Ostre białaczki

Ostre białaczki

• Nowotwory układu krwiotwórczego, których istotą

jest obecność klonu transformowanych
nowotworowo komórek wywodzących się z
wczesnych stadiów rozwojowych hematopoezy

• Występowanie: 7/100000 mieszkańców

• Etiologia:

– wirusy
– predyspozycja genetyczna
– zewnętrzne czynniki środowiskowe -

„rakotwórcze”

• Transformacja nowotworowa – proces

wielostopniowy

Ostre białaczki

• Podział

– Nielimfoblastyczne (szpikowe)

• dorośli 85%-90%
• dzieci < 10 roku życia 15%

– Limfoblastyczne

• dorośli 10%-15%
• dzieci 85-90%

Objawy ostrych białaczek –

niespecyficzne

• zakażenia

• objawy skazy krwotocznej

• osłabienie

• bóle kostne (bardziej limfoblastyczna)

• powiększenie węzłów chłonnych, organomegalia

• objawy związane z naciekaniem innych narządów i

tkanek

– OUN, gonady, przewód pokarmowych, skóra

Diagnostyka ostrych białaczek

• Badanie kliniczne, ocena stanu klinicznego

chorego

– Badania obrazowe, EKG, echokardiografia
– Badania laboratoryjne:

• morfologia, badania biochemiczne, CRP, posiewy,

badania układu krzepnięcia

• Grupa krwi chorego!

• Określenie typu i podtypu ostrej białaczki

– Ocena morfologiczna komórek

szpiku (>20%)

i

krwi

– Badanie cytochemiczne
–

Immunocytometria-

badanie immunofenotypu

blastów

– Badanie

cytogenetyczne / molekularne

Leczenie ostrych białaczek

• Indukcja remisji
• Leczenie poremisyjne

– Intensyfikacja/konsolidacja
– alloHSCT
– autoHSCT
– Leczenie podtrzymujące remisję

• Profilaktyka / leczenie zmian w OUN
• Leczenie wznowy i oporności

Ostre białaczki szpikowe

• Mediana wieku 60-65 lat
• Częstość występowania

– 3,5/100 000 osób populacji w wieku 50

lat

– 15/100 000 osób populacji w wieku 70

lat

– 35/100 000 osób populacji w wieku 90

lat

Ostre białaczki szpikowe

• Pierwotne

większość przypadków

• Wtórne

1-5%

• Poprzedzone chorobą hematologiczną

• MDS

• NNH

• Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne

• Związane z wcześniejszą chemioterapią

• Leki alkilujące

• delecje długiego ramienia chormosomu 5 lub 7;

• 3-5 lat po leczeniu

• Inhibitory topoizomerazy II DNA (np. antracykliny,

etoposid, amsakryna)

• rearanżacja genu MLL w obrębie 11q23;

• 12-18 miesięcy po leczeniu

Ostre białaczki szpikowe-

podział wg FAB

• Podział oparty na obrazie cytomorfologicznym blastów i

badaniach cytochemicznych

• Mo – ostra białaczka bez cech różnicowania
• M1 - ostra białaczka mieloblastyczna bez cech dojrzewania
• M2 - ostra białaczka mieloblastyczna z cechami dojrzewania
• M3 – ostra bialaczka promielocytowa
• M4 – ostra białaczka mielomonocytowa
• M5 – ostra białaczka monocytowa
• M6 – ostra erytroleukemia
• M7 – ostra białaczka megakariocytowa

Grupa dobrego rokowania
Zrównoważone aberracje strukturalne: t(15;17); t(8;21); inv(16)/t(16;16)

Grupa pośredniego rokowania

prawidłowy kariotyp

Zrównoważone aberracje strukturalne: t(9;11)
Niezrównoważone aberracje strukturalne: del(7q); del(9q); del(11q); del(12q)
Aberracje liczbowe

-Y; +8; +11; +13; +21

Grupa złego rokowania

złożone zmiany w kariotypie

Zrównoważone aberracje strukturalne: inv(3)/t(3;3); t(6;9); t(6;11); t(11;19)
Niezrównoważone aberracje strukturalne: del(5q)
Aberracje liczbowe

-5; -7

Określanie podtypu

o.b.sz.

• Badania cytochemiczne

– aktywność mieloperoksydazy (MPO)
– barwienie Sudanem Czarnym
– aktywność niespecyficznych esteraz

• Badanie immunofenotypowe

Oznaczenie antygenów:

• Komórek prekursorowych:

– CD34, HLA-DR

• Antygenów mieloidalnych:

– CD117, CD13, CD33, CD11b, CD15, cMPO

• Antygenów linii monocytarnej:

– CD14, CD64

Podział AML wg FAB

AML-M1

³90% Blastów, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego <10%, komórki szeregu

monocytarnego<10%

SBB/MPO ³3%

AML-M2

>30% Blastów, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego >10% , komórki szeregu

monocytarnego < 20%

MPO ³3%, CAE >10% , NSE < 20%

AML-M3

Hiperziarniste promielocyty, liczne pałeczki Auera

++++ MPO/SBB i CAE. NSE +/-

AML-M4

> 30% Blastów, komórki szeregu monocytarnego > 20%, dojrzewające komórki szeregu

granulocytarnego >20%

MPO ³3%, CAE > 20%, NSE > 20%.

AML-

M5a

>30% Blastów. dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego < 20%. komórki szeregu

monocytarnego ³80%.

Monoblasty ³80% komórek monocytarnych MPO < 3%, NSE > 80% hamowane przez fluorki

AML-

M5b

>30% Blastów, dojrzewające komórki szeregu granulocytarnego < 20%. komórki szeregu

monocytarnego ³80%.

Monoblasty ³ < 80% komórek monocytarnych MPO < 3%, NSE > 80% hamowane przez fluorki

AML+M

6

³30% Blastów (nieerytroidalna populacja)

³50% prekursorów erytroidalnych (w przeliczeniu na wszystkie komórki szpiku)

MPO³3% w blastach. PAS, kwaśna fosfataza i NSE mogą by dodatnie w erytroblastach

Ostre białaczki szpikowe-

podział wg WHO 2008

• Ostre białaczki szpikowe z określonymi zmianami

cytogenetycznymi

– t (8:21)

– t (15:17): AML M3

– inv (16)

– zmiany 11q23

– t (6;9): często bazofilia, wieloliniowa dysplazja

• Ostre białaczki szpikowe związane ze zmianami

mielodysplastycznymi

• Ostre białaczki szpikowe związane z wcześniejszą chemio- lub

radioterapią

• Ostre białaczki szpikowe o nieokreślonej specyfikacji

cytogenetycznej- klasyfikowane zgodnie z kryteriami FAB

Korzystne zaburzenia
cytogenetyczne

Niekorzystne
zaburzenia
cytogenetyczne

Nowe molekularne czynniki ryzyka

w o.b.sz.

• FLT3

– Receptorowa kinaza tyrozynowa
– Ekspresja na krwiotwórczych komórkach macierzystych
– Pośredniczy w przekazywaniu sygnału prowadzącego do

różnicowania i proliferacji komórki

• Mutacje genu FLT3- 30-35% AML

• ITD (internal tandem duplication) – 20-25% AML
• Niezależny niekorzystny czynnik rokowniczy!

Nowe molekularne korzystne czynniki

prognostyczne w o.b.sz.

• Mutacje NPM1

– (nukleofosminy)

• Mutacje CEBPA

– (CCAAT/enhancer-binding protein alfa)

Indukcja remisji

• Standard „3+7”

– Antracyklina przez 3 dni plus
– Ara-C przez 7 dni

• CR (całkowita remisja)- 60-70%

• Modyfikacje

– Wysokie dawki Ara-C
– Analog puryn (fludarabina, 2-CDA)
– 6-TG
– etoposid

Pierwotny cel leczenia

indukującego-

remisja całkowita

• Odsetek mieloblastów w szpiku < 5%, prawidłowy rozmaz

krwi

• Liczba płytek >100 G/L

• Liczba granulocytów >1G/L

• Ustąpienie cech zajęcia narządów w badaniu

przedmiotowym i badaniach obrazowych

Leczenie poremisyjne

– Intensyfikacja/konsolidacja

• Wysokie dawki Ara-C, antracykliny

– alloHSCT
– autoHSCT

(nie wykonuje się rutynowo)

– Leczenie podtrzymujące remisję

• Niskie dawki Ara-C, 6-TG, antracykliny

Wyniki leczenia poremisyjnego

u chorych w CR1

• 3-5 letnie przeżycie wolne od choroby 30%-55%

40%- 65%

40%-50%

30%-40%

alloHSCT

autoHSCT

chemioterapia

ACUTE LEUKAEMIA REGISTRY : 1ST &
2N TRANSPLANT
JANUARY 1994 - JANUARY 2008
(n=51023)

CR1

CR2

ADVANCED

ADULTS : AML (n=10191)

CHILDREN : AML (n=1146

)

HLA
IDENTICAL
TRANSPLANT

CR1 (789)

61+/-2

CR2 (208)

45+/-4

ADV (149)

18+/-4

CR1 (6499)

55+/-1

CR2 (1444)

41+/-2

ADV (2248)

15+/-1

CR1 (756)

64+/-2

CR1 (2739)

45+/-1

ACUTE LEUKAEMIA REGISTRY : 1ST &
2N TRANSPLANT
JANUARY 1994 - JANUARY 2008
(n=51023)

CR1

CR2

ADVANCE

D

ADULTS : AML (n=8298)

CHILDREN : AML (n=839)

AUTOLOGOUS
TRANSPLANT

CR1 (670)

57+/-2

CR2 (149)

36+/-4

ADV
(20)

CR1 (6575)

42+/-1

CR2 (1246)

32+/-2

ADV (477)

8+/-2

CR1 (240)

62+/-3

CR1 (1705)

38+/-1

AlloHCT u chorych na AML z korzystnymi zaburzeniami

cytogenetycznymi

Grupa ryzyka

wg ELN

Zaburzenia cytogenetyczne i molekularne

Korzystne

t(8;21); RUNX1-RUNX1T1
inv(16) lub t(16;16); CBFB-MYH11

Mutacja NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
Mutacja CEBPA (prawidłowy kariotyp)

Pośrednie I

Mutacja NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
„wild-type” NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
„wild-type” NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)

Pośrednie II

t(9;11); MLLT3-MLL
Zaburzenia cytogenetyczne nie sklasyfikowane

jako korzystne lub niekorzystne

Niekorzystne

inv(3); RPN1-EVI1
t(6;9); DEK-NUP214
t(v;11); MLL rearanżacja
-5 lub del(5q); -7; abn(17p); złożony kariotyp

Cornelissen, badanie HOVON/SAKK z
metaanalizą badań MRC (2002),
EORTC (2003) i BGMT (2005); Blood
2007

DFS

p ns

Dohner, European LeukemiaNet, Blood 2010

AlloHCT od dawcy rodzinnego u chorych na AML

z prawidłowym kariotypem

Grupa

ryzyka

Zaburzenia cytogenetyczne i molekularne

Korzystne

t(8;21); RUNX1-RUNX1T1
inv(16) lub t(16;16); CBFB-MYH11

Mutacja NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)

Mutacja CEBPA (prawidłowy kariotyp)

Pośrednie I

Mutacja NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
„wild-type” NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
„wild-type” NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)

Pośrednie II

t(9;11); MLLT3-MLL
Zaburzenia cytogenetyczne nie sklasyfikowane

jako korzystne lub niekorzystne

Niekorzystn

e

Inv(3); RPN1-EVI1
t(6;9); DEK-NUP214
t(v;11); MLL rearanżacja
-5 lub del(5q); -7; abnb(17p); złożony kariotyp

Schlenk, German-Austrian AMLSG NEJM 2008

Dohner, European LeukemiaNet, Blood 2010

Mutacja
NPM1 bez
FLT3-ITD

Inne genotypy

AlloHCT u chorych na AML z grupy wysokiego ryzyka

cytogenetycznego

Grupa ryzyka

wg ELN

Zaburzenia cytogenetyczne i molekularne

Korzystne

t(8;21); RUNX1-RUNX1T1
inv(16) lub t(16;16); CBFB-MYH11
Mutacja NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
Mutacja CEBPA (prawidłowy kariotyp)

Pośrednie I

Mutacja NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
„wild-type” NPM1 oraz FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)
„wild-type” NPM1 bez FLT3-ITD (prawidłowy

kariotyp)

Pośrednie II

t(9;11); MLLT3-MLL
Zaburzenia cytogenetyczne nie sklasyfikowane

jako korzystne lub niekorzystne

Niekorzystne

inv(3); RPN1-EVI1
t(6;9); DEK-NUP214
t(v;11); MLL rearanżacja
-5 lub del(5q); -7; abn(17p); złożony kariotyp

DFS

Cornelissen, HOVON/SAKK z
metaanalizą MRC, EORTC i BGMT;
Blood 2007

Dohner, European LeukemiaNet, Blood 2010

p 0.006

Leczenie

ostrej białaczki promielocytowej

M3

t(15:17)/ gen PML/RAR-alfa

• Indukcja remisji, intensyfikacja i leczenie podtrzymujące oparte na

kwasie all-trans retynowym (ATRA) podawanym w skojarzeniu z

antracyklinami

• ATRA indukuje dojrzewanie promielocytów, co zapobiega zespołowi

wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

• CR 85%

• Przeżycie 3-5 letnie chorych w CR1 ponad 75%

• Leczenie za pomocą SCT chorych z dodatnią chorobą resztkową w

badaniu met. FISH lub badaniu molekularnym metodą PCR lub po

nawrocie choroby

Ostra białaczka

limfoblastyczna

Ostre białaczki

limfoblastyczne- podział

immunologiczny

•

O.b.l. pochodzące z linii B-komórkowej (80%)

– Pre-pre-B (pro-B):

CD19, CD22

–

Common

:

CD19, CD22, CD10

– Pre-B:

CD19, CD22, Ig cyt

– Mature-B:

CD19, CD22, Ig pow

• O.b.l. Pochodzące z linii T-komórkowej (20%)

– Pre-T:

CD7, cCD3 (CD2, CD5)

– Intermediate-T:

CD7, CD1a, CD4, CD8, cCD3

– Mature- T:

CD7, CD2, CD3, CD4 lub CD8

–

Gorzej rokują niż te u dzieci

Podział chorych na grupy ryzyka

1.

Grupa ryzyka standardowego

2. Grupa ryzyka wysokiego- klasyczne czynniki ryzyka

-wysoka leukocytoza > 30 G/L (T-ALL > 100G/L)
-starszy wiek > 35 lat
-brak remisji po 4 tygodniach indukcji,
- t(4;11)
-

Najważniejszy nowy czynnik predykcyjny: Minimalna choroba

resztkowa w badaniu immunofenotypowym lub molekularnym
(0,1-0,01% komórek białaczkowych w szpiku) w okresie remisji
całkowitej

3. Grupa ryzyka bardzo wysokiego

t (9;22)- chromosom Philadelphia i/lub gen fuzyjny bcr/abl
25% dorosłych chorych na o.b.l !

Leczenie ostrej białaczki

limfoblastycznej

• Indukcja remisji

– 4-8 tygodniowy blok chemioterapii

– sterydy, antracykliny, winkrystyna, L-asparginaza

– W OBL Ph dodatniej- IMATYNIB równolegle z chemioterapią

• Konsolidacja (intensyfikacja) remisji

– 8 tygodniowy blok chemioterapii

– Cyklofosfamid, metotreksat (Mtx), arabinozyd cytozyny (AraC),

6-MP

– W OBL Ph dodatniej- IMATYNIB

• Leczenie poremisyjne

– HSCT lub chemioterapia podtrzymująca remisję

– W OBL Ph dodatniej- IMATYNIB

• Profilaktyka / leczenie zmian w OUN

– Dokanalowe podawanie MTx/Ara-C/sterydów

Leczenie za pomocą

transplantacji komórek

krwiotwórczych

• Allo HSCT

– Wszyscy chorzy posiadający dawcę z wyjątkiem

chorych z grupy ryzyka standardowego, z ujemną
chorobą resztkową w okresie remisji całkowitej

• Auto HSCT

– Chorzy z grupy ryzyka wysokiego i bardzo wysokiego nie

posiadający dawcy rodzinnego, z ujemną chorobą
resztkową w okresie remisji całkowitej

Leczenie za pomocą

transplantacji komórek

krwiotwórczych

• Standardowe sposób przygotowania do HSCT

– Napromienianie całego ciała- TBI 12 Gy
– Cyclofosfamid 120 mg/kg

• Źródło komórek hematopoetycznych

– Szpik
– Krew obwodowa
– Krew pępowinowa

Wyniki leczenia

ostrej białaczki limfoblastycznej

• Dorośli

– remisja całkowita (CR)

80-85

%

– przeżycie wolne od choroby (LFS)

20-40

%

• Dzieci

– remisja całkowita (CR)

95-99%

– przeżycie wolne od choroby (LFS)

70-80%

Nowe leki i metody

• Nowe leki

– Inhibitor kinazy tyrozynowej II generacji- eliminacja

MRD po alloHSCT

• dazatynib

• nilotynib

– Przeciwciała monoklonalne- postacie chemioporne

• anty CD20

• antyCD52

– Nowe cytostatyki- nawroty choroby, postacie

chemioporne

• Nelarabina

• Klofarabina

• Nowe metody

– RIC ( reduced-intensity conditioning) + alloSCT

– Intensyfikacja GvL