
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
może mieć korzystny wpływ na objawy
choroby

TOCZEŃ TRZEWNY UKŁADOWY -

leczenie



Na toczeń rumieniowaty układowy choruje
m.in. amerykański raper Trick Daddy i
brytyjski wokalista Seal



Twardzina, sklerodermia (łac. scleroderma) –
rzadka, przewlekła choroba charakteryzującą
się stwardnieniem skóry i tkanek w wyniku
nadmiernego gromadzenia kolagenu.
Choroba ta jest spowodowana
występowaniem przeciwciał przeciw
topoizomerazie oraz centromerom (w CREST).



Częściej występuje w rodzinach, w których
choroba już cześniej się pojawiała

TWARDZINA



Występuje w dwóch postaciach

-

ograniczonej (skóra palców, przedramion i
twarzy) i

-

układowej (zmiany w skórze, układzie
naczyniowym, mięśniowym, kostnym i w
narządach wewnętrznych).

TWARDZINA



Zmiany skórne charakteryzują się twardymi,
wyraźnie odgraniczonymi ogniskami barwy
porcelanowej. Początkowo są one otoczone
obwódką barwy fiołkowej, a następnie
ulegają przebarwieniu i zanikowi.

TWARDZINA



Łagodną postacią twardziny jest zespół CREST (od
Calcinosis - ogniskowych wapnień, występowania
objawu Raynauda, zaburzeń przełykowych –
Esophageal dysmotility, Sclerodactylia i
Teleangiectasia).



Z czasem dochodzi do zwiększenia ilości i
pogrubienia wiązek kolagenu, zaniku odczynu
zapalnego i zaniku przydatków skórnych
"zatopionych" w kolagenie

TWARDZINA



Dermatomyositis (zapalenie skórno-mięśniowe,
DM) – jest odmianą zapalenia wielomięśniowego,
w której zmiany dotyczą głównie mięśni obręczy
barkowej i biodrowej. Występuje dwa razy częściej
u kobiet niż u mężczyzn. Czasami dochodzi do
wystąpienia zmian narządowych z zajęciem
przełyku (trudności w połykaniu – dysfagia) i
pozostałych mięśni gładkich przewodu
pokarmowego, mięśnia serca (myocarditis),
mięśni oddechowych. W przypadku zajęcia mięśni
oddechowych, może dochodzić do niewydolności
oddechowej, która w ciężkich przypadkach może
doprowadzić do śmierci. U 20-40% chorych
dochodzi do śródmiąższowej choroby płuc, która
może doprowadzić do włóknienia płuc.

ZAPALENIE SKÓRNO-

MIĘŚNIOWE



Objawy i przebieg



Postępujące, symetryczne osłabienie siły
mięśniowej, podwyższony poziom enzymów
mięśniowych (aldolazy i kinazy kreatynowej),
zmiany w elektromiogramie, zmiany w
biopsji mięśnia (zmiany zapalno-
zwyrodnieniowe).

ZAPALENIE SKÓRNO-

MIĘŚNIOWE



Towarzyszą temu zmiany skórne
zlokalizowane najczęściej w obrębie dłoni
(rumienie, grudki nad drobnymi stawami –
objaw Gottrona), wybroczyny, rumienie w
obrębie wałów paznokciowych,
hyperkeratoza na dłoniach („ręce
mechanika”) oraz zmiany rumieniowe w
obrębie twarzy z nasilonym obrzękiem i
rumieniem w okolicy oczodołów („rzekome
okulary”, "heliotrop").



Przy długo trwającej chorobie, częściej u
dzieci, pojawiają się złogi wapnia w tkance
podskórnej.

ZAPALENIE SKÓRNO-

MIĘŚNIOWE



Dermatomyositis jest rewelatorem
nowotworowym (w około 20-50% towarzyszy
nowotworom narządów wewnętrznych),
zwykle u pacjentów, u których choroba
pojawiła się po 60. roku życia.



U dzieci DM nie jest związane z chorobą
nowotworową.

ZAPALENIE SKÓRNO-

MIĘŚNIOWE



Polimorfizm genów klasy III HLA (C2, C4A,
C4B)



Nosicielstwo allela T1858 PTPN22



Polimorfizm genu CTLA4 kodującego antygen
związany z cytotoksycznym limfocytem T



Polimorfizmy genów kodujących cytokiny,
TNF-alfa, TNF-beta, IL-10, IL1A



Polimorfizm promotora genu MCP1
(monocyte chemotactic protein 1)



Polimorfizm geny fibrylaryny (FBN1) –
związek tylko z TU

POLIMORFIZMY GENETYCZNE A PREDYSPOZYCJA

DO TRU, TWARDZINY UKŁADOWEJ, ZAPALENIA

SKÓRNO-MIĘŚNIOWEGO I WIELOMIĘŚNIOWEGO



Allele klasy II ukladu HLA są mocniej
związane z autoprzeciwciałami niż
podatnością na chorobę lub jej obrazem
klinicznym



Związek przeciwciał u chorych na TRU, TU,
DM i PM z określonym i genami wskazuje na
znaczne zróżnicowanie w zależnosci od
badanej rasy i kraju, w którym badanie
przeprowadzono



Opisano związek przeciwciał przeciw
topoizomerazie I, ACA, PM-Scl, przeciwciał
przeciw fibrylarynie, U1-RNP z niektórymi
genami

POLIMORFIZM GENETYCZNY A AUTOPRZECIWCIAŁA

U CHORYCH NA TU, TWARDZINĘ UKŁADOWĄ,

ZAPALENIE SKÓRNO-MIĘŚNIOWE I WIELOMIĘŚNIOWE



W niektórych badaniach wykazano związek
między genami i zmianami narządowymi u
chorych na TU



Zwrócono także uwagę na powiązanie
pewnych zmian narządowych w zapaleniu
mięśni z obecnością genow. Chorzy z
przeciwciałam antysyntetazowymi mieli
istotnie częściej zapalenie stawów,
gorączkę, , śródmiąższowe zapalenie płuc i
allel HLA-DRw52



Allel A (-308) TNFA zwiazany jest z
wapnieniem tkanek w młodzińczym DM i
przewlekłym zapaleniu mięśni

POLIMORFIZM GENETYCZNY A ZMIANY

NARZĄDOWE U CHORYCH NA TU,

ZAPALENIE WIELOMIĘŚNIOWE I SKÓRNO-

MIĘŚNIOWE