ANTYGENY
ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ I
PROBLEMY
TRANSPLANTOLOGI
I
ANTYGENY
ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ I
PROBLEMY
TRANSPLANTOLOGI
I
Odporność dzieli się na wrodzoną, czyli
nieswoistą lub naturalną i na nabytą czyli
swoistą
Odporność swoista powstaje na skutek
zetknięcia się ustroju z antygenem
( pierwszy kontakt z antygenem daje
zdolność do reakcji wtórnej z tym samym
antygenem)
Odporność wrodzona jest nieswoista i nie
ma pamięci immunologicznej
Odporność dzieli się na
wrodzoną,
czyli
nieswoistą
lub naturalną i na
nabytą
czyli
swoistą
Odporność
swoista
powstaje na skutek
zetknięcia się ustroju z antygenem
( pierwszy kontakt z antygenem daje
zdolność do reakcji wtórnej z tym samym
antygenem)
Odporność
wrodzona
jest nieswoista i nie
ma pamięci immunologicznej
IMMNOLOGIA
Grupa ponad dwudziestu różnych białek
enzymatycznych
Występują one w krążeniu w postaci
proenzymów, których właściwości biologiczne
ujawniają się po aktywacji
Składniki dopełniacza są syntetyzowane przez
różne komórki (nabłonek jelit, makrofagi, komórki
tuczne)
Dopełniacz
IMMUNOGLOBULINY
ANTYGENY HLA
MEDIATORY REAKCJI IMMUNOLOGICZNYCH
(cytokiny-zdolność zmiany
ekspresji genów w komórkach docelowych i wpływ na syntezę RNA
INTERLEUKINY
CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU
CZYNNIK WZROSTU
KOMÓRKI UKŁADU IMMUNOLOGICZNEDGO
LIMFOCYTY
KOMÓRKI DENDRYTYCZNE
MAKROFAGI
INNE KOMÓRKI
GRANULOCYTY
KOMÓRKI TUCZNE
SKŁADNIKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO –
CZĄSTECZKI BIOLOGICZNIE CZYNNE
Powstają w szpiku kostnym z
niezróżnicowanych komórek pnia
W grasicy różnicują się limfocyty T
natomiast limfocyty B w szpiku kostnym
LIMFOCYTY
Występują w zrębie węzłów i grudek
limfatycznych, błonach śluzowych, skórze i
tkance łącznej większości narządów
Prezentują antygen limfocytom
pomocniczym
Komórki Dendrytyczne
Wywodzą się ze szpiku kostnego
Prekursory makrofagów krążące we krwi to
monocyty(komórki jednojądrzaste)
Występują w wątrobie, płucach, CUN, w
śledzionie, skórze i jamach surowiczych
Neutralizują antygeny, niszczą drobnoustroje
Prezentują antygeny komórkom
Makrofagi
Powstają w szpiku kostnym
Wyróżniamy trzy granulocytów:
neutrofile - obojętnochłonne
Eozynofile - kwasochłonne
Bazofile - zasadochłonne
GRANULOCYTY
Mastocyt, komórka tkanki łącznej i błon
śłuzowych
KOMÓRKI TUCZNE
Układ immunologiczny jest identyfikowany
anatomiczne z układem chłonnym.
U człowieka ważną rolę w indukowaniu
odporności odgrywają struktury nie
zaliczane do tkanki chłonnej jak szpik czy
skóra.
Układ Immunologiczny
Układ chłonny zbudowany jest z narządów
ośrodkowych, obwodowych i naczyń
chłonnych.
W ośrodkowych narządach chłonnych
zachodzi namnażanie, różnicowanie i
nabywanie kompetencji immunologicznej
zdolność rozpoznawania i reagowania na
określony antygen)
Komórki układu immunologicznego
(limfocyty, makrofagi i komórki
dendrytyczne) pochodzą z prekursorów
występujących w szpiku
U ludzi dojrzewanie limfocytów B zachodzi
w szpiku, a limfocytów T w grasicy
Jest to narząd ośrodkowy
Zbudowana z części korowej i rdzennej
Prekursory limfocytów T (w grasicy noszą
nazwę tymocytów) zasiedlają korę grasicy,
gdzie proliferują i różnicują się i wydostają
się naczyniami chłonnymi i krwionośnymi na
obwód
GRASICA
Węzły chłonne
(miejsce namnażania limfocytów i
tworzenia przeciwciał)
Śledziona
– w miazdze białej część
grasiczozależną z limfocytami T i obwodowo
położona część grasiczoniezależna z limfocytami
B (pierwotne grudki chłonne). Śledziona jest
powiązana z układem krwionośnym i jest
głównym ośrodkiem syntezy przeciwciał gdy
antygen przenika do krwi
Migdałki
i
grudki chłonne
(pojedyncze i skupione)
OBWODOWE NARZĄDY
CHŁONNE
Odpowiedź humoralna
- zniszczenie obcych cząsteczek
występujących w stanie wolnym (pozakomórkowym).
Główna rolę odgrywają przeciwciała
Odpowiedź komórkowa
-uruchamia się gdy
drobnoustroje pasożytują we wnętrzu komórek. Główną
rolę odgrywają limfocyty T
Nadwrażliwość typu późnego
-uruchomiona w
przypadku gdy patogen nie indukuje ekspresji obcych
antygenów na powierzchni komórek w których
pasożytuje. Limfocyty w niej uczestniczące wydzielają
substancje niszczące zakażoną komórkę
SWOISTE REAKCJE USTROJU NA
CZYNNIKI INFEKCYJNE
Najważniejsze cząsteczki układu
immunologicznego - biorą udział w
odpowiedzi typu humoralnego
Produkowane przez plazmocyty
Należą do frakcji gamma-globulin osocza
krwi
PRZECIWCIAŁA
Mamy 5 klas przeciwczał(immunoglobulin) :
IgM, IgA, IgG, IgD, IgE
Zbudowane są z czterech łańcuchów
polipeptydowych dwóch lekkich L i dwóch ciężkich
H
Immunoglobuliny klasyfikujemy według swoistości
łańcuchów i dzielimy na :
- Ciężkie:
alfa - α, gamma – γ , epsilon – ε
mi - μ, delta- δ
- Lekkie:
kappa – κ, lambda - λ
Część zmienna V, posiadająca wolne grupy
aminowe jest odpowiedzialna za wiązanie
antygenów
Część stała C, na końcach posiada grupy
karboksylowe (odpowiedzialne za funkcje
efektorowe )
Budowa łańcucha immunoglobulin
Ig G
- uczestniczy w odpowiedzi
immunologicznej w infekcjach
bakteryjnych i wirusowych, przenika przez
łożysko, wiąże dopełniacz, wzmaga
fagocytozę
IgM
- uczestniczy w początkowej fazie
odpowiedzi immunologicznej, wiąże
dopełniacz, jest pierwszą immunoglobuliną
produkowaną w życiu płodowym człowieka
od 6 miesiąca życia)
Funkcje immunoglobulin
IgA
-znajduje się przeważnie na powierzchni
błon śluzowych , wiąże antygeny wirusowe,
jest najważniejszym przeciwciałem w mleku
matek karmiących, występuje w łzach , ślinie
i wydzielinach
IgD
– indukuje dojrzewanie przeciwciał
IgE
– uczestniczy w reakcjach alergicznych i
atopowych, łączy się z komórkami tucznymi i
bazofilami,monocytami eozynofilami i
neutrofilami
Główny
układ
zgodności
tkankowej
(Major
Histocompatibility Complex-MHC) odkryto przy okazji
badań dotyczących odrzucania przeszczepów skóry u
myszy.
Antygeny
odpowiedzialne
za
odrzucanie
przeszczepu
allogenicznego
nazwano
antygenami
transplantacyjnymi
lub
antygenami
zgodności
tkankowej. Zespół kodujących je genów określono jako
główny układ zgodności tkankowej
Pojęcie MHC wprowadził w 1956 roku G.D. Snell
W 1980 roku J. Dausset, G.D. Snell oraz B. Benacerraf
otrzymali nagrodę Nobla za badania nad MHC
GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ
Wiązanie i prezentowanie antygenów limfocytom
T oraz inicjacja odpowiedzi immunologicznej
Odrzucanie przeszczepów
Reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi
(GvHR)
Stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR
Regulacja poziomu niektórych składowych
komplementu, C2, C4, czynnik B oraz properdyna
Funkcje biologiczne MHC
Układ HLA obejmuje ponad 100 genów
charakteryzujących się znacznym polimorfizmem
Zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3 (geny
sprzężone)
obszar HLA podzielony jest na następujące
regiony:
region klasy I, II i III.
GENY MHC (HLA) U CZŁOWIEKA
Region ten obejmuje geny B, C, A, które kodują
łańcuchy ciężkie (α) antygenów klasy I
Łańcuch ciężki kodowany jest przez 8 eksonów.
Ekson pierwszy koduje sekwencję sygnałową-
usuwaną jeszcze w obrębie siateczki
śródplazmatycznej, drugi do czwartego-kodują
domeny od α1 do α3, a piąty do ósmego-odcinek
śródbłonowy i odcinek śródplazmatyczny.
REGION KLASY I
Obejmuje geny zgrupowane w subregiony DP, DQ, DR
Każdy subregion zawiera gen A (kodujący łańcuch α) oraz
gen B (kodujący łańcuch β)
Każdy z genów składa się z 5 eksonów
Ekson pierwszy koduje peptyd prowadzący, ekson drugi i
trzeci kodują domeny α
1
, α
2
, β
1
, β
2
,
Ekson czwarty genu A zawiera informacje dotyczącą
syntezy domeny cytoplazmatycznej, przezbłonowej i
części regionu III, nie ulegającego translacji
Ekson czwarty genu B koduje domenę przechodzącą
przez błonę i część domeny cytoplazmatycznej
Ekson piąty koduje pozostałą część nie ulegającego
translacji genu A oraz resztę cytoplazmatycznej domeny
genu B
REGION KLASY II
Znajduje się pomiędzy regionem klasy I i II
Obejmuje geny kodujące cytokiny (m.in. TNF)
oraz składowe dopełniacza: C2, Bf i C4
Geny kompleksu MHC tworzą grupę
sprzężeniową z genem fosfoglukomutazy,
glioksalazy oraz pepsynogenu. Kompleks HLA
obejmuje również tzw. pseudogeny, nie ulegające
ekspresji z powodu nagromadzonych mutacji.
REGION KLASY III
Geny HLA-A, HLA-B, HLA-C
Obecne są na powierzchni wszystkich komórek z
wyjątkiem erytrocytów i plemników
Ich głównym zadaniem jest prezentacja
limfocytom T (CD8+) białek własnych,
egzogennych oraz pochodzących z komórek
nowotworowych
Antygeny klasy I są antygenami
transplantacyjnymi
ANTYGENY KLASY I
Charakteryzują się dużym polimorfizmem allelicznym i
haplotypowym
Występują stale na limfocytach B, makrofagach,
komórkach dendrytycznych i komórkach nabłonkowych
grasicy
Pojawiają się okresowo na powierzchni śródbłonka
naczyń nerkowych i naczyń mięśnia sercowego oraz na
nabłonkach jelit, oskrzeli, tarczycy i keratynocytach
Antygeny tej klasy to tzw. antygeny indukowane (ich
ilość wzrasta na powierzchni przeszczepionego narządu
w GvHR)
Prezentują limfocytom T (CD4+) antygeny
zewnątrzpochodne oraz autoantygeny
ANTYGENY KLASY II
Do antygenów klasy III zalicza się składniki
komplementu C2, Bf i C4 oraz cytokiny
Dopełniacz uczestniczy w obronie
przeciwzakaźnej na drodze cytolizy oraz w
usuwaniu kompleksów immunologicznych
Nie biorą udziału w prezentacji antygenów (nie są
białkami błonowymi)
ANTYGENY KLASY III
Łańcuch ciężki (α) połączony niekowalencyjnie z
łańcuchem lekkim (β
2
-mikroglobuliną)
Łańcuch ciężki (α) posiada trzy domeny
zewnątrzkomórkowe (α
1
, α
2
, α
3
) tworzące pętlę,
segment transbłonowy i tzw. ogon cytozolowy
Różnice między białkami klasy I zależą od
polimorfizmu domen α
1
i α
2
Domeny α
1
i α
2
tworzą miejsce wiązanie peptydu
BUDOWA ANTYGENÓW MHC
KLASY I
Łańcuch α połączony niekowalencyjnie z
łańcuchem β
Każdy z łańcuchów ma dwie domeny
zewnątrzkomórkowe, segment transbłonowy i
krótki cytozolowy ogon.
Najbardziej zmienne są domeny zewnętrzne α
1
,
β
1
, które tworzą miejsce wiązania peptydu
BUDOWA ANTYGENÓW MHC
KLASY II
Komponenty dopełniacza C2, Bf, C4, properdyna
oraz białka surowicy, m.in. Ss (Serum serological)
BUDOWA ANTYGENÓW MHC
KLASY III
Dziedziczenie w sposób kodominujący, zgodnie z I
regułą Mendla
Człowiek posiada dwa haplotypy, po jednym od
każdego z rodziców
W każdym haplotypie znajdują się 4 geny układu HLA
ułożone w kolejności (D, B, C, A)
W populacji ogólnej niektóre haplotypy występują z
mniejszą lub większą częstotliwością (nielosowe
sprzężenie alleli w haplotypach-niezrównoważenie
sprzężeń)
Niezrównoważenie sprzężeń może wynikać z
wymieszania się różnych populacji o odmiennych
częstościach genowych, lub/i selekcji środowiska.
DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW
UKŁADU HLA
Test mikrocytotoksyczny z limfocytami krwi
obwodowej (wykrywanie antygenów klasy I)
Metody komórkowe (wykrywanie antygenów klasy II):
-mieszana hodowla limfocytów (MLC-Mixed
Lymphocyte Culture), jednostronny test blastyczny w
MLC
Metody bezpośredniej identyfikacji HLA (HLA
genotyping), przy użyciu odpowiedniej sondy
molekularnej
Identyfikacja za pomocą metod RFLP(polimorfizm
długości fragmentów restrykcyjnych) i
PCR(łańcuchowa reakcja polimerazy)
METODY WYKRYWANIA
HLA
przeszczep autologiczny (
autograft
)-dawcą i
biorcą jest ten sam organizm
przeszczep izogeniczny (syngeniczny,
isograft
)-dawca i biorca są identyczni
genetycznie
przeszczep allogeniczny (homologiczny,
allograft
)-dawca i biorca należą do tego
samego gatunku , ale są odmienni
genetycznie
przeszczep ksenogeniczny (heterologiczny,
xenograft
)-dawca i biorca należą do innych
gatunków
TERMINOLOGIA PRZESZCZEPÓW
Ze względu na miejsce przeszczepiania
wyróżnia się:
przeszczep ortotropowy – wykonywany
w tę samą okolicę ciała, w której
anatomicznie narząd się znajduje
przeszczep heterotropowy –
wykonywany w miejsce anatomicznie
odmienne
Zespół groźnych dla życia objawów klinicznych
spowodowany obniżoną reaktywnością
immunologiczną dawcy
Najczęściej rozwija się po przeszczepach szpiku
Przyczyną choroby jest oddziaływanie
alloreaktywnych i dominujących limfocytów T
dawcy z komórkami biorcy (głównie komórkami
skóry, wątroby, przewodu pokarmowego)
Zapobieganie temu procesowi polega na
podawaniu leków immunosupresyjnych oraz
eliminowaniu ze szpiku kostnego dawcy dojrzałych
limfocytów T
CHOROBA PRZESZCZEP PRZECIW
GOSPODARZOWI (GvHD)
(Graft versus Host Disease)
Asocjacje antygenów HLA z określonymi
chorobami tłumaczy się następująco:
- nasilanie lub osłabianie odpowiedzi
immunologicznej
przez określone antygeny HLA
- antygeny HLA mogą pełnić rolę receptora dla
danego
czynnika zakaźnego
- podobieństwo antygenów HLA do antygenów
bakteryjnych (tolerancja infekcji)
- współdziałanie z innymi genami warunkującymi
podatność na dana chorobę
POWIĄZANIE CHORÓB Z
ANTYGENAMI HLA
Zespół nadnerczowo-płciowy – HLA-B27
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa –
HLA-B27
Łuszczyca – HLA-Cw6
Celiakia – HLA-DR3
Choroba Gravesa-Basedowa – HLA-DR3
Cukrzyca typ I – HLA-DR3, HLA-DR4
Nużliwość mięsni – HLA-DR3, HLA-B8
Toczeń rumieniowaty – HLA-DR3
SM – HLA-DR2
RZS – HLA-DR4
PRZYKŁADY ASOCJACJI CHORÓB
Z ANTYGENAMI HLA