ANTYGENY

ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ I

PROBLEMY

TRANSPLANTOLOGI

I



Odporność dzieli się na wrodzoną, czyli
nieswoistą lub naturalną i na nabytą czyli
swoistą



Odporność swoista powstaje na skutek
zetknięcia się ustroju z antygenem
( pierwszy kontakt z antygenem daje
zdolność do reakcji wtórnej z tym samym
antygenem)



Odporność wrodzona jest nieswoista i nie
ma pamięci immunologicznej



Odporność dzieli się na

wrodzoną,

czyli

nieswoistą

lub naturalną i na

nabytą

czyli

swoistą



Odporność

swoista

powstaje na skutek

zetknięcia się ustroju z antygenem
( pierwszy kontakt z antygenem daje
zdolność do reakcji wtórnej z tym samym
antygenem)



Odporność

wrodzona

jest nieswoista i nie

ma pamięci immunologicznej

IMMNOLOGIA



Grupa ponad dwudziestu różnych białek

enzymatycznych



Występują one w krążeniu w postaci

proenzymów, których właściwości biologiczne

ujawniają się po aktywacji



Składniki dopełniacza są syntetyzowane przez

różne komórki (nabłonek jelit, makrofagi, komórki

tuczne)

Dopełniacz



IMMUNOGLOBULINY



ANTYGENY HLA

MEDIATORY REAKCJI IMMUNOLOGICZNYCH

(cytokiny-zdolność zmiany

ekspresji genów w komórkach docelowych i wpływ na syntezę RNA



INTERLEUKINY



CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU



CZYNNIK WZROSTU

KOMÓRKI UKŁADU IMMUNOLOGICZNEDGO



LIMFOCYTY



KOMÓRKI DENDRYTYCZNE



MAKROFAGI

INNE KOMÓRKI

GRANULOCYTY
KOMÓRKI TUCZNE

SKŁADNIKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO –

CZĄSTECZKI BIOLOGICZNIE CZYNNE



Powstają w szpiku kostnym z
niezróżnicowanych komórek pnia



W grasicy różnicują się limfocyty T
natomiast limfocyty B w szpiku kostnym

LIMFOCYTY



Występują w zrębie węzłów i grudek
limfatycznych, błonach śluzowych, skórze i
tkance łącznej większości narządów



Prezentują antygen limfocytom
pomocniczym

Komórki Dendrytyczne



Wywodzą się ze szpiku kostnego



Prekursory makrofagów krążące we krwi to

monocyty(komórki jednojądrzaste)



Występują w wątrobie, płucach, CUN, w

śledzionie, skórze i jamach surowiczych



Neutralizują antygeny, niszczą drobnoustroje



Prezentują antygeny komórkom

Makrofagi



Powstają w szpiku kostnym

Wyróżniamy trzy granulocytów:



neutrofile - obojętnochłonne



Eozynofile - kwasochłonne



Bazofile - zasadochłonne

GRANULOCYTY



Mastocyt, komórka tkanki łącznej i błon
śłuzowych

KOMÓRKI TUCZNE



Układ immunologiczny jest identyfikowany
anatomiczne z układem chłonnym.



U człowieka ważną rolę w indukowaniu
odporności odgrywają struktury nie
zaliczane do tkanki chłonnej jak szpik czy
skóra.

Układ Immunologiczny



Układ chłonny zbudowany jest z narządów

ośrodkowych, obwodowych i naczyń

chłonnych.



W ośrodkowych narządach chłonnych

zachodzi namnażanie, różnicowanie i

nabywanie kompetencji immunologicznej

zdolność rozpoznawania i reagowania na

określony antygen)



Komórki układu immunologicznego

(limfocyty, makrofagi i komórki

dendrytyczne) pochodzą z prekursorów

występujących w szpiku



U ludzi dojrzewanie limfocytów B zachodzi

w szpiku, a limfocytów T w grasicy



Jest to narząd ośrodkowy



Zbudowana z części korowej i rdzennej



Prekursory limfocytów T (w grasicy noszą
nazwę tymocytów) zasiedlają korę grasicy,
gdzie proliferują i różnicują się i wydostają
się naczyniami chłonnymi i krwionośnymi na
obwód

GRASICA



Węzły chłonne

(miejsce namnażania limfocytów i

tworzenia przeciwciał)



Śledziona

– w miazdze białej część

grasiczozależną z limfocytami T i obwodowo

położona część grasiczoniezależna z limfocytami

B (pierwotne grudki chłonne). Śledziona jest

powiązana z układem krwionośnym i jest

głównym ośrodkiem syntezy przeciwciał gdy

antygen przenika do krwi



Migdałki

i

grudki chłonne

(pojedyncze i skupione)

OBWODOWE NARZĄDY

CHŁONNE



Odpowiedź humoralna

- zniszczenie obcych cząsteczek

występujących w stanie wolnym (pozakomórkowym).

Główna rolę odgrywają przeciwciała



Odpowiedź komórkowa

-uruchamia się gdy

drobnoustroje pasożytują we wnętrzu komórek. Główną

rolę odgrywają limfocyty T



Nadwrażliwość typu późnego

-uruchomiona w

przypadku gdy patogen nie indukuje ekspresji obcych

antygenów na powierzchni komórek w których

pasożytuje. Limfocyty w niej uczestniczące wydzielają

substancje niszczące zakażoną komórkę

SWOISTE REAKCJE USTROJU NA

CZYNNIKI INFEKCYJNE



Najważniejsze cząsteczki układu

immunologicznego - biorą udział w

odpowiedzi typu humoralnego



Produkowane przez plazmocyty



Należą do frakcji gamma-globulin osocza

krwi

PRZECIWCIAŁA

Mamy 5 klas przeciwczał(immunoglobulin) :

IgM, IgA, IgG, IgD, IgE

Zbudowane są z czterech łańcuchów

polipeptydowych dwóch lekkich L i dwóch ciężkich
H

Immunoglobuliny klasyfikujemy według swoistości

łańcuchów i dzielimy na :

- Ciężkie:

alfa - α, gamma – γ , epsilon – ε

mi - μ, delta- δ

- Lekkie:

kappa – κ, lambda - λ



Część zmienna V, posiadająca wolne grupy
aminowe jest odpowiedzialna za wiązanie
antygenów



Część stała C, na końcach posiada grupy
karboksylowe (odpowiedzialne za funkcje
efektorowe )

Budowa łańcucha immunoglobulin



Ig G

- uczestniczy w odpowiedzi

immunologicznej w infekcjach
bakteryjnych i wirusowych, przenika przez
łożysko, wiąże dopełniacz, wzmaga
fagocytozę



IgM

- uczestniczy w początkowej fazie

odpowiedzi immunologicznej, wiąże
dopełniacz, jest pierwszą immunoglobuliną
produkowaną w życiu płodowym człowieka
od 6 miesiąca życia)

Funkcje immunoglobulin



IgA

-znajduje się przeważnie na powierzchni

błon śluzowych , wiąże antygeny wirusowe,
jest najważniejszym przeciwciałem w mleku
matek karmiących, występuje w łzach , ślinie
i wydzielinach



IgD

– indukuje dojrzewanie przeciwciał



IgE

– uczestniczy w reakcjach alergicznych i

atopowych, łączy się z komórkami tucznymi i
bazofilami,monocytami eozynofilami i
neutrofilami



Główny

układ

zgodności

tkankowej

(Major

Histocompatibility Complex-MHC) odkryto przy okazji
badań dotyczących odrzucania przeszczepów skóry u
myszy.

Antygeny

odpowiedzialne

za

odrzucanie

przeszczepu

allogenicznego

nazwano

antygenami

transplantacyjnymi

lub

antygenami

zgodności

tkankowej. Zespół kodujących je genów określono jako
główny układ zgodności tkankowej



Pojęcie MHC wprowadził w 1956 roku G.D. Snell



W 1980 roku J. Dausset, G.D. Snell oraz B. Benacerraf
otrzymali nagrodę Nobla za badania nad MHC

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ



Wiązanie i prezentowanie antygenów limfocytom
T oraz inicjacja odpowiedzi immunologicznej



Odrzucanie przeszczepów



Reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi
(GvHR)



Stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR



Regulacja poziomu niektórych składowych
komplementu, C2, C4, czynnik B oraz properdyna

Funkcje biologiczne MHC



Układ HLA obejmuje ponad 100 genów
charakteryzujących się znacznym polimorfizmem



Zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3 (geny
sprzężone)



obszar HLA podzielony jest na następujące
regiony:

region klasy I, II i III.

GENY MHC (HLA) U CZŁOWIEKA



Region ten obejmuje geny B, C, A, które kodują

łańcuchy ciężkie (α) antygenów klasy I



Łańcuch ciężki kodowany jest przez 8 eksonów.

Ekson pierwszy koduje sekwencję sygnałową-

usuwaną jeszcze w obrębie siateczki

śródplazmatycznej, drugi do czwartego-kodują

domeny od α1 do α3, a piąty do ósmego-odcinek

śródbłonowy i odcinek śródplazmatyczny.

REGION KLASY I



Obejmuje geny zgrupowane w subregiony DP, DQ, DR



Każdy subregion zawiera gen A (kodujący łańcuch α) oraz

gen B (kodujący łańcuch β)



Każdy z genów składa się z 5 eksonów



Ekson pierwszy koduje peptyd prowadzący, ekson drugi i

trzeci kodują domeny α

1

, α

2

, β

1

, β

2

,



Ekson czwarty genu A zawiera informacje dotyczącą

syntezy domeny cytoplazmatycznej, przezbłonowej i

części regionu III, nie ulegającego translacji



Ekson czwarty genu B koduje domenę przechodzącą

przez błonę i część domeny cytoplazmatycznej



Ekson piąty koduje pozostałą część nie ulegającego

translacji genu A oraz resztę cytoplazmatycznej domeny

genu B

REGION KLASY II



Znajduje się pomiędzy regionem klasy I i II



Obejmuje geny kodujące cytokiny (m.in. TNF)
oraz składowe dopełniacza: C2, Bf i C4

Geny kompleksu MHC tworzą grupę

sprzężeniową z genem fosfoglukomutazy,
glioksalazy oraz pepsynogenu. Kompleks HLA
obejmuje również tzw. pseudogeny, nie ulegające
ekspresji z powodu nagromadzonych mutacji.

REGION KLASY III



Geny HLA-A, HLA-B, HLA-C



Obecne są na powierzchni wszystkich komórek z
wyjątkiem erytrocytów i plemników



Ich głównym zadaniem jest prezentacja
limfocytom T (CD8+) białek własnych,
egzogennych oraz pochodzących z komórek
nowotworowych



Antygeny klasy I są antygenami
transplantacyjnymi

ANTYGENY KLASY I



Charakteryzują się dużym polimorfizmem allelicznym i
haplotypowym



Występują stale na limfocytach B, makrofagach,
komórkach dendrytycznych i komórkach nabłonkowych
grasicy



Pojawiają się okresowo na powierzchni śródbłonka
naczyń nerkowych i naczyń mięśnia sercowego oraz na
nabłonkach jelit, oskrzeli, tarczycy i keratynocytach



Antygeny tej klasy to tzw. antygeny indukowane (ich
ilość wzrasta na powierzchni przeszczepionego narządu
w GvHR)



Prezentują limfocytom T (CD4+) antygeny
zewnątrzpochodne oraz autoantygeny

ANTYGENY KLASY II



Do antygenów klasy III zalicza się składniki
komplementu C2, Bf i C4 oraz cytokiny



Dopełniacz uczestniczy w obronie
przeciwzakaźnej na drodze cytolizy oraz w
usuwaniu kompleksów immunologicznych



Nie biorą udziału w prezentacji antygenów (nie są
białkami błonowymi)

ANTYGENY KLASY III



Łańcuch ciężki (α) połączony niekowalencyjnie z
łańcuchem lekkim (β

2

-mikroglobuliną)



Łańcuch ciężki (α) posiada trzy domeny
zewnątrzkomórkowe (α

1

, α

2

, α

3

) tworzące pętlę,

segment transbłonowy i tzw. ogon cytozolowy



Różnice między białkami klasy I zależą od
polimorfizmu domen α

1

i α

2



Domeny α

1

i α

2

tworzą miejsce wiązanie peptydu

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY I



Łańcuch α połączony niekowalencyjnie z
łańcuchem β



Każdy z łańcuchów ma dwie domeny
zewnątrzkomórkowe, segment transbłonowy i
krótki cytozolowy ogon.



Najbardziej zmienne są domeny zewnętrzne α

1

,

β

1

, które tworzą miejsce wiązania peptydu

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY II



Komponenty dopełniacza C2, Bf, C4, properdyna
oraz białka surowicy, m.in. Ss (Serum serological)

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY III



Dziedziczenie w sposób kodominujący, zgodnie z I
regułą Mendla



Człowiek posiada dwa haplotypy, po jednym od
każdego z rodziców



W każdym haplotypie znajdują się 4 geny układu HLA
ułożone w kolejności (D, B, C, A)



W populacji ogólnej niektóre haplotypy występują z
mniejszą lub większą częstotliwością (nielosowe
sprzężenie alleli w haplotypach-niezrównoważenie
sprzężeń)



Niezrównoważenie sprzężeń może wynikać z
wymieszania się różnych populacji o odmiennych
częstościach genowych, lub/i selekcji środowiska.

DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW

UKŁADU HLA



Test mikrocytotoksyczny z limfocytami krwi
obwodowej (wykrywanie antygenów klasy I)



Metody komórkowe (wykrywanie antygenów klasy II):

-mieszana hodowla limfocytów (MLC-Mixed

Lymphocyte Culture), jednostronny test blastyczny w
MLC



Metody bezpośredniej identyfikacji HLA (HLA
genotyping), przy użyciu odpowiedniej sondy
molekularnej



Identyfikacja za pomocą metod RFLP(polimorfizm
długości fragmentów restrykcyjnych) i
PCR(łańcuchowa reakcja polimerazy)

METODY WYKRYWANIA

HLA



przeszczep autologiczny (

autograft

)-dawcą i

biorcą jest ten sam organizm



przeszczep izogeniczny (syngeniczny,

isograft

)-dawca i biorca są identyczni

genetycznie



przeszczep allogeniczny (homologiczny,

allograft

)-dawca i biorca należą do tego

samego gatunku , ale są odmienni

genetycznie



przeszczep ksenogeniczny (heterologiczny,

xenograft

)-dawca i biorca należą do innych

gatunków

TERMINOLOGIA PRZESZCZEPÓW

Ze względu na miejsce przeszczepiania

wyróżnia się:



przeszczep ortotropowy – wykonywany
w tę samą okolicę ciała, w której
anatomicznie narząd się znajduje



przeszczep heterotropowy –
wykonywany w miejsce anatomicznie
odmienne



Zespół groźnych dla życia objawów klinicznych
spowodowany obniżoną reaktywnością
immunologiczną dawcy



Najczęściej rozwija się po przeszczepach szpiku



Przyczyną choroby jest oddziaływanie
alloreaktywnych i dominujących limfocytów T
dawcy z komórkami biorcy (głównie komórkami
skóry, wątroby, przewodu pokarmowego)



Zapobieganie temu procesowi polega na
podawaniu leków immunosupresyjnych oraz
eliminowaniu ze szpiku kostnego dawcy dojrzałych
limfocytów T

CHOROBA PRZESZCZEP PRZECIW

GOSPODARZOWI (GvHD)

(Graft versus Host Disease)



Asocjacje antygenów HLA z określonymi

chorobami tłumaczy się następująco:

- nasilanie lub osłabianie odpowiedzi

immunologicznej

przez określone antygeny HLA
- antygeny HLA mogą pełnić rolę receptora dla

danego

czynnika zakaźnego
- podobieństwo antygenów HLA do antygenów
bakteryjnych (tolerancja infekcji)
- współdziałanie z innymi genami warunkującymi
podatność na dana chorobę

POWIĄZANIE CHORÓB Z

ANTYGENAMI HLA



Zespół nadnerczowo-płciowy – HLA-B27



Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa –
HLA-B27



Łuszczyca – HLA-Cw6



Celiakia – HLA-DR3



Choroba Gravesa-Basedowa – HLA-DR3



Cukrzyca typ I – HLA-DR3, HLA-DR4



Nużliwość mięsni – HLA-DR3, HLA-B8



Toczeń rumieniowaty – HLA-DR3



SM – HLA-DR2



RZS – HLA-DR4

PRZYKŁADY ASOCJACJI CHORÓB

Z ANTYGENAMI HLA