Odporność wrodzona i
nabyta
Fagocytoza
Odporność wrodzona i
nabyta
Fagocytoza
Odporność
Odporność
to niewrażliwość organizmu na
działanie
patogenów.
Dzięki
skutecznym
mechanizmom
odporności
przeciwzakaźnej
występującym zarówno u zwierząt, jak i roślin,
organizmy te mogą żyć obok drobnoustrojów
chorobotwórczych.
Oprócz ochrony przed patogenami układ odpornościowy pełni
jeszcze inną ważną funkcję: usuwa komórki nieprawidłowe, oraz
takie,
które
uległy
transformacji
nowotworowej.
Komórki
odpornościowe (głównie fagocyty) gromadzą się w miejscu
uszkodzenia, wywołując odczyn zapalny, co pozwala na usunięcie
patogenów, cząstek zakaźnych, oraz komórek nieprawidłowych i
takich, które zakończyły cykl życiowy. Dzięki temu możliwe jest
utrzymanie homeostazy organizmu.
Strategia obronna
Niedopuszczenie
do
wniknięcia
i
osiedlenia
się
organizmów chorobotwórczych w tkankach (bariery
fizjologiczne i anatomiczne)
Po sforsowaniu przez patogen pierwszej linii obrony
celem układu odpornościowego jest zlokalizowanie i
usunięcie drobnoustroju:
odporność nieswoista (wrodzona)
odporność swoista (nabyta):
odporność humoralna (wytworzenie przeciwciał)
odporność komórkowa (wytworzenie swoiście uczulonych komórek)
wystąpienie swoistej pamięci immunologicznej
ODPORNOŚĆ
SWOISTA
(nabyta)
SZTUCZNA
BIERNA
surowice
odpornościow
e
CZYNNA
szczepionki
NATURALNA
BIERNA
droga łożyska
droga siary
CZYNNA
przechorowa
nia częste
kontakty
NIESWOISTA
(wrodzona)
gatunkowa
rasowa
indywidualna
bezwzględna/
względna
ODPORNOŚĆ NIESWOISTA
1)
rozpoznawanie
drobnoustrojów
2)
zwiększenie
przepuszczalności
naczyń i
utworzenie
wysięku zapalnego
3)
chemotaksja –
ściągnięcie do
miejsca inwazji
komórek układu
odpornościowego
Mechanizmy obrony nieswoistej
Bariery fizjologiczne:
włosy, sierść, ciągłość skóry
złuszczanie nabłonka
produkty gruczołów potowych,
łojowych – pH (5,5)
ruch rzęsek nabłonka migawkowego,
kaszel, kichanie, wymioty (usuwanie
drobnoustrojów i ich toksyn)
śluz błon śluzowych
pH soku żołądkowego, złuszczanie
nabłonka jelitowego
pH (5,5) moczu (drogi moczowe)
ciągły przepływ śliny
łzy
Mechanizmy obrony, po sforsowaniu przez
patogeny barier ochronnych
lizozym w wydzielinach (rozkłada ścianę bakterii)
laktoferyna i transferyna we krwi (białka wiążące Fe)
surowicze inhibitory wirusów
białka ostrej fazy w wątrobie – białko C-reaktywne wiąże się z
bakteriami i je inaktywuje
układ dopełniacza (obrona przeciwzakaźna nieswoista i swoista)
– zniszczenie drobnoustrojów, chemotaksja fagocytów,
opsonizacja drobnoustrojów
fagocytoza – neutrofile, monocyty, makrofagi
komórki NK – receptory lektynowe rozpoznają komórki
zakażone przez wirusy i komórki nowotworowe
Niemal każda reakcja obronna organizmu sprowadza się do
rozpoznania drobnoustrojów, zwiększenia przepuszczalności
naczyń krwionośnych i ściągnięcia w miejsce infekcji komórek
układu odpornościowego.
Niemal każda reakcja obronna organizmu sprowadza się do
rozpoznania drobnoustrojów, zwiększenia przepuszczalności
naczyń krwionośnych i ściągnięcia w miejsce infekcji komórek
układu odpornościowego.
Komórki – odporność nieswoista
Neutrofile
(PMN)
Monocyty
(Mo)
Makrofagi
(Mφ)
Komórki
tuczne
(KT)
Komórki
dendrytycz
ne (DC)
Odporność
nieswoista
Odporność swoista
bardzo szybka, nie wymaga
wstępnej aktywacji
rozwija się powoli, czasem wiele
dni
receptory rozpoznające
drobnoustroje są niezmienne w
ciągu życia osobnika
(dziedziczne)
receptory rozpoznające
antygeny wykształcają się na
nowo
(nie dziedziczne)
jest selektywna – celem ataku
nie są własne struktury
jest specyficzna, ale mogą
powstać limfocyty
autoreaktywne
nie pozostawia po sobie trwałej
pamięci immunologicznej
pozostaje po niej wieloletnia
pamięć immunologiczna
rozwija się niezależnie od
odporności swoistej
do rozwinięcia niemal zawsze
niezbędna jest odpowiedź
nieswoista
1) Rozpoznanie
drobnoustrojów
PAMP
PAMP (pathogen associated molecular patterns) –
wzorce molekularne związane z patogenami:
struktury drobnoustrojów rozpoznawane przez
receptory komórek
zawierają substancje powszechnie występujące u
patogenów (wspólne dla całych grup drobnoustrojów):
mannany drożdży
formylowane peptydy bakterii
składniki ściany komórkowej bakterii (LPS, lipopeptydy,
peptydoglikany, kwasy tejchojowe, lipoarabinomannan)
bakteryjne DNA zawierające niemetylowane sekwencje CpG
dsRNA wirusów
PRR
PRR (pattern recognition receptors) – receptory
rozpoznające wzorce:
receptory dla cząsteczek PAMP
po związaniu z PAMP przekazują w głąb komórki
sygnał aktywujący
występują na powierzchni komórek układu
immunologicznego, komórkach nabłonkowych
(układ oddechowy, pokarmowy, moczowo-płciowy,
skóra) i fibroblastach tkanki łącznej
PRR
Receptory wydzielane:
opsoniny – po przyłączeniu do powierzchni
drobnoustrojów ułatwiają fagocytozę
przeciwciała i składniki układu dopełniacza
pentraksyny (
białko C-reaktywne
, surowiczy amyloid
A - SAA, pentraksyna 3)
białko wiążące LPS (LBP)
kolektyny (białka wiążące mannozę (MBP), białka A i
D surfaktantu)
białko C-reaktywne (CRP)
należy do białek ostrej fazy
jego wzmożone wytwarzanie obserwuje się w
następstwie uszkodzenia tkanek, zakażenia,
reakcji zapalnej, chorobie nowotworowej
ułatwia wiązanie dopełniacza
ułatwiając tym
samym opsonizację i fagocytozę
PRR (cd.)
Receptory powierzchniowe:
receptory uczestniczące w fagocytozie:
receptory lektynowe
receptory zmiatacze (scavenger receptors)
niektóre integryny
receptory aktywujące komórki:
receptory Toll-podobne
(TLR – Toll-like receptors)
TLR – Toll-like
receptors
Większość znajduje się na powierzchni komórek i po związaniu z
odpowiednimi cząsteczkami PAMP przekazują sygnały aktywujące
komórki
Aktywują czynnik transkrypcyjny NF-κB oraz czynniki IRF
Wiązanie ligandów przez TLR
aktywacja nabłonków
wydzielanie
chemokin i cytokin
przyciąganie w miejsce reakcji komórek
układu immunologicznego
TLR2 – wiąże peptydoglikany i lipoproteiny bakteryjne
TLR3 – wew.kom., fagolizosomy; wiąże dsRNA
TLR4 – powierzchniowy; wiąże LPS i kwas tejchojowy
TLR5 – wiąże flagellinę rzęsek bakteryjnych
TLR9 – fagolizosomy; niemetylowane CpG
TLR2/TLR6 – heterodimer; zymosan drożdżowy
PRR
Receptory wewnątrzkomórkowe:
niektóre receptory TLR (TLR3, TLR7, TLR8,
TLR9)
receptory NOD-podobne (NLR – NOD-like
receptors)
helikazy
białka indukowane przez interferony
2) zwiększenie przepuszczalności naczyń i
utworzenie wysięku zapalnego
Komórka tuczna
Komórka dendrytyczna
Komórki tuczne (KT)
Powstają w szpiku kostnym
Dojrzewają w skórze, błonach śluzowych dróg oddechowych,
przewodu pokarmowego, narządów układu moczowo-płciowego
Posiadają TLR2, TLR4, TLR6, TLR8 – wiążące różne cząst. PAMP,
uwalniają mediatory:
Histamina
PAF (platelet activating factor)
LTB
4
(leukotrien B
4
)
PDG
2
(prostaglandyna D
2
)
Syntetyzują TNF (tumor necrosis factor) – uwalniany po aktywacji
Mediatory komórek tucznych:
rozszerzają naczynia krwionośne oraz zwiększają ich
przepuszczalność
powodują wyciek składników osocza do tkanek (obrzęk)
działają chemotaktycznie na leukocyty aktywując je
TNF:
stymuluje neutrofile (PMN)
indukuje ekspresję adhezyn komórkowych
zwiększa szybkość przemiany materii (lokalne
podniesienie temperatury)
3) chemotaksja
Makrofag pochłaniający patogen
Chemotaksja
Czynniki chemotaktyczne przyciągają komórki żerne do miejsca
odpowiedzi zapalnej
Czynniki chemotaktyczne oddziałujące na neutrofile, monocyty i
makrofagi:
fragmenty C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywacji dopełniacza
formylowane peptydy bakteryjne
(formylometionyloleucynofenyloalanina (FMLP))
defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i neutrofile
IL-1, TNF, TGF-β, IL-8 uwalniane przez Mo i Mφ
leukotrien LTB
4
i PAF uwalniane m.in. przez neutrofile
Fagocytoza
Fagocytoza
–
zjawisko
polegające
na
wychwytywaniu, wchłanianiu i
trawieniu
drobnych
cząsteczek
organicznych
(bakterii, pierwotniaków, grzybów i wirusów) przez
wyspecjalizowane w tym kierunku komórki, zwane
fagocytami
Etapy fagocytozy
1)
Chemotaksja
2)
Opsonizacja
3)
Adherencja
4)
Wchłanianie
5)
Trawienie
Rozpoznanie drobnoustroju przez
fagocyt
fagocytoza nieimmunologiczna – fagocyt rozpoznaje określone
struktury na powierzchni drobnoustroju
immunofagocytoza – fagocyt rozpoznaje pewne czynniki opłaszczające
mikroorganizmy, zwane
opsoninami
Otoczenie drobnoustroju pseudopodiami i wchłonięcie do wnętrza
fagocytu w postaci
fagosomu
Fuzja fagosomu i lizosomu
fagolizosom
Trawienie drobnoustroju z udziałem enzymów trawiennych
pochodzących z lizosomu
Mechanizmy zabijania drobnoustrojów
Fagocytoza drobnoustrojów wywołuje w fagocycie pobudzenie
procesów oddechowych i powstanie reaktywnych form tlenu
(RFT) i utlenowanych halogenków
Mechanizmy tlenowe:
oksydaza NADPH anionorodnik ponadtlenkowy O
2-
dysmutacja nadtlenek wodoru H
2
O
2
jony żelazawe Fe
2+
rodniki hydroksylowe ˙OH
większość reaktywnych form tlenu (RFT) działa w
fagolizosomie
mieloperoksydaza (Mo, PMN) kwas podchlorawy HOCl
reakcja z aminami chloramina (b. toksyczna)
INF-γ indukuje w makrofagach wytwarzanie tlenku azotu (NO)
Wewnątrzkomórkowe zabijanie drobnoustrojów zachodzi przy udziale
dwóch mechanizmów:
zależnego od tlenu
niezależnego od tlenu
Mechanizmy zabijania niezależne od tlenu
polegają
na syntezie przez fagocyty wielu białek zdolnych zabić
drobnoustroje
Mechanizmy pozatlenowe:
lizozym – w płynach ustrojowych
kolagenazy, elastazy, lipazy, fosfolipazy, polisacharydazy
czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność
(BPI) – działa na bakterie G(–) zwiększając
przepuszczalność błony np. dla antybiotyków, aktywuje
bakteryjne enzymy rozkładające fosfolipidy
katepsyna G – zabija bakterie G(+), G(–) i grzyby
defensyny – grupa peptydowych antybiotyków
laktoferyna – wiąże jony Fe i hamuje wzrost bakterii
Badanie aktywności
fagocytów
Indeks fagocytarny:
liczba sfagocytowanych bakterii
liczba makrofagów
Liczba Hamburgera:
liczba makrofagów fagocytujących
liczba makrofagów
Znaczenie fagocytozy
Określenie kondycji zdrowotnej
pacjenta
Porównanie pacjentów (odpowiedź
nieswoista)
Określenie zdolności
immunomodulacyjnych potencjalnych
leków