Choroby mitochondrialne i metaboliczne

Dr K. Szymańska

• im młodsze dziecko, tym objawy bardziej nieswoiste

• różne struktury są zajęte (np. zespół Leigha)

• im starszy pacjent, tym większa różnorodność i liczna objawów (np. NPC)

• często pierwszym objawem jest brak kontaktu wzrokowego z dzieckiem.

Podział:

• biochemiczny (mukopolisacharydozy, lipidozy, aminoacidopatie)

• kompartmentowy (lizosomalne, peroksysomalne, mitochondrialne, związane siateczką retikulinową aparatu Golgiego)

• strukturalny (uszkodzenie istoty białej, uszkodzenie istoty szarej).

Uszkodzenie istoty białej:

• leukodystrofie

• choroba Canavan

• choroba Palizaeusa-Merzbachera.

Uszkodzenie istoty szarej:

• zespół Retta

Neurologiczne zaburzenie rozwoju, uwarunkowane genetycznie, zaliczane dospektrum autystycznego. Na obraz kliniczny składa się szereg zaburzeń neurorozwojowych, które w większości wypadków prowadzą do znacznej i głębokiej niepełnosprawności ruchowej oraz znacząco ograniczają możliwość komunikacji z otoczeniem. Charakterystyczna dla Zespołu Retta jest nasilona dyspraksja (w wielu wypadkach apraksja) połączona ze specyficznymi ruchami stereotypowymi w obrębie kończyn górnych. Uważa się, że Zespół Retta stanowi jedną z najczęstszych przyczyn obniżenia poziomu rozwoju intelektualnego u dziewczynek.

Zespół opisał jako pierwszy austriacki pediatra, Andreas Rett (1924-1997) wiosną 1965 roku. W poczekalni swojego gabinetu zobaczył dwie matki z dziećmi, które – mimo, że nie były spokrewnione – zachowywały się bliźniaczo podobnie: siedząc na kolanach matek w charakterystyczny sposób zaplatały palce dłoni. Dr Rett znalazł jeszcze sześć przypadków choroby i opisał je wstępnie w artykule w "Wiener medizinische Wochenschrift". W roku 1977 Rett opisał kolejne 22 dziewcząt u których wyodrębnił charakterystyczne cechy:

• stereotypowe ruchy rąk

• ataksję

• hiperamonemię

• ogólne stępienie afektu

• atrofię kończyn dolnych

• objawy charakterystyczne dla autyzmu dziecięcego

Temu charakterystycznemu zespołowi objawów nazwę "Rett Syndrome" nadał B.Hagberg, który nieświadom wcześniejszych prac Retta, w roku 1980 zaprezentował na konferencji naukowej własną prezentację 16. przypadków identycznego zespołu zaburzeń.

Pierwsze kryteria diagnostyczne Zespołu Retta zostały opracowane w 1984 roku przy współudziale samego Andreasa Retta. Dzięki sprecyzowaniu standardów diagnozowania do końca swojego życia Andreas Rett miał możliwość konsultowania aż 1000 dziewcząt z tym zaburzeniem rozwoju. Obecnie opisanych jest wiele tysięcy przypadków na całym świecie a prace badawcze nad Zespołem Retta trwają w obrębie różnych subdyscyplin naukowych.

Zespół Retta pojawia się u dziewczynek z częstotliwością od 1:10.000 do 1:23.000 żywych urodzeń. Wyższy wskaźnik częstości występowania związany jest z doliczaniem do liczby przypadków potwierdzonych badaniami genetycznymi grupy dziewcząt z tzw. "zespołem rettopodobnym".

Pierwszą mutację genu związanego z Zespołem Retta odkryto w 1999 roku. Był to gen MECP2 położony na chromosomie X w lokalizacji Xq28. Mutacja najczęściej (w około 99%) zachodzi de novo. Rodzinne występowanie Zespołu Retta jest niezwykle rzadkie i związane najczęściej z mozaiką germinalną lub występowaniem selektywnej inaktywacji chromosomu X za zmutowanym genem MECP2.

Mutacje punktowe genu MECP2 wykrywane są u 80% dziewcząt manifestujących postać klasyczną zespołu i u ok. 40% postaci nietypowych. W ok. 8% przypadków postaci klasycznej i ok. 3% postaci nietypowej wykrywana jest duża delecja części lub całości genu. Zakłada się także możliwość występowania nietypowych, zwykle nie badanych rutynowo mutacji w innych regionach genu, lub mutacji innych genów (np. CDKL5 w postaciach atypowych), kodujących białka uczestniczące w tym samym szlaku molekularnym co MEPC2. Samo wykrycie mutacji nie jest równoznaczne z diagnozą Zespołu Retta. O ostatecznym rozpoznaniu decyduje zgodność z obrazem klinicznym.

Białko kodowane przez MECP2 odpowiada za proces transkrypcji, czyli "przepisywania" informacji z DNA do mRNA jądra komórkowego. Dotychczas wyodrębniono kilka genów regulowanych przez MECP2, w tym badacze zwracają szczególną uwagę na A2BP1, GAMT[6] oraz przede wszystkim BDNF.

Mutację genu A2BP1 wykrywano dotychczas u osób z padaczką, autyzmem i niepełnosprawnością intelektualną, co wydaje się w sposób oczywisty wiązać z Zespołem Retta.

Struktura białka BDNF

Podobnie, mutacja genu GAMT, którego nieprawidłowe funkcjonowanie determinuje występowanie poważnych zaburzeń rozwoju intelektualnego, zaburzenia rozwoju mowy i padaczkę. Szczególnie obiecujące dla zrozumienia patomechanizmu w Zespole Retta są jednak badania nad ekspresją genu BDNF.

Badania na modelu zwierzęcym prowadzone pod kierunkiem Michaela Greenberga pokazały, że MeCP2 wiąże promotora BDNF i reguluje jego transkrypcję[8]. Gen BDNF zlokalizowany jest na chromosomie 11 i odpowiada za kodowanie czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego. Czynnik BDNF należy do grupy neurotrofin – białek regulujących rozwój układu nerwowego, zapobiegających apoptozie neuronów oraz umożliwiających różnicowanie komórek progenitorowych. Szczególna rola genu MeCP2 polega na okresowym "wyciszaniu" i aktywowaniu genu BDNF w okresie wczesnego rozwoju człowieka. Mutacja MeCP2 w Zespole Retta powoduje obniżenie aktywności BDNF[9]a co za tym idzie – nieprawidłowe kształtowanie się połączeń nerwowych.

Zespół Retta często jest mylnie rozpoznawany jako autyzm, porażenie mózgowe czy ogólne zaburzenia rozwoju intelektualnego. Typowe objawy:

• normalny rozwój od urodzenia do 6-18 miesiąca życia

• utrata sprawności manualnej i zdolności mówienia

• ataksja

• niski wzrost, małe ręce i głowa (wtórna mikrocefalia)

• stereotypowe ruchy rąk (klaskanie, stukanie, wkładanie do ust), zgrzytanie zębami

• problemy z kontaktami społecznymi, ataki paniki, unikanie kontaktu wzrokowego

• napady padaczkowe w 81%[11]

• problemy żołądkowo-jelitowe i oddechowe

• boczne skrzywienie kręgosłupa

• przykurcze mięśniowe.

Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda leczenia przyczynowego. Dzięki intensywnej rehabilitacji obejmującej m.in. edukację dopasowaną do możliwości dziecka, opiekę logopedy i psychologa dziecięcego, od 2% do 15% pacjentek może samodzielnie funkcjonować. Ważna jest odpowiednio skomponowana dieta.

Szansę na opracowanie skutecznej terapii dają badania przeprowadzone na University of Edinburgh i University of Glasgow. Posługując się mysim modelem choroby uczeni dowiedli, że możliwe jest niemal całkowite wyeliminowanie objawów choroby, jeśli przywrócona zostanie aktywność genu MECP2.

• choroba Alpersa-Huttenlochera

Rzadka, postępująca, uwarunkowana genetycznie choroba neurodegeneracyjna ośrodkowego układu nerwowego, o początku w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie. Może być spowodowana mutacjami w locus 15q25 w genie kodującym mitochondrialną polimerazę gamma. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny.

Chorobę opisał jako pierwszy Alfons Maria Jakob (1884-1931), a publikacje na temat nowej choroby przedstawili trzej jego studenci: Souza, Freedom i Bernard Jacob Alpers (1900-1981). W 1949 roku kolejny opis przedstawili duńscy neurolodzy Erna Christensen (1906-1961) i Knud Haraldsen Krabbe (1885-1965)[2]. Eponim choroby Alpersa wprowadził do medycyny Blackwood i wsp. w 1963 roku.

SLOS (zespół Smitha-Lemliego-Opitza)

Genetycznie uwarunkowana choroba metaboliczna o dziedziczeniuautosomalnie recesywnym, spowodowana mutacją w genie DHRC7 w locus 11q12-q13, kodującym reduktazę 7-dehydrocholesterolu.

Częstość występowania SLOS na świecie szacowana jest na około 1:20 000-1:60 000, ale badania prowadzone w Europie Środkowej, m.in. w Polsce, Czechach i na Słowacji, wskazują na znacznie częstsze jego występowanie (1:10 000). W populacji polskiej częstość nosicielstwa mutacji genu DHRC7 wynosi od 1:26 do 1:32, a częstość choroby 1:2 300-1:3 937. Przypuszcza się, że zespół Smitha-Lemliego-Opitza jest w Polsce jedną z najczęstszych chorób metabolicznych, i jego częstość może być wyższa niż w innych populacjach europejskich.

Zespół Smitha-Lemliego-Opitza charakteryzuje duża zmienność obrazu klinicznego. Najcięższa postać choroby jest letalna, łagodne postaci choroby zwykle pozostają nierozpoznane. W obrazie klinicznym występują liczne cechy dysmorficzne i małe wady wrodzone: mikrocefalia, przodopochylenie nozdrzy, opadanie powiek, syndaktylia II i III palców stóp,spodziectwo, wnętrostwo, mikropenis, współistniejące z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. W okresie niemowlęcym mogą występować zaburzenia odżywiania, słaby przyrost masy ciała, hipotonia mięśniowa, później trudności szkolne i zaburzenia zachowania.

Leukodystrofie:

• ALD-X – typowy obraz w MRI

• MLD (leukodystrofia metachromatyczna)

• VWMD (vanishing white matter disease).

Choroba Aleksandra

• kryteria rozpoznania wg van der Knaap

• mutacja genu GFAP

Rzadka, genetycznie uwarunkowana śmiertelna choroba ośrodkowego układu nerwowego, należąca do chorób neurodegeneracyjnych. Choroba wiąże się z obecnością mutacji w genie kwaśnego białka fibrylarnego gleju (ang. glial fibrillary acidic protein – GFAP).

GFAP to skrót od angielskiej nazwy glial fibrillary acidic protein – czyli kwaśne białko włókienkowe. Jest produktem genu GFAP. Białko to należy do rodziny filamentów pośrednich, których zadaniem jest udział w utrzymaniu struktury komórki glejowej. GFAP jest produkowane w odpowiedzi na uszkodzenie w wyniku urazu lub choroby. Jest prawdopodobnie zaangażowane w utrzymaniu kształtu i ruchu komórek glejowych. Gen jest zlokalizowany na chromosomie 17q21, zlokalizowany jest między 40.338.518 a 40.348.393 parą zasad.

Mutacja genu GFAP prowadzi prawdopodobnie do zaburzenia polimeryzacji białka i odkładania się jego nieprawidłowych mas, co wpływa na pozostałe elementy komórkowe i zaburza funkcjonowanie astrocytu. Do chwili obecnej opisano około 50 mutacji dotyczących genu GFAP, które powodują chorobę Alexandra. Niektórzy badacze sugerują, iż astroglej gra główną rolę w długoterminowym utrzymaniu ciągłości mieliny jednak większość uważa iż bierze udział w utrzymywaniu ciągłości bariery krew-mózg.

Następstwa tego zaburzenia w postaci uszkodzenia bariery krew-mózg oraz nieprawidłowości mieliny widoczne są w badaniach neuroobrazowych, np. w TK i MRI głowy. W chorobie Alexandra dochodzi także do upośledzenia funkcji mitochondriów i w konsekwencji stresu oksydacyjnego komórek. Towarzyszy temu wzrost stężenia mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Wszystkie warianty choroby Alexandra łączy obecność typowych zmian patomorfologicznych, na których wcześniej opierała się diagnostyka tej jednostki chorobowej. Charakterystyczną cechą jest obecność włókien Rosenthala – hialinowych, kwasochłonnych i srebrochłonnych wtrętów w wypustkach astrocytów. Włókna Rosenthala złożone są z niskocząsteczkowych białek:

• alfa B-krystaliny,

• białka termostabilnego 27 (białko szoku cieplnego HSP27),

• ubikwityny,

• białka GFAP.

Ich skupiska znajdują się głównie w przestrzeniach podwyściółkowych, podpajęczych i okołonaczyniowo. Włókna Rosenthala nie są patognomoniczne tylko dla choroby Alexandra (mogą być obecne w gwiaździaku włókienkowym, ogniskach demielinizacyjnych w SM). Obecnie rozpoznanie choroby opiera się na badaniach molekularnych. Umożliwiło je odkrycie kwaśnego białka fibrylarnego gleju (ang. glial fibrillary acidic protein – GFAP) oraz znalezienie jego genu. Locus genu znajduje się w obrębie długiego ramienia chromosomu 17 (17 q21).

W badaniu histopatologicznym stwierdza się:

• rozlaną demielinizację z ubytkiem oligodendrogleju, nieostro odgraniczoną, głównie w zakresie płatów czołowych i środka półowalnego

• śródtkankowe ogniska martwicze i jamy pomartwicze

• włókna Rosenthala (patrz wyżej).

Nie dochodzi do uszkodzenia mieliny w obwodowym układzie nerwowym, neurony pozostają niezmienione z wyjątkiem części neuronów pnia mózgu u niektórych pacjentów w wieku młodzieńczym i dorosłym z objawami zajęciem opuszki rdzenia przedłużonego.

Objawy choroby pojawiają się najczęściej w dzieciństwie. Wyróżnia się następujące postacie choroby:

• gwałtownie postępująca postać dziecięca,

• postać przewlekle postępująca młodzieńcza,

• rzadko może również dotyczyć dorosłych.

• Postać gwałtownie postępująca – objawia się:

  • wielkogłowiem (powiększeniem wymiarów głowy), wynikającym ze zwiększenia objętości mózgu. Niekiedy powiększenie główki może być wynikiem wodogłowia (przy zamknięciuwodociągu Sylwiusza).

  • napadami padaczkowymi,

  • początkowo zatrzymanie a następnie regresja rozwoju umysłowego.

Dzieci wykazują cechy niedowładu spastycznego kończyn i zanik nerwów wzrokowych. Choroba może prowadzić w ciągu kilku miesięcy do śmierci, większość dzieci umiera w stanie wegetatywnym w okresie niemowlęcym lub przedszkolnym. Rzadko zdarza się przeżycie do drugiej dekady.

• Postać młodzieńcza lub dorosłych – przebieg jest powoli postępujący, często bez napadów padaczkowych. U dorosłych może się objawiać porażeniem opuszkowym, rzekomoopuszkowym, ataksją, niedowładem spastycznym kończyn, dosyć zmiennie ale rzadziej może dołączyć się degradacja intelektualna.

Obraz choroby Alexandra jest mało swoisty. Liczne objawy chorobowe dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i różne ich nasilenie obserwuje się u chorych w każdym wieku. Na ukierunkowanie diagnostyki pozwalają:

• wielkogłowie,

• charakterystyczne zmiany dotyczące głównie istoty białej mózgu, stwierdzane w badaniach obrazowych tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego.

TK głowy – zmniejszenie gęstości istoty białej z tzw. gradientem czołowo – potylicznym (większe nasilenie zmian w płatach czołowych) oraz zwiększeniem gęstości okolic okołokomorowych.

Choroba Krabbego (GLD) – leukodystrofia globoidalna

• uszkodzenie istoty białej okołokomorowej

• komórki globoidalne

Uwarunkowana genetycznie choroba zwyrodnieniowa układu nerwowego. Chorobę opisał duński neurolog Knud Haraldsen Krabbe w 1916 roku.

Choroba jest rzadka; częstość szacuje się na 1:100 000 urodzeń. W krajach skandynawskich i w społeczności Arabów w Izraelu jest znamiennie częstsza.

Chorobę Krabbego wywołują mutacje w genie GALC w locus 14q31 kodującym beta-galaktozydazę galaktocerebrozydu (EC 3.2.1.46). Dziedziczenie jest autosomalne recesywne.

85-90% pacjentów ma postać o wczesnym początku i szybko postępującą (śmierć przed 2. rokiem życia). Pozostałe 10-15% ma postać późnodziecięcą, o początku między 6. miesiącem życia a 5. dekadą życia.

Choroba Canavan (zwyrodnienie gąbczaste układu nerwowego)

Uwarunkowana genetycznie, dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny, zwyrodnieniowa choroba układu nerwowego z początkiem w okresie prenatalnym. Istotą choroby jest zwyrodnienie istoty białej i szarej mózgu w następstwie niedoboru N-acetyloaspartazy, spowodowanego mutacją w kodującym ten enzym genie ASPA w locus 17pter-p13. Zwyrodnienie gąbczaste wyodrębniono jako osobną jednostkę chorobową w 1949 roku, a pierwszy opis choroby pozostawiła Myrtelle Canavan w 1931.

Choroba występuje w różnych populacjach na świecie, częściej jednak u chłopców i z predylekcją do populacji Żydów aszkenazyjskich, mieszkających w USA i pochodzących z Litwy.

Genetyka:

Gen dla N-acetyloaspartazy został zmapowany w 1993 na chromosomie 17pter-p13. Składa się on z 29 tysięcy par zasad, kodujących 6 eksonów przedzielonych 5 intronami. Samo białko enzymu składa się z 313 aminokwasów.

• Najczęstsza mutacją jest tranzycja A>C, skutkująca zamianą kwasu glutaminowego przez alaninę w pozycji 285 białka enzymu. Ponieważ zmiana dotyczy centrum aktywnego dochodzi do całkowitego zablokowania aktywności enzymu.

• W populacji europejskiej dominuje mutacja prowadząca do zamiany alaniny na glutaminę w pozycji 305 białka enzymu.

• Badanie nosicielstwa opiera się na analizie DNA, przy rozpoznawaniu choroby oznaczać można również stężenie NAA w płynie owodniowym.

Wyróżnia się postacie: wrodzone, dziecięce, młodzieńcze i późne.

• postać wrodzona i dziecięca – wielkogłowie, zespół wiotkiego dziecka, opóźnienie rozwoju motorycznego i umysłowego, napady padaczkowe. W dalszym etapie dochodzi do niedowładu spastycznego i zespołu opuszkowego co prowadzi do śmierci w ciągu kilku lat.

• postać młodzieńcza i dorosłych – otępienie, objawy móżdżkowe, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. Obraz choroby jest mniej charakterystyczny.

Patomorfologia:

Makroskopowo: odpowiednio do klinicznie widocznego wielkogłowia mózg jest duży i ciężki (czasem nawet o 80% normy), jednak wraz z czasem trwania choroby ulega on zmniejszeniu.

• Zatarcie granicy między istotą szarą i białą,

• istota biała sprawia wrażenie gąbczastej, zapadającej się, o konsystencji galarety,

• Mikroskopowo:

  • zwyrodnienie wodniczkowe istoty szarej i białej z dużą ilością okrągłych lub owalnych jamek, a w istocie białej wodniczki ułożone są charakterystycznie wzdłuż długiej osi włókien,

  • pojedyncze wodniczki w wokół neuronów i komórek glejowych,

  • proces jest najwyraźniejszy na pograniczu korowo-podkorowym z rozprzestrzenianiem się do powierzchni kory i w głąb istoty białej,

  • stan gąbczasty w gałce bladej, wzgórzu i istocie czarnej

  • móżdżek – największe zmiany w komórkach Purkinjego i w jądrze zębatym,

  • demielinizacja w obrębie zmian gąbczastych i poza nimi, aksony zazwyczaj zachowane, brak produktów rozpadu mieliny,

  • w korze mózgu rozplem astrogleju.

Zaburzenia glikozylacji (CDG)

• łańcucha N`

• łańcucha O`

• CDG Ib – mutacja izomerazy fosfomannozy; w obrazie zaburzenia jelitowe oraz zaburzenia krzepinięcia. Jest to jedyna choroba z tej grupy, którą można skutecznie leczyć (mannoza).

Kwasica glutarowa typ I

• niedobór dehydrogenazy glutarylo-CoA

• niedorozwój płatów czołowych i skroniowych w życiu płodowym

• przerost obwodu głowy

• poszerzenie przestrzeni płynowych nad płatami czołowymi (tzw. rzekome wodniaki pajęczynówki)

• przy drobnych urazach może dochodzić do krwawienia do OUN

• potwierdzenie: GC-MS (mocz), TANDEM (robi Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie).

Choroby peroksysomalne

Peroksysomy, jednobłonowe, owalne mikroorganelle, o średnicy 0,2 ÷ 1μm, znajdują się we wszystkich komórkach eukariota. Liczne prace prowadzone w ostatnich latach wskazują na ich istotne znaczenie dla rozwoju, morfogenezy, różicowania i funkcjonowania organizmu, zarówno w niszych formach ycia (grzyby) jak i u ssaków i u człowieka. Peroksysomy zidentyfikowano i opisano pod

wzgledem strukturalnym w 1954r, natomiast ich pierwsza biochemiczna charakterystyke sformułował w latach szescdziesiatych Christian De Duve. Belgijski uczony w 1974r, za badania te otrzymał nagrodę Nobla.

Lista przemian biochemicznych zwiazanych z peroksysomami wskazuje, e spełniaja one role jako wane, wielofunkcyjne, elementy struktur biochemicznych organizmu. Najwaniejsze funkcje, to uczestnictwo w detoksyfikacji nadtlenku wodoru i metabolizmie kwasów tłuszczowych. Ponad połowa białek (62%) zidentyfikowanych w strukturze peroksysomu zwiazana jest z metabolizmem lipidów, z tego 63% z procesem oksydacji. W tym dla -oksydacji nasyconych kwasów o prostych łancuchach weglowych zidentyfikowano 7 białek, dla aktywacji długo- i bardzo

długołancuchowych kwasów tłuszczowych - 9, zas w regulacji acyl-CoA/CoA - 11. Procesy utleniania kwasów tłuszczowych stanowia jedne z głównych szlaków metabolicznych przebiegajacych w tych organellach. Błedy na szlakach przemian prowadza do chorób manifestujacych sie ciękimi objawami klinicznymi. Ze wzgledu na to, że znaczna czesc reakcji zwiazana jest własnie z metabolizmem lipidów, zwiazków niezbednych w procesie tworzenia i funkcjonowania układu nerwowego, wiekszosci chorób peroksysomalnych towarzysza, objawy głównie wynikajace z uszkodzenia OUN i CNS. Nieprawidłowosci struktury i funkcji aparatu peroksysomalnego dotyczace biogenezy czy te funkcji/aktywnosci enzymów peroksysomalnych stanowia grupe wrodzonych błedów metabolicznych (inborn errors of metabolizm) okreslanych jako choroby peroksysomalne.

Zespół Zellwegera (zespół wątrobowo- mózgowo-nerkowy)

Rzadka choroba metaboliczna spowodowana zaburzeniem funkcji peroksysomów co powoduje gromadzenie się w mózgu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C26-C38. Zespół jako pierwszy opisał pediatra Hans Ulrich Zellweger (1909–1990) z University of Iowa ze współpracownikami[2]. Termin zespołu Zellwegera wprowadził John Marius Opitz w 1969 roku.

Prezentacja choroby ma miejsce tuż po urodzeniu. U noworodka stwierdza się:

• zaćmę

• hepatomegalię

• torbielowatość nerek

• wrodzone wady serca

• zaburzenia mielinizacji nerwów obwodowych

• deformacje czaszki

• spodziectwo

• opóźniony rozwój psychoruchowy, drgawki

• niechęć do ssania, słaby przyrost masy ciała

• złogi wapniowe w szpiku kostnym.

Śmierć na ogół następuje w ciągu kilku-kilkunastu tygodni, w okresie niemowlęcym.

Choroba Refsuma

 Rzadkie schorzenie metabolizmu lipidów o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. Została opisana w 1945 roku przez norweskiego lekarza Sigvalda Bernharda Refsuma (1907–1991), a defekt biochemiczny leżący u jej podstaw poznano w 1963 roku.

Choroba Refsuma występuje częściej w krajach skandynawskich, północnej Francji, Wielkiej Brytanii i Irlandii. Do 2004 roku nie opisano żadnego przypadku tego schorzenia w Polsce.

Objawy i przebieg:

neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa

• ataksja (ataxia)

• zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (retinitis pigmentosa)

• zmiany skórne typu rybiej łuski

• zmiany kostne (skrócenie lub wydłużenie kości stopy)

• zaburzenia słuchu

• anosmia

• zaburzenia kardiologiczne

W 1997 gen odpowiedzialny za chorobę Refsuma zmapowano na chromosomie 10. Produkt tego genu jest enzymem (PAHX), koniecznym do metabolizmu kwasu fitanowego. Choroba Refsuma charakteryzuje się gromadzeniem kwasu fitanowego w osoczu krwi i w tkankach. Kwas ten jest pochodną fitolu i składnikiem chlorofilu.

Organizm ludzki nie rozkłada kwasu fitanowego który ulega nagromadzeniu, więc korzystne działanie wywiera dieta z wyłączeniem tego składnika z pożywienia. Stwierdzono, że kwas fitanowy występuje w wyrobach mleczarskich i mięsie przeżuwaczy.

Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X

Choroby mitochondrialne

• poliplazmia – każde mitochondrium ma liczne kopie DNA

• heteroplazmia - obecność prawidłowego lub zmutowanego genu w różnych organellach tej samej komórki.

Heteroplazmia to obecność więcej niż jednego rodzaju DNA pozajądrowego (mitochondrialnego lub chloroplastowego).

Stanem powszechnym jest homoplazmia, gdzie wszystkie cząsteczki mtDNA lub chlDNA są identyczne, gdyż pochodzą od jednego z rodziców (dziedziczenie uniparentalne). Heteroplazmia występuje w przypadkach, gdy oboje rodzice mieli wkład w pulę pozajądrowego DNA potomstwa (przeciek ojcowski lub dziedziczenie biparentalne) lub gdy pojawia sięmutacja. U niektórych małży, np omułków występuje podwójnie uniparentalne dziedziczenie mtDNA, gdzie samce przekazują mitochondria synom a samice całemu potomstwu. Samce są heteroplazmatyczne, a samice homoplazmatyczne. Męski mtDNA znacznie różni się sekwencją nukleotydów od żeńskiego. Mechanizm nie jest znany.

Innym źródłem heteroplazmii są mutacje zachodzące u osobnika w procesie rozwoju.

• efekt progowy - % zmutowanego DNA, powyżej którego dojdzie do manifestacji objawów klinicznych. Im komórka ma wyższy metabolizm energetyczny, tym więcej mitochondriów (mięśnie, serce).

• Epidemiologia: 1:5000; 15% wynika z mutacji mtDNA

• w aminogramie wysoki poziom alaniny

• w spektroskopii NMR -

MERRF

Padaczka miokloniczna z występowaniem czerwonych poszarpanych włókien w mięśniach, spowodowana mutacją punktową nukleotydu 8344 G-A w genie kodującym tRNA lizyny w mtDNA (80-90% przypadków), objawy choroby mogą wystąpić w wieku późnodziecięcym lub u dorosłych, zalicza się do nich padaczka, ataksja i miopatia z występowaniem włókien szmatowatych w badaniu biopsji mięśni, oraz podwyższony poziom kwasu mlekowego, może wystąpić także postępujące otępienie, utrata słuchu i zanik nerwu wzrokowego.

Zespół Leigha (SNEM)

Rzadka, heterogenna etiologicznie choroba mitochondrialna (uwarunkowana mutacjami w DNA mitochondrialnym). Nazwa jednostki chorobowej honoruje neuropatologa Archibalda D. Leigha, który opisał ją w 1951 roku.

Zespół Leigha może być także spowodowany mutacjami w jądrowym DNA. Mutacje w jądrowym DNA wpływają jednak na pracę mitochondriów i symptomatologia tych schorzeń jest podobna. Opisano przynajmniej trzy sposoby dziedziczenia choroby, w zależności od typu mutacji: recesywne sprzężone z chromosomem X, mitochondrialne (w linii matczynej) i autosomalne recesywne.

Choroba zazwyczaj ujawnia się w wieku 3-24 miesięcy i gwałtownie postępuje. W obrazie klinicznym występują objawy ze strony układu nerwowego, mięśni szkieletowych, serca,wątroby i nerek. Encefalomielopatia może sugerować rozpoznanie zespołu Wernickego. Częsta jest kardiomiopatia przerostowa. W osoczu podwyższone są poziomymleczanów i pirogronianów, co prowadzi do kwasicy metabolicznej.

W MRI widać obustronne zajęcie jąder podstawy, najczęściej skorupy i jądra ogoniastego, także gałki bladej, jądra zębatego, istoty czarnej i jądra czerwiennego. Zmiany są hiperdensyjne w obrazach PDW I T2-zależnych. Obserwuje się również zmiany w istocie białej, ale rzadziej. Są to głównie obszary demielinizacji.

Nie ma możliwości leczenia przyczynowego choroby. Pewną poprawę daje suplementacja tiaminy (witaminy B1). W wyrównywaniu kwasicy mleczanowej stosuje się dwuwęglan sodu lub cytrynian sodu. Pacjentom z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej rekomenduje się dietę bogatotłuszczową, ubogowęglanową.

Rokowanie jest złe. Prognoza jest gorsza dla pacjentów z rozpoznaną postacią choroby z niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej. Rokowanie jest najlepsze dla chorych z częściowymi niedoborami enzymów, jednak mimo to pacjenci ci nie dożywają dorosłości.

MELAS (miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa, występowanie incydentów podobnych do udarów)

W 80-90% przypadkach przyczyną choroby jest mutacja punktowa A3243G polegająca na zamianie adeniny na guaninę w pozycji 3243 w obrębie genu MTTL1  kodującego tRNA dla leucyny.

Zazwyczaj pojawia się w dzieciństwie. Objawami są:

• miopatia z obecnością postrzępionych ("szmatowatych") czerwonych włókien mięśniowych (ang. ragged red fibers, RFF)

• encefalopatia

• kwasica mleczanowa, hipermleczanemia w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym

• incydenty udaropodobne do 40. roku życia, początkowo przede wszystkim w płatach ciemieniowych i potylicznych, także w innych częściach mózgowia

• napadowe, ciężkie migrenopodobne bóle głowy

• drgawki

• cofanie się umiejętności psychoruchowych

• zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

• głuchota korowa

• neuropatia czuciowa typu aksonalnego

• ciężkie zaparcia

• cukrzyca typu II

• niedoczynność przytarczyc

• niskorosłość

• kardiomiopatia (rzadko)

• nefropatia (rzadko).

Zespół Kearnsa-Sayre`a

Choroba mitochondrialna spowodowana delecjami w mitochondrialnym DNA. Zespół opisali wspólnie Thomas P. Kearns i George Pomeroy Sayre w 1958 roku.

Zespół charakteryzuje triada objawów:

• postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (niedowład mięśni gałkoruchowych)

• zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

• początek objawów przed 20. rokiem życia.

Innymi objawami i nieprawidłowościami stwierdzanymi u pacjentów z KSS są:

• ataksja móżdżkowa

• podwyższony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym

• zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym (blok pęczka Hisa, blok AV II°, blok całkowity)

• mioklonie

• napady drgawek

• otępienie

• zmiany w istocie białej.

Nie stwierdza się osłabienia kończyn. KSS nie jest dziedziczny.

Leczenie jest objawowe. Ptozę powieki koryguje się chirurgicznie; zaburzenia przewodnictwa mogą wymagać wszczepienia rozrusznika. Mimo braku jednoznacznych wyników badań co do skuteczności sulementacji witamin i koenzymów, zaleca się podawanie koenzymu Q10, witaminy C, witaminy K, ryboflawiny i tiaminy.

MNGIE

Rzadka choroba mitochondrialna. MNGIE może być spowodowany mutacją w genie ECGF1w locus 22q13.32-qter kodującym fosforylazę tymidyny, której towarzysządelecje w mtDNA. Postać MNGIE bez leukoencefalopatii może być związana z mutacjami w genie POLG kodującym białko polimerazy DNA γ.

Chorobę opisał pierwszy Bardosi i wsp. w 1987 jako myo-, neuro-, gastrointestinal encephalopathy; Hirano i wsp. w 1994 zmodyfikował nazwę choroby zastępując człon myo-przymiotnikiem mitochondrial.

MNGIE ujawnić się może w bardzo wczesnym okresie życia (5 miesięcy) do wieku nawet 43 lat. Objawami są:

• opadanie powiek;

• postępująca zewnętrzna oftalmoplegia (niedowład mięśni gałkoruchowych);

• zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego: biegunki, zaparcia, nudności i wymioty;

• miopatia mięśni szkieletowych (w badaniu w badaniu histologicznym bioptatu mięśnia widoczne postrzępione, „szmatowate” czerwone włókna, z ang. red ragged fibers);

• obwodowa neuropatia

• niskorosłość, szczupła sylwetka.

Ogólne zmiany w h-p:

• zgąbczenie mózgu

• martwica niezupełna

• proliferacja naczyń

• zwapnienia i zgrubienie śródbłonków.

POGORSZENIE STANU PACJENTA PO PODANIU WALPROINIANÓW ŚWIADCZY O CHOROBIE MITOCHONDRIALNEJ!!!