Oddzielenie szlaków biosyntezy od rozkładu ma na celu zwiększenie kontroli efektywności metabolizmu i zwiększa termodynamicznie korzystny przebieg w dowolnym czasie.
Efekt Pastera: w warunkach tlenowych zużycie węglowodanów jest siedmiokrotnie mniejsze niż w beztlenowych. Wynik hamowania aktywności fosfofruktokinazy przez cytrynian i ATP. - fermentacja alkoholowa drożdży
kontrola metabolizmu
interakcja allosteryczna: o przepływie cząsteczek decyduje aktywność enzymów, mniej dostępność substratów. Etap decydujący= pierwsza reakcja nieodwracalna w szlaku- ściśle kontrolowana. Enzymy katlizujące te etapy regulowane allosterycznie np. Fosfofruktokinaza w glikolizie lub karboksylaza acetylo- CoA w syntezie kw tłuszczowych.
Modyfikacja kowalencyjna: dodatkowa kontrola, np fosforylaza glikogenowa stymulowana przez fosforylacje= aktywność syntazy glikogenowej maleje. Kinazy białkowe stymulowane przez insulinę glukagon i adrenalinę. Modyfikacja kowalencyjna- końcowy etap kaskad wzmacniających, pozwalają szlakom się włączać i wyłączać przy małej ilości sygnałów wyzwalających + trwają dłużej.
Ilość i aktywność enzymów zmienia się w wyniku działania hormonów
Kompartmentacja: losy cząsteczek zależą od tego czy występują w cytozolu czy w mitochondium. Przepływ przez wew błonę mitochondialną jest regulowany. Np kw tłuszczowe: potrzebna energia= do mitochondriów (rozkład), w mitochondium eksportowane.
Specjalizacja metaboliczna organów : wynik zróżnicowanej ekspresji genów
główne szlaki metaboliczne
Glikoliza: w cytozolu, glukoza -> 2pirogroniany, 2ATP, 2NADH, ; NAD+ musi być zregenerowany po zużyciu go w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę aldehydu3-fosfoglicerynowego; warunki beztlenowe (np. Mięśnie szkieletowe) regeneracja uzyskana przez redukcje pirogronianu do mleczanu; warunki tlenowe: przeniesie eletronów z NADH na O2 przez łańcuch przenośników el.; Cel: wytwarzanie ATP kosztem degradacji glukozy, dostarczanie szkieletów węglowych do biosyntez. Kontrola: aktywnośc fosfofruktokinazy (enzym), duże stężenie ATP hamuje fosfofruktokinazę (miejsca allosteryczne są różne od miejsc substratowych, które mają mniejsze powinowactwo do ATP), efekt inhibitorowy ATP jest wzmacniany przez cytrynian, a znoszony przez AMP, szybkość glikolizy zależy od zapotrzebowania na ATP, czego sygnałem jest stosunek ATP/AMP i dostępność materiału budulcowego, czego sygnałem jest dostępność cytrynianu. Aktywność fosfofruktokinazy w wątrobie reguluje fruktozo-2,6bifosforan (f-2,6-bp). f-2,6-bp powstaje z fruktozo6fosforanu i fosfatazy. Glukagon inicjuje kaskadę aktywacji fosfatazy, kiedy małe stężenie glukozy we krwi. Fosfofruktokinaza katalizuje reakcje wytwarzania f26bp.
CYKL KWASU CYTRYNOWEGO i FOSFORYLACJA OKSYDACYJNA:
wewnątrz mitochondiów, cząsteczki wchodzą do cyklu jako acetylo CoA, acetylo->GTP, 4pary eletronów(3NADH i FADH2), elektrony te przekazywane są na O2 co powoduje gradient protonowy w poprzek błony mitochondrialnej = napędzenie sytezy 9 ATP. NADH i FADH2 utleniane tylko jeśli towarzyszy temu fosforylacja ADP do ATP= kontrola oddechowa. ATP zmiejsza aktywność dehydrogenazy izocytrynianowej i dehydrogenazy alfa ketoglutarowej.
Cel cyklu: w powiązaniu z karboksylaza pirogronianową dostarcza intermediatów: bursztynylo CoA, i cytrynianu do kw tłuszczowych.
Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej
kluczowy element regulacji, katalizuje nieodwracalne połączenie glikolizy i cyklu kw cytrynowego. Katalizuje przemianę pirogronianu w acetylo CoA.(tylko kiedy potrzeba ATP lub dwuwęglowych fragmentów lipidów) -> wewnątrz mitochondriów, kieruje węgiel cukrowców i aminokwasów do utleniania w cyklu kw cytrynowego lub syntezy lipidów.
Szlak pentozofosforanowy
w cytozolu, 1faza: oksydacyjna dekarboksylacja glukozo-6fosforanu cel: wytwarzanie NADPH(potrzebne do biosyntez redukcjynych) i rybozo-5fosforanu(synteza nukleotydów). Przekształcenie glukozo6-fosforanu w rybozo-5fosforanu daje 2 NADPH. O szybkości decyduje dehydrogenacja glukozo6-fosforanu <- kontroluje to stężenie NADP+.
2faza: nieoksydacyjny odwracalny metabolizm pięciowęglowych cukrów w ufosforylowany 3węglowe i 6węglowe intermediaty glikolizy. Odgałęzienie nieoksydacyjne może wprowadzić rybozę na drogę kataboliczną w glikolizie lub wytwarzać rybozy z intermediatów glikolizy.
Glukoneogeneza:
pirogronian w mitochondriach ulega karboksylacji co powoduje utworzenie szczawiooctanu, który jest metabolizowany w cytozolu z utworzeniem fosfoenolopirogronianu. Glukoneogeneza i glikoliza są przeciwstawnie regulowane. Fruktozo1,6bisfosfataza(kluczowy enzym glukoneogenezy) hamowany przez AMP aktywowany przez cytrynian= odwrotny wpływ na fosfoftruktokinazę. Fruktozo2,6bifosforan jest inhibitowem fruktozo1,6bisfosfatazy.
Synteza i rozkład glikogenu.
Glikogen rozgałęziony polimer z reszt glukozy. Funkcja: łatwo uruchamiana rezerwa energetyczna. Fosforylaza katalizuje rozszczepienie glikogenu do glukozo1fosforanu. Glukozo1fosforan przekształcany do glukozo6fosforanu. Z glukozofosforanu i UTP powtaje aktywowany intermediat UDPglukozy. Syntaza glikogenowa katalizuje przedłużanie łańcucha polisacharydu. Kontrola syntezy i rozkładu glikogenu: kaskada reakcji wzmacniający sygnał hormonalny. Syntaza jest nieaktywna kiedy aktywna fosforylaza i odwrotnie.
Synteza i rozkład kw tłuszczowych:
cytozol, dołączenie dwuwęglowych jednostek do rosnącego łańcucha związanego z białkowym nośnikiem grup acylowych. Malonylo-CoA powstaje przez karboksylacje acetyloCoA. Grupy acylowe z mitochondriów do cytozolu są przenoszone w postaci cytrynianu przez wahadło cytrynianowo-jabłczanowe. ATP i acetyloCoA w nadmiarze=zwiększanie cytrynianu i przyspieszanie syntezy kw tłuszczowych. Kw tłuszczowe do mitochondriów przenosi karnityna. Kw tłuszczowe są degradowanie do acetyloCoA w matrix przez betaoksydację. AcetyloCoA do cyklu kw cytrynowego (jeśli wystarczająco szczawiooctanu) lub powstają z niego ciała ketonowe. FADH2 i NADH z betaoksydacji przekazują el na O2 przez łańcuch przenośników elektronów. FAD i NAD+ muszą być regenerowane, dlatego szybkość rozkładu jest spężona z ilością ATP. Malonylo-CoA hamuje degradację kw tłuszczowych, blokując powstawanie acylo-karnityny, katalizowanej przez transferazę acylokarnitynową I, zapobiega przeniesieniu kw tłuszczowych do mitochondriów.
Cząsteczki leżące na skrzyżowaniu szlaków metabolicznych.
-glukozo6fosforan: glukoza w komórce ulega fosforylacji od glukozo6fosforanu. Glukozo6fosforan jest magazynowany w postaci glikogenu lub degradowany do pirogronianu lub przekształcany w rybozo5fosforan. Glikogen tworzy się gdy jest nadmiar gluzo6fosforanu i ATP. Jeśli jest zapotrzebowanie na ATP i szkielety węglowe to g6f kierowany jest do szlaku glikolitycznego. G6f może być przekazywana na szlak pentozofosforanowy: dostacza NADPH do biosyntez redukcyjnych i rybozo5fosforan do syntezy nukleotydów. G6f powstaje przez uruchomienie zapasów glikogenu lub sytezę z pirogronianu i glukogennych aminokwasów podczas glukoneogenezy.
Pirogronian
trójwęglowy alfa ketokwas powstaje z glukozo6fosforanu alaniny i mleczanu. Może ulec redukcji do mleczanu z udziałem dehydrogenazy mleczanowej- cel: regeneracja NAD+, ciągły przebieg glikolizy w warunkach beztlenowych w aktywnych tkankach. Kilka aminokwasów może przekształcić się do pirogronianu i jest to połączeniem metabolizmu aminokwasów z metabolizmem węglowodanów. ;
karboksylacja pirogronianu do szczawiooctanu, wew mitochondriów, I etap glukoneogenezy, cel: synteza glukozy z pirogronianu, uzupełnienie metabolitów cylku kw cytrynowego. Aktywacja karboksylazy pirogronianowej przez acetylo-CoA powoduje zwiększenie syntezy szczawiooctanu.
Acetylo-CoA
zródło: dekarboksylacja oksydacyjna pirogronianu i betaoksydacja kw tłuszczowych. Może powstać też z ketogennych aminokwasów. Może ulec całkowitemu utlenieniu do CO2 w cyklu kw cytrynianowego lub z 3aCoA powstanie 3hydroksy3metyloglutaryloCoA(prekursor choresterolu i ciał ketonowych) które są przenośnikami reszt acetylowych między wątrobą i tkankami peryferyjnymi. AcoA jest eksportowany w formie cytrynianu do cytozolu do syntezy kw tłuszczowych.
ORGANY.
Mózg: substat energetyczny: glukoza tylko!, wyjątek: głód. Nie ma zapasów energetycznych-potrzebuje stałych dopływów glukozy. 120g/dobę-zużycie glukozy. 60%całkowitego zużycia glukozy człowieka w stanie spoczynku. Z czego 60-70% zużyte na mechanizmy transportu(utrzymują potencjał błonowy, gradient NA/K). w mózgu synteza neutrotranfmiterów i ich receptorów. Glukoza jest przenoszona do kom mózgowych przez GLUT3(mała wartość Km dla glukozy, wysycony). Glikoliza ulega spowolnieniu kiedy stężenie glukozy osiąga Km heksokinazy(enzym wychwytujący enzym w komórce). Kiedy stężenie glukozy w osoczu jest małe substratem energetycznym dla mózgu są ciała ketonowe(wytwarzane przez wątrobę, acetooctan, 3hydroksymaślan).
MIĘŚNIE
substrat energetyczny: glukoza, kw tłuszczowe, ciała ketonowe. Spoczynek: kw tłuszczowe 85%zapotrzebowania. 15%glukoza i ciała ketonowe. 3/4całej ilości glikogenu w ogranizmie jest magazynowane w mięśniach. Nie zawierają glukozo6fosfatazy=nie mogą eksportować glukozy. Zatrzymują glukozę, bo jest ona preferowana do wyzwolenia dużej aktywności energii w krótkim czasie. Aktywny mięsień szkieletowy: glikoliza szybsza niż cykl kw cytrynowego. Pirogronian ulega redukcji do mleczanu który częściowo przechodzi do wątroby, gdzie jest przekształcany w glukozę – cykl Corich(przesuwa obciążenie metaboliczne w mięśni do wątroby). Aktywny mięsień- transaminacja pirogronianu do alaniny (w wątrobie przekształcana do glukozy). Mięsień sercowy pracuje w warunkach tlenowych(duża liczba mitochondriów, nie ma zapasu glikogenu,)substrat en: kwasy tłuszczowe, ale mogą być też kw tłuszczowe i mleczan
Tkanka Tłuszczowa
substrat energetyczny: triacyloglicerole; cel: estrifikacja kw tłuszczowych, uwalnianie kw tł z triacylogriceroli. Synteza kw tłuszczowych-wątroba. Tłuszcze z pożywienia dostarczane do tkanki z jelit w postaci hylomikronów. Do tkanki kw dostarczane w postaci lipoprotein. Triacylogricerole są hydrolizowane przez zewnątrzkomórkową lipazę lipoproteinową. Lipazę stymulują procesy zapoczątkowane przez insulinę. Cel tkanki: aktywacja i przeniesienie pochodnych CoA na glicerol i utworzenie glicerolo3fosforanu(powstaje w redukcji fosfodihydroksoacetonu). Etap ograniczający szybkość hydrolizy triacylogliceroli- uwolnienie pierwszego kw tłuszczowego. Katalizowane przez lipazę wrażliwą na hormon i odwracalnie fosforylowaną. Adrenalina stymuluję tworzenie się cAMP, który aktywuje kinazę białkową. Stęzenie glukozy w kom tk tłuszczowej jest czynnikiem decydującym o uwalnianiu do krwi kw tłuszczowych.
Nerki:
cel: wytwarzanie moczu, utrzymanie równowagi osmotycznej płynów w organizmie, ponownie wchłonięta glukoza jest przenoszona do kom nerkowych za pomoco sodowo-glukozowego kotransportera który jest napędzany na koszt gradientu NA/K utrzymywanego przez działanie ATPazy Na/K. Głód: nerka jest miejscem glukoneogenezy, dostarcza połowy glukozy we krwi.
Wątroba:
rzeczywiste centrum metaboliczne organizmu. Regulacja stężenia metabolitów we krwi.
Metabolizm węglowodanów: usunięcie 2/3 glukozy z krwi i reszty monosacharydów. Glukoza w wątrobie przekształcana przez: heksokinazy i glukokinazy(specyficzne dla wątroby) do glukozo6fosforanu. Większość g6f jest przekształcana w glikogen. Nadmiar g6f jest metabolizowany do aCoA, który jest używany do syntezy kw tł, choresterolu i soli kw żółciowych. G6f może dostarczać NADPH w szlaku pentozofosforanowym do redukcyjnych biosyntez. W szlaku glukoneogenezy wątroba rozkłada glikogen i dostarcza glukozę do krwi(prekursor: mleczan i alanina z mięśni, glicerol z tkanki tłuszczowej i aminokwasy glukogenne z pokarmu).
Metabolizm tłuszczów: jeśli występuje nadmiar substratów energetycznych to kw tłuszczowe ulegają estryfikacji i przechodzą do krwi w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości. Głód: przekształcenie kw tłuszczowych w ciała ketonowe. ; kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach przenikają przez wew błonę mitochondrialną tylko gdy są zestryfikowane karnityną. Acylotransferaza karnitynowa I katalizuje tworzenie się acylokarnityny, hamowana przez malonyloCoA (intermediad syntezy kw tłuszczowych). Gdy nadmiar malonyloCoA -hamowanie wnikania kw tłuszczowych o długich łańcuchach. Są natomiast przenoszone do tk tłuszczowej i przekształcane w triacylogricerole. Małe stężenie malonyloCoA: kw tłuszczowe z tkanki tł przechodzą do matrix i przekształcane w ciała ketonowe.
Metabolizm aminokwasów dostarczanych z pokarmem.:
są do syntezy białka nie reakcji katabolicznych. Wartość Km dla syntetaz aminoacylo-tRNA jest niższa dla enzymów w katabolizmie aminokwasów. Reakcje kataboliczne: 1st usuwany N(przemiany do mocznika), powstałe alfaketokwasy zużywane są w glukoneogenezie lub syntezie kw tłuszczowych. W wątrobie nie zachodzi usuwanie azotu(!!!!) w aminokwasach o rozgałęzionych łańcuchach bocznych(zachodzi w mięśniach).
Materiał energetyczny: alfaketokwasy z rozkładu aminokwasów. Główna rola glikolizy to wytworzenie el budulcowych do biosyntez. Wątroba nie może wykorzystać acetooctanu jako substratu energetycznego bo ma mało transferazy przekształcającej acetooctan w acetyloCoA. Wątroba przetwarza sub energetyczne aby wysyłać je do mięśni i mózgu.
SYTOŚĆ I GŁÓD
cykl sytości-głodu doświadczamy w pierwszych godzinach po posiłku wieczornym i przez nocny okres głodu. Głównym zadaniem cyklu jest utrzymanie homeostazy glukozy(stałe stężenie glukozy we krwi).
I etap: stan sytości lub po posiłku: glukoza i aminokwasy z jelit do krwi, lipidy w hylomikronach transportowane systemem limfatycznym do krwi, wydzielenie insuliny z regulator metabolizmu, drugi regulator to glukagon. Glukoza i przywspółczulny układ nerwowy stymulują wydzielanie insuliny przez komórki beta-trzustki. Insulina stymuluje syntezę białek. Inicjuje kaskadę reakcji z udziałem kinazy białkowej stymulującą syntezę glikogenu w mięśniach i wątrobie i ogranicza glukoneogenezę w wątrobie, przyspiesza glikolizę w wątrobie co zwiększa wydajność syntezy kw tłuszczowych.
Wątroba utrzymuje stały poziom glukozy we krwi, w czasie sytości magazynuje glukozę w postaci glikogenu, w czasie głodu uwalnia glukozę. Wątroba wychwytuje duże ilości glukozy ponieważ zawiera izozym heksokinazy- glukokinazę (ma wysoką wartość Km dla substratu, jest aktywna gdy stężenie glukozy we krwi jest duze). Glukozo6fosforan nie hamuje aktywności glukokinazy. Wątroba wytwarza g6f szybciej niż wzrasta stężenie glukozy we krwi. Wzrost stężenia g6f jest sprzężony z działaniem insuliny-> prowadzi do wytworzenia zapasów glikogenu, który jest wzmocniony przez bezpośrednie działanie samej glukozy. Fosforylaza a (enzym rozszczepiający glikogen) pełni funkcję sensora stężenia glukozy, jeżeli stężenie glukozy jest duże glukoza wiąże się z fosforylazą a(enzym staje się podatny na działanie fosfatazy, przekształca się w fosforylazę b i rozkłada glikogen z niewielką wydajnością). Duże stężenie insuliny ułatwia wnikanie glukozy do mięśni i tkanki tłuszczowej. Insulina stymuluje syntezę glikogenu w mięśniu i wątrobie. Wnikanie glukozy do tkanki tłuszczowej dostarcza glicerolo3fosforanu do syntezy triacylogliceroli. Insulina stymuluje pobieranie aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach przez mięśnie. Stymuluje syntezę białka, ułatwia powstawanie białek mięśni, hamuje wewnątrzkom rozkład białek.
II etap: stan po strawieniu posiłku.
Stężenie glukozy zmniejsza się następuje spadek wydzielenia insuliny a wzrost wydzielania glukagonu(wydzielany przez komórki alfa-trzustki). Glukagon inicjuje rozkład zmagazynowanego glikogenu i hamuje syntezę glikogenu(uruchamia przez cAMP kaskadę reakcji fosforylujących i aktywujących fosforylazy i hamuje działanie syntazy glikogenowej). Docelowy organ dla glukagonu-wątroba. Glukagon hamuje syntezę kw tłuszczowych, ogranicza wytwarzanie pirogronianu zmniejsza aktywność karboksylazy aCoA którą utrzymuje w postaci nieufosforyzowanej. Glukagon stymuluje glukoneogenezę w wątrobie i blikuje glikolizę przez zmniejszone stężenie f26bp. W działaniu glukagonu uczestniczą kinazy białkowe (aktywowane przez cAMP)=większa aktywności fosforylazy a i mniejsza syntazy glikogenowej a. Coraz bardziej organiczone wiązanie między glukozą i fosforylazą a powoduje że enzym jest coraz mniej podatny na działanie hydrolityczne fosfatazy. Glukozo6fosforaz z glikogenu hydrolizuje i wolna glukoza uwalnia się z wątroby do krwi. Zmniejszone wykorzystanie glukozy przez tkankę tłuszczową i mięśnie wpływa na stałe stężenie glukozy we krwi i małe stężenie insuliny utrudnia wchodzenie glukozy do tych tkanek. Rezultat netto: wzrost uwolnienia glukozy do krwi. Małe stężenie glukozy we krwi – mięśnie i wątroba wykorzystują kwasy tłuszczowe jako paliwo. Po wyczerpaniu zapasów glikogenu =w mózgu glukoza utleniana do CO2 i H2O. Glicerol dostarcza węgla z tkanki tłuszczowej w wyniku lipolizy, pozostałe pochodzą z hydrolizy białek mięśniowych.
III etap:
ponowna sytość
Wątroba początkowo nie absorbuje glukozy z krwi, pozostawia ją dla tkanek obwodowych. W wątrobie zachodzi prawidłowa glukoneogeneza. Nowa syntetyzowana glukoza zużywana jest do uzupełnienia zapasów glikogenu. Nadmiar glukozy jest przeznaczony na syntezę kwasów tłuszczowych.
Głodowanie:
głównym zadaniem metabolizmu w czasie głodowania jest pokrycie zapotrzebowania mózgu na glukozę i pokrycie zapotrzebowania tkanek zależych od glukozy np. Krwinki czerwone. Drugim zadaniem jest zachowanie białek. Zadanie to spełnia wykorzystanie jako substratu energetycznego kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych >> większość energii jest zmagazynowana w acylowych resztach triacylogliceroli, reszta glicerolowa triacylogliceroli może ulec przekształceniu w glukozę, ale ilość glicerolu jest ograniczone podczas głodowania. Kwasy tłuszczowe nie mogą być przekształcone w glukozę, dlatego jedynym źródłem glukozy są aminokwasy pochodzące z rozkładu białka. Dominującymi procesami metabolicznymi podczas głodowania są: rozkład triacylogliceroli w tkance tłuszczowej oraz glukoneogeneza w wątrobie. Wątroba uzyskuje energię z utleniania kwasów tłuszczowych uwalnianych z tkanki tłuszczowej. Rezultat: w wątrobie wzrasta stężenie acetylo-CoA i cytrynianiu > zahamowanie glikolizy, pobieranie glukozy przez mięśnie ulega zmniejszeniu, z powodu małego stężenia insuliny; kwasy tłuszczowe mogą wchodzić do komórek mięśniowych > wynik: przestawienie się komórek mięśniowych na pobieranie energii z kwasów tłuszczowych zamiast glukozy. Betaoksydacja kwasów tłuszczowych w mięśniach hamuje przekształcanie pirogronianiu w acetylo-CoA, dlatego komórki mięśniowe mogą eksportować pirogronian, mleczan i alaninę do wątroby. W wątrobie ulegają przemianie w glukozę. Inny surowiec do syntezy glukozy w wątrobie – glicerol z rozkładu triacylogliceroli.
Szkielety węglowe do glukoneogenezy dostarcza proteoliza białek. Zużywane sa białka np. Nabłonka jelit i wydzielnicze trzustki a nie mięśniowe, ponieważ przeżycie zapewnia zdolność przemieszczania się. Po trzech dniach głodowania w wątrobie powstają duże ilości acetooctanu i D-3-hydroksymaślanu (ciała ketonowe) – syntetyzowanie z acetylo-CoA, ponieważ cykl nie nadążą z utlenianiem jednostek acetylowych i zmniejszona jest ilość szczawiooctanu. Rezultat: wątroba wytwarza duże ilości ciał ketonowych i uwalnia je do krwi > dlatego mózg zużywa zamiast glukozy acetooctan. 1/3 energetycznego zapotrzebowania mózgu to ciała ketonowe. Po kliku tygodniach głodowania ciała ketonowe stają się głównym materiałem energetycznym. Aktywacja acetooctanu zachodzi w wyniku przeniesia CoA bursztynylo-CoA na acetooctan > tworzy się acetoacetylo-CoA, rozszczepienie jego przez triolizę daje 2 acetylo-CoA, które wchodzą do cyklu Krebsa. Przez to ciała ketonowe mogą przenikać przez barierę krew-mózg.
CUKRZYCA – zaburzenia metaboliczne – diabetes mellitus:
wytworzenie glukozy przez wątrobę ulega zwiększeniu, pobieranie glukozy przez inne organy – zmniejszeniu.
Cukrzyca typu I – insulinozależna. Przyczyna: autoimmunologiczne niszczenie komórek beta-trzuski, które wydzielają insulinę. Insulina jest nieobecna a glukagon jest obceny w stężeniu większym niż prawidłowa. Brak insuliny zaburza przenikanie glukozy do komórek. Wątroba blokuje się na etapie glukoneogenezy i ketogenezy. Nadmierne stężenie glukagonu/insuliny powoduje zmniejszenie ilość F-2,6BP, to powoduje stymulacje glukoneogenezy, hamuje glikolizę. Duża wartość glukagon/insulina przyspiesza rozkład glikogenu do glukozy i nadmiar glukozy uwalniany do krwi. Gdy stężenie glukozy jest za duże to glukoza przechodzi do moczu. Zaburzenia w wykorzystywaniu glukozy u chorych prowadzą do rozkładu tłuszczów i białek. W procesie beta-oksydacji kwasów tłuszczowych powstają duże ilości acetylo-CoA, ale acetylo-CoA nie może przechodzić do cyklu kwasu cytrynowego z powodu za małej ilości szczawiooctanu, to zaburza etap kondensacji; cecha charakterystyczna – wykorzystanie tłuszczy zamiast cukrów. Ciała ketonowe obniżają zdolność nerek do utrzymania równowagi kwasowo- zasadowej, obnizone pH> śpiączka itp.
cukrzyca typu II – insulinoniezalezna.
Regulacja masy ciała
insulina i leptyna – cząstki sygnałowe.leptyna – białkowy hormon zawierający 146 aminokwasów, wydzielany przez komórki tłuszczowe proporcjonalnie do masy ciała, działa przez receptor błonowy w podwzgórzu wytwarzając sygnały sytości. Nadmiar kalorii – zwiekszone wydzialanie leptyny i insuliny.
Aktywność fizyczna
miozyna jest napędzana przez ATP, Atp w mięsniu mała, fosforan kreatyny dostarcza gr fosforanowych do ADP to utworzenia ATP. Przekształcanie glikogenu mięsniowego w mleczan wytwarza więcej ATP, szybkość dostarczania tego ATP jest mniejsza niż ta z fosfokreatyny.
Etanol:
etanol nie może być wydalany, musi byc metabolizowany. 1 szlak: 1 etap – katalizuje dyhydrogenaza alkoholowa w cytoplaźmie: etanol + NAD+ > aldehyd octowy + NADh + H+ 2 etap – dehydrogenaza aldehydowa w mitochondrium: aldehyd octowy + NAD+ + H20 > octan + NADH + H+. spożycie etanolu prowadzi do gromadzenia NADH, duże stężenie NADH hamuje glukoneogenezę co powoduje nieutlenienie mleczanu do pirogronianu, przez to dochodzi do nagromadzenia się mleczanu; rezultat: hipoglikemia i kwasica mleczanowa. Nadmiar NADH hamuje utleniene kwasów tłuszczowych . 2 szlak – system mikrosomalny utleniający etanol MEOS: podczas utleniania NADPH szlak ten wytwarza aldehyd octowy i następnie octan i jest zależny od P450, ponieważ w szlaku cytrochromu P450 zużywany jest tlen powstają wolne rodniki, które uszkadzają tkanki; nie może być regenerowany glutation.
Mitochondria wątroby mogą w reakcji wymagającej ATP przekształcać ocatn w acetylo-CoA katalizowane przez tiokinazę, która aktywuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Octan + Co-A + ATP> acetylo-CoA + AMP + Ppi. Dalszy udział acetylo-CoA jest zablokowany ponieważ NADH hamuje dwa enzymy: dehydrogenazę izocytrynianową i dehydrogenazę alfa-ketaglutaranową. Nagromadzenie acetylo-CoA prowadzi do wielu zaburzeń: 1. tworzenie i uwalnianiae do krwi ciał ketonowych, powoduje to zakwaszenie. 2. przemiana octanu w wątrobie jest niewyajna, co prowadzi do powstania aldehydu octowego, ktory tworzy wiazania kowalencyjne z grupami funkcyjnymi białek, co uszkadza ich funkcje.
Uszkodzenie wątroby: 1. stłuszczenie wątroby – nagromadzenie triacylogliceroli. 2. alkoholowe zpalenie wątroby – obumieranie grup komórek. 3. marskość włóknistej wątroby wokół martwych komórek – wytwarzanie bliznowatej tkanki, wtedy wątreoba jest niezdolna do przetwarzania amoniaku w mocznik > wzrost stężenia amoniaku we krwi, który jest toksyczny dla nerek.