O
Tomasz Sobów1, Ken Nagata2, Beata Sikorska3,
Radosław Magierski1, Jolanta Bratosiewicz-Wąsik3,4,
Mariusz Jaskólski5, Paweł P. Liberski3
1
Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
2
Department of Neurology Research Institute for Brain and Blood Vessels, Akita, Japonia
3
Zakład Patologii Molekularnej Katedry Onkologii
4
Zakład Biologii Molekularnej Katedry Biochemii i Biofarmacji R
ląskiej Akademii Medycznej
5
Wydział Chemii Uniwersytetu im. A. Mickiewicza i Centrum Badań Biokrystalograficznych Instytutu Chemii
Bioorganicznej PAN w Poznaniu
Streszczenie
Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer s disease, AD) jest najczęstszą przyczyną występowania zespołów
otępiennych w społeczeństwach zachodnich. W pracy tej omawiamy szereg zagadnień związanych z tą choro-
bą: epidemiologię, podstawy molekularne, w tym zaburzenia konformacji białek i najnowsze teorie dotyczą-
ce m.in. roli receptora Notch, zmiany neuropatologiczne, obraz kliniczny, badania laboratoryjne oraz leczenie.
SŁOWA KLUCZOWE: choroba Alzheimera, podstawy molekularne, neuropatologia, przebieg klinicz-
ny, leczenie
Summary
Alzheimer s disease is the most frequent cause of dementia in western world. We review here current con-
cepts of this disease including: epidemiology, molecular genetics, with new findings on the role Notch
receptor, changes of protein conformation, neuropathology, diagnosis, clinical course and therapeutic
oportunities.
KEY WORDS: Alzheimer s disease, molecular genetics, neuropathology, clinical course, treatment
EPIDEMIOLOGIA
życia(1,2). Z wycinkowych danych polskich wynika, że
choć wskax
niki prewalencji dla otępienia są zbliżone
horoba Alzheimera (ang. Alzheimer s disease, do zachodnich, to jednak choroba Alzheimera, zwłasz-
AD) jest najczęstszą przyczyną występowania cza w młodszych grupach wiekowych i u mężczyzn, mo-
Czespołów otępiennych w społeczeństwach za- że być nieco rzadszą niż otępienie naczyniopochodne
chodnich i drugą co do częstoS
ci w krajach Dalekiego przyczyną otępienia(3,4). Choroba Alzheimera jest sprzę-
Wschodu. Dotyczy ona około 5-10% osób powyżej 65. żona z wiekiem  innymi słowy, częstoS
ć AD zwiększa
roku życia i prawie połowy populacji powyżej 80. roku się wraz z wiekiem. Prewalencja AD podwaja się co
l >
>
l >
l >
>
l >
Tabela 1. Prewalencja AD w krajach trzeciego S
wiata (Prince, 2000; zmodyfikowane)
pięć lat(5). Dane te nie obejmują jednak państw roz- walencja niższa), co może wiązać się z poziomem  rezer-
wijających się (tabela 1). wy mózgowej wyrażającej plastycznoS
ć synaps(5). Dla
Z podanej tabeli wynika, że prewalencja AD w krajach przykładu, wS
ród 27% osób bez formalnego wykształ-
rozwijających się pozostaje znacząco niska, a interpre- cenia w grupie 5500 badanych w Szanghaju, Chiny,
tacja tego zjawiska nie jest jasna (odmienna struktura częstoS
ć AD była dwukrotnie wyższa niż w grupie
populacji lub metodyka badań). o przynajmniej ograniczonym wykształceniu S
rednim(5).
AD jest jedną z najczęstszych (w pierwszej dziesiątce Badanie grupy EURODEM wskazuje, że wpływ wy-
u osób powyżej 65. roku życia) przyczyn S
mierci (ta- kształcenia jest bardziej zaznaczony u kobiet(6). Podob-
bele 2 i 3). nie wysoki poziom IQ jest markerem niższej prewalen-
W samym USA (www.alz.org/AboutAD/Statistics.htm): cji AD (np. poziom mierzony zasobem słów używanych
" 4 miliony Amerykanów choruje na AD; podczas czytania). Przedchorobowa inteligencja mie-
" ocenia się, że w 2050 roku liczba ta wzroS
nie do rzona oceną możliwoS
ci werbalnych jest bezpoS
rednio
14 milionów; skorelowana z rozwojem choroby. W badaniu zakonnic
" jedna na 10 osób powyżej 65. roku życia i połowa po- (ang. nun study) analizowano ich szkice autobiograficz-
pulacji osób powyżej 85. roku życia choruje na AD; ne pisane w czasie nowicjatu pod względem złożonoS
ci
" wydaje się około 100 miliardów USD na chorych semantycznej i syntaktycznej. Te z nich, których szkice
z AD; 61 miliardów to straty gospodarki amerykań- charakteryzowało ubóstwo werbalne, cechowało więk-
skiej, z czego 36,5 miliarda stanowią koszty opieki sze nasilenie zmian Alzheimerowskich w badaniu po-
nad chorymi (absencja opiekunów). S
miertnym wykonanym ca 60 lat póx
niej oraz wyższy
Koszty AD w Polsce nie były badane, niemniej podob- poziom deterioracji intelektualnej w badaniach psy-
nie jak w innych krajach, w których system nie dosza- chometrycznych.
cowuje kosztów opieki (np. w Wielkiej Brytanii), mo-
głyby okazać się niższe niż w USA. Uraz głowy
Anegdotyczne dane o powiązaniu urazu głowy z roz-
CZYNNIKI RYZYKA wojem AD znalazły ostatnio potwierdzenie w badaniu
weteranów II wojny S
wiatowej. U weteranów z udoku-
Edukacja mentowanym urazem głowy prewalencja AD była dwu-
Istnieją liczne, aczkolwiek kontrowersyjne dane, iż wyż- krotnie wyższa niż u tych, u których nie odnotowano
szy poziom formalnej edukacji jest odwrotnie skore- urazu. Analogicznie w badaniu EURODEM wykaza-
lowany z prewalencją AD (im wyższa edukacja, tym pre- no, że uraz głowy jest czynnikiem ryzyka nawet w FAD
Tabela 2. Ranking przyczyn S
mierci wg grup wiekowych (National Vital Statistics Report 2002; 50: 16)
(2000). Patogeneza urazu jako czynnika ryzyka AD ropatologicznych pokazano, że różnorodne zmiany na-
jest niejasna, należy jednak podkreS
lić, że uszkodzone czyniowe są w mózgach chorych, u których klinicznie
w wyniku urazu aksony wykazują zwiększoną ekspresję rozpoznano AD, powszechne(11). Wiele danych wska-
białka prekursora amyloidu (�APP), co może zwiększać zuje jednak na fakt, że czynniki naczyniowe (szczegól-
poziom substratu dla tworzenia peptydu A�. nie nadciS
nienie tętnicze, hipercholesterolemia oraz
hiperhomocysteinemia) mają znaczenie wyłącznie jako
Hormonalna terapia zastępcza czynniki spustowe, gdyż obserwuje się ich obecnoS
ć
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) stosowana pod- w 3.-5. dekadzie życia, a nie u już chorych(12,13).
czas menopauzy wiąże się z niższą prewalencją AD,
aczkolwiek dane nie są jednoznaczne. W 16-letniej ka- Zakażenie wirusem herpes simplex-1 (HSV-1)
tamnezie grupy blisko 500 kobiet stwierdzono, że sto- Istnieją dane, że u osób zakażonych HSV-1 będących
sowanie HTZ skutkowało w 54% redukcją ryzyka za- nosicielami APOE allelu �4 prewalencja zmian alzhei-
chorowania na AD(7). W innym badaniu podłużnym, merowskich jest wyższa(14). Interpretacja tego zjawiska
przeprowadzonym w stanie Utah, trwającym 6 lat i obej- nie jest znana.
mującym grupę blisko 1900 kobiet potwierdzono och-
ronny wpływ uprzedniego przyjmowania HTZ (choć Genetyczne czynniki ryzyka
nie wtedy, gdy leki przyjmowane były przez ponad 10 lat) W FAD obecnoS
ć mutacji w genach sprawczych  BAPP,
i wykazano brak wpływu aktualnie stosowanego lecze- PS1 i PS2 (patrz odpowiedni akapit) stanowi 100%
nia(8). Mechanizm działania HTZ w patogenezie AD czynnik ryzyka rozwoju AD. Znaczy to, że każdy, kto
nie jest jasny. Jedna z interpretacji tego zjawiska su- jest nosicielem mutacji w jednym z ww. genów, musi
geruje, że ów czynnik ryzyka w rzeczywistoS
ci zawiera zachorować na AD. Obciążenie to obejmuje jedynie
się w twierdzeniu o  ochronnym znaczeniu edukacji 10-15% wszystkich przypadków AD.
(hormonalną terapię zastępczą stosują kobiety o wyż- W 85% przypadków sporadycznych jedynym dotąd zna-
szym poziomie wykształcenia). CzęS
ć badaczy wskazu- nym czynnikiem ryzyka rozwoju AD jest nosicielstwo
je na rolę estrogenów w metabolizmie A� (prawdopo- przynajmniej jednego allelu �4 genu apolipoproteiny E
dobnie wzrost aktywnoS
ci ą-sekretazy), ich działanie (APOE). Homozygoty �4�4 są obciążone ca 15-krot-
neuroprotekcyjne (także przeciwko toksycznemu wpły- nie wyższym ryzykiem w porównaniu z homozygotami
wowi A�), stymulujące układ cholinergiczny oraz po- �3�3, a nosicielstwo allelu �3�4 stwarza ca 3-krotnie wyż-
prawiające mikrokrążenie i utylizację glukozy. sze ryzyko. Nosicielstwo allelu �4 jako czynnika ryzyka
AD jest istotne w przedziale wiekowym 40-90 lat, ale po
Naczyniowe czynniki ryzyka 70. roku życia jego znaczenie wyrax
nie słabnie, co wią-
Regionalne zaburzenia perfuzji są jednym z najwczeS
- że się z negatywną selekcją osobników będących nosi-
niej stwierdzanych objawów, zarówno w sporadycznej, cielami tego allelu (prawdopodobnie są oni elimino-
jak i rodzinnej AD. A� poprzez wpływ na komórki wani z populacji).
endotelialne wykazuje działanie wazoaktywne (i pro-
PODSTAWY MOLEKULARNE
zapalne), co może przyczyniać się do zaburzeń mi-
CHOROBY ALZHEIMERA
krokrążenia, uważanych przez niektórych badaczy za
istotny element patogenezy AD(9,10). W badaniach epi-
GENETYKA CHOROBY ALZHEIMERA
demiologicznych (najczęS
ciej typu przypadek-kontro-
la) zauważono związek ryzyka zachorowania na AD
�
z licznymi czynnikami naczyniowymi, takimi jak nad- Gen prekursora amyloidu (�APP)
ciS
nienie tętnicze, cukrzyca typu II, migotanie przed- Choroba Alzheimera jest amyloidozą, co oznacza, że
sionków, hiperhomocysteinemia oraz hipercholeste- w mózgu chorego odkłada się substancja zwana amy-
rolemia i uprzednie przyjmowanie statyn; wszystkie te loidem. Pojęcie  amyloidu pochodzi z 1854 roku, kie-
czynniki są jednoczeS
nie istotne w patogenezie otępie- dy to niemiecki patolog Rudolf Virchow zauważył, że
nia naczyniopochodnego, co stanowi jeden z koronnych w przebiegu wielu chorób w tkankach zajętych narzą-
argumentów zwolenników hipotezy o jego wspólnym dów odkłada się substancja przypominająca celulozę,
z AD mechanizmie. Ponadto w licznych badaniach neu- w owym czasie jeszcze nieodróżnianą od skrobi (łac.
>
>
Tabela 3. Porównanie rang i liczby zgonów (odsetek) z powodu choroby Alzheimera w trzech przedziałach wiekowych
(National Vital Statistics Report 2002; 50: 16)
amylum). DziS
wiemy, że amyloid jest nazwą ogólną od sekrecyjny, zostaje on uwolniony do płynów ustro-
i nieswoistą i że istnieje wiele odmiennych chemicznie jowych) oraz peptyd C83, obejmujący C-końcową endo-
amyloidów, przy czym większoS
ć peptydów amyloido- domenę i złożony z 83 aminokwasów. Niecała jednak
gennych jest glikozylowana, co można interpretować pula �APP jest cięta przez ą-sekretazę, częS
ć tej puli
jako dowód przenikliwoS
ci Virchowa. jest kierowana (fizjologicznie?) na amyloidogenną dro-
Amyloid odkładający się w mózgu chorego z AD nosi gę metabolizmu(15). Dotychczas zidentyfikowano dwa
�
nazwę beta-amyloidu lub w skrócie A�. Jest to nie- enzymy o aktywnoS
ci ą-sekretazy, będące metalo-
wielki peptyd składający się z 39-43 aminokwasów bę- proteinazami zależnymi od jonów cynku  ADAM10
dących częS
cią większego białka prekursora amyloidu i ADAM17/TACE (ang. TNF-ą converting enzyme). Ist-
�
(ang. beta-amyloid precursor protein, �APP) kodowane- nieje pogląd, że powstająca w wyniku cięcia ą-sekreta-
go przez gen znajdujący się u człowieka na chromoso- zy C83 C-terminalna endodomena �APP (ang. C-termi-
mie 21 (�APP). �APP jest białkiem częS
ciowo zakot- nal fragment, CTF) jest, analogicznie do endodomeny
wiczonym w błonie, w której zanurzona jest właS
nie Notch, transportowana do jądra komórkowego, gdzie
sekwencja peptydu A�. aktywuje czynniki transkrypcyjne nieznanych dotąd ge-
Aby peptyd A� mógł tworzyć złogi amyloidowe, musi nów. Aktywacja ADAM10 i ADAM17/TACE odbywa
zostać wycięty z �APP, który jest znacznie dłuższy, skła- się poprzez usuwanie reszty cysteinowej z miejsca ak-
da się bowiem z około 700 aminokwasów; do tego celu tywnego przez furynę.
�
służą enzymy zwane sekretazami (pomimo identyfika- Istnieje jednak inny enzym, tzw. �-sekretaza (rys. 3),
cji sekretaz jako konkretnych enzymów wciąż używa który wycina sekwencję A� z tzw. N-końca, pozostawia-
�
się nazw  sekretazy ). jąc �-APPs i C99. Dotąd klonowano dwa enzymy o ak-
ą-sekretaza (rys. 1) przecina �APP w obrębie sekwen- tywnoS
ci �-sekretazy  BACE1 (od ang. beta-site APP
ą
ą
cji A�; w wyniku takiego cięcia tworzy się ą-APPs ( s cleaving enzyme), kodowany przez gen na chromoso-
� �
l
ł
� �
� �
l
l
l
Tabela 4. Znane mutacje w genie �APP (http://www.alzforum.org/res/com/mut/app/table1.asp)
mie 11q23.3 oraz BACE2, którego gen znajduje się na W rodzinach z FAD zamiana (substytucja) jednego ami-
chromosomie 21q22.3. BACE1 jest klasyczną prote- nokwasu na inny powoduje chorobę Alzheimera. W tym
inazą aspartylową należącą do grupy pepsyna-renina. przypadku mówimy, że gen �APP jest genem sprawczym
Analogicznie do ADAM17/TACE, BACE1 jest proce- choroby Alzheimera. Nazwa  gen sprawczy oznacza,
sowany przez furynę, która usuwa propeptyd, odsłania- że zaburzenia takiego genu powodują daną chorobę.
jąc miejsce aktywne BACE1 zawierające dwie reszty Mutacje w genie �APP mają 100% penetrację, co ozna-
asparaginowe. Warto podkreS
lić, że ekspresja BACE2 cza, że każdy, kto odziedziczył taką mutację po ojcu
w mózgu jest znacznie mniejsza niż BACE1, co może lub matce, musi zachorować na chorobę Alzheimera.
sugerować, że to właS
nie BACE1 jest podstawowym en- Co więcej, peptyd A�, który odkłada się w mózgach cho-
zymem o aktywnoS
ci �-sekretazy(15). rych z FAD, jest dłuższy  ma długoS
ć 42 lub 43 ami-
ł
Trzeci enzym, czyli ł-sekretaza (rys. 2, 3) przycina od- nokwasów zamiast 39-41 aminokwasów i jest bardziej
powiednio C-koniec A�, który może być różnie długi, amyloidogenny  łatwiej tworzy blaszki amyloidowe.
przy czym substratem dla ł-sekretazy nie jest cały �APP,
lecz C99 lub C83. Wydaje się, że preseniliny albo same Preseniliny (geny: PS1 i PS2; białka PS1 i PS2)
są ł-sekretazami, albo tworzą kompleksy z dotąd nie- Metabolizm �APP i eo ipso odkładanie się A� w mózgu
sklonowaną ł-sekretazą. Innymi słowy, preseniliny są pozostaje pod wpływem dwóch innych białek zwanych
niezbędne w funkcjonowaniu ł-sekretazy. W wyniku presenilinami. Istnieją dwie preseniliny, presenilina 1
działania �- i ł-sekretazy uwolniony peptyd A� odkłada (PS1), której gen (PS1) znajduje się na chromoso-
się w tkankach, przy czym wydaje się, że intermediaty mie 14, i presenilina 2 (PS2), której gen (PS2) leży
(protofibryle A�), a nie blaszki są neuro(no)toksyczne. na chromosomie 1. Preseniliny mają wysoki stopień
Ostatnio wykryto dodatkowe miejsce cięcia �APP, dys- homologii. PS1 i PS2 nie mają tak prostej topologii jak
talnie w stosunku do cięcia ł-sekretazą, nazwane �(16). �APP; składają się z około 500 aminokwasów i prze-
�
Enzym wykonujący to cięcie (�-sekretaza?) nie jest zna- kraczają błonę komórkową wiele razy, tworząc wysta-
ny, a jego rola pozostaje całkowicie niejasna, aczkolwiek jącą na zewnątrz i do wewnątrz błony pętlę. Co więcej,
poprzez analogię do proteolizy receptora Notch moż- aby preseniliny były aktywne, holoenzym presenilin mu-
na przypuszczać, że bierze on udział w tworzeniu AID si zostać przecięty wewnątrz jednej z takich pętli przez
(ang. APP intracellular domain). enzym zwany presenilinazą, który pozostawia N- i C-
W niewielkim ułamku rodzin obarczonych FAD (dzie- -fragmenty (NTF i CTF, od ang. N- i C-terminal frag-
dziczną chorobą Alzheimera, od ang. familial Alzhei- ments) o wielkoS
ci odpowiednio ca 20 i ca 30 kDa, acz-
mer s disease) znaleziono w genie �APP mutacje punk- kolwiek większoS
ć syntetyzowanych presenilin nie pod-
towe, to jest zmiany nukleotydów DNA prowadzące do lega cięciu proteolitycznemu i jest szybko degradowana.
zastępowania jednych aminokwasów innymi (tabela 4). CTF i NTF presenilin są inkorporowane do komplek-
su makromolekularnego (ang. high molecular weight
complex, HMW) o wielkoS
ci ca od 250 do 1000 kDa. PS1
i PS2 nie współdziałają ze sobą, dlatego należy przy-
puszczać, że istnieją dwa kompleksy HMW. Komple-
Rys. 1. ą-sekretaza przecina �APP w obrębie sekwen-
ą
cji A�; w wyniku takiego cięcia tworzy się ą-APPs Rys. 2. Miejsce cięcia ą-sekretazy z następowym cięciem
( s od sekrecyjny, zostaje on uwolniony do pły- przez ł-sekretazę. ł-sekretaza przycina odpowied-
nów ustrojowych) oraz peptyd C83, obejmują- nio C-koniec A�, który może być różnie długi,
cy C-końcową endodomenę i złożony z 83 ami- przy czym substratem dla ł-sekretazy nie jest cały
nokwasów �APP, lecz C99 lub C83
ksy te zawierają dalsze białka, np. ostatnio zidenty- szy, a zatem bardziej amyloidogenny. To ostatnie zjawi-
fikowaną nikastrynę (nazwa od włoskiego miasteczka sko łatwo jest pojąć. Skoro preseniliny są ł-sekretazami
Nicastro, będącego  siedzibą dużej rodziny z FAD) (albo S
ciS
lej są sprzężone z aktywnoS
cią ł-sekretazy),
należącą (podobnie jak Notch; rys. 4, patrz niżej) do to zmiana ich funkcji w wyniku mutacji powoduje, że
typu I tzw. integralnych białek błonowych i będącą orto- przycinają one peptyd A� tak, że jest on dłuższy o je-
logiem (ca 41% homologii(17)) produktu genu aph-1 (od den lub dwa aminokwasy.
ang. anterior-pharynx defective); istnieje także analog
genu aph-1, aph-2(18) o siedmiu S
ródbłonowych dome- Preseniliny, Notch i transdukcja sygnału
nach (co przypomina same preseniliny) oraz składają- a zaburzenia kognitywne w chorobie Alzheimera
ce się zaledwie ze 101 aminokwasów białko będące Choroba Alzheimera jest chorobą zdominowaną w ob-
produktem genu pen-2(17,19) (rys. 5). W wyniku blokowa- razie klinicznym przez zaburzenia kognitywne, trady-
nia RNA (ang. highly specific RNA interference, RNAi) cyjnie traktowane jako skutek S
mierci neuronów w wy-
nikastryny prowadzącego do spadku poziomu tego biał- niku  aktywacji kaskady amyloidowej [główną rolę
ka obserwuje się spadek syntezy A�, spadek ekspresji odgrywają prawdopodobnie neuro(no)toksyczne oligo-
PS1 i PS2 oraz spadek tworzenia się kompleksów HMW, mery (protofibryle) A�, a nie same depozyty amyloido-
co sugeruje, że nikastryna formuje rusztowanie do two- we]. W S
wietle zaangażowania presenilin w metabolizm
rzenia się kompleksów(20). białka Notch, którego C-końcowa endodomena jest wią-
Preseniliny modulują metabolizm �APP w taki sposób, zana przez jądrowe czynniki transkrypcyjne, sprawa
że działają jak ł-sekretaza. A zatem preseniliny regu- może być bardziej skomplikowana(15). Receptor Notch
lują długoS
ć peptydu A�, przy czym peptydy dłuższe są (analogicznie jak �APP i kilka innych białek, np. Erb-B4,
bardziej amyloidogenne. Innymi słowy, peptyd A� o dłu- CD44 i LRP; ang. low-density lipoprotein receptor) na-
goS
ci 42 lub 43 aminokwasów łatwiej tworzy włókna leży do typu I tzw. integralnych białek błonowych posia-
blaszek amyloidowych niż peptyd krótszy o długoS
ci dających dużą domenę zewnątrzkomórkową, pojedyn-
41 aminokwasów. czą (w odróżnieniu od PS1 i PS2) domenę S
ródbłonową
Podobnie jak w przypadkach FAD, w których odkryto oraz znacznie mniejszą domenę wewnątrzkomórkową.
mutacje w genie �APP, w genach presenilin (oznaczo- Ektodomena zawiera tandemowo ułożone sekwencje
nym skrótem PS1 i PS2) także okryto mutacje (około powtarzalne (ang. repeats) przypominające EGF (ang.
100 różnych mutacji; http://www.alzforum.org/res/com/ epidermal growth factor) oraz trzy wiążące jony wapnia
mut/pre/table1.asp). sekwencje powtarzalne Notch/Lin-12(19). Receptor Notch
W odróżnieniu od FAD spowodowanej mutacjami ge- jest aktywowany ligandami z grupy białek DSL (ang.
nu �APP, mutacje PS1 i PS2 prowadzą do takiej posta- Delta/Serrate/Lag-2) i bierze udział w procesach embrio-
ci choroby Alzheimera, która występuje wczeS
nie, np. genezy między innymi poprzez interakcje z produktem
nawet przed 30. rokiem życia (za najmłodszy znany genu Wingless.
przypadek AD jest odpowiedzialna polska mutacja PS1 Procesowanie Notch zachodzi w wyniku trzech sekwen-
 L424R). Taka forma FAD nosi nazwę EOAD (ang. cyjnie przebiegających cięć proteolitycznych (rys. 4),
early-onset Alzheimer disease, czyli choroba Alzheimera co bardzo przypomina procesowanie �APP. Pierwsze
o wczesnym początku). W mózgach chorych z EOAD z nich odbywa się około 70 aminokwasów zewnątrz-
również odkłada się peptyd A� i również jest on dłuż- komórkowo w stosunku do domeny S
ródbłonowej z po-
mocą enzymu, konwertazy przypominającej furynę (ang.
furin-like convertase). W wyniku tego cięcia tworzą się
dwa połączone niekowalentnie segmenty. Po związaniu
ligandu zachodzi drugie cięcie proteolityczne zrzuca-
jące (ang. shedding) całą domenę zewnątrzkomór-
kową z pomocą enzymu ADAM/TACE (czyli de facto
ą-sekretazy) i pozostawiające tzw. NEXT (ang. Notch
extracellular domain truncated) odpowiadający C83.
Ostatnie cięcie, dla którego NEXT jest substratem i któ-
re wykonuje ł-sekretaza (analogicznie dla której przy
procesowaniu �APP substratem jest C83), uwalnia
C-końcową wewnątrzkomórkową domenę (ang. Notch
intracellular domain, NICD). NICD jest transportowa-
na do jądra komórkowego, gdzie wiąże się bezpoS
red-
nio z czynnikami transkrypcyjnymi z rodziny CSL (ang.
Hairless/Lag-1)(19).
Rys. 3. Cięcie �-sekretazą z następowym cięciem ł-se- Związek pomiędzy presenilinami i Notch stał się jas-
kretazą ny, kiedy okazało się, że letalny fenotyp myszy  knock-
-outów Pse1-/- lub Notch-/- jest identyczny(21), aczkolwiek kwasami). Tak właS
nie jest z genem APOE  występuje
wydaje się, że aktywnoS
ć presenilin i aktywnoS
ć ł-se- on w trzech formach różniących się między sobą dwoma
kretazy w stosunku do Notch są biochemicznie sepa- aminokwasami: APOE �2, �3 i �4. Ponieważ każdy ma
rowalne, co mogłoby S
wiadczyć, że preseniliny akty- dwie kopie genu (jedną odziedziczoną po ojcu, a drugą
wują dodatkowy enzym proteolityczny biorący udział po matce), istnieje pięć kombinacji: �2�2, �2�3, �2�4,
w procesowaniu Notch(19). Istnieją dane S
wiadczące o tym, �3�4, �4�4. Otóż okazało się, że ci ludzie, którzy mają
iż proteoliza �APP przez ł-sekretazę wymaga obec- przynajmniej jedną kopię allelu �4 (�2�4, �3�4 lub
noS
ci nikastryny/aph-2 (ł-sekretazaAPP), a procesowanie �4�4), mają znacznie większe ryzyko zachorowania na
Notch nie (ł-sekretazaNotch)(17), aczkolwiek te ostatnie da- chorobę Alzheimera. Należy to rozumieć w sposób na-
ne uzyskano jedynie dla nicienia C. elegans; są one trak- stępujący: istnieje większe prawdopodobieństwo, iż
towane jako kontrowersyjne. Co więcej, istnieje wza- osoby będące nosicielami �4 zachorują, co wcale nie
jemna negatywna regulacja pomiędzy procesowaniem oznacza, że tak właS
nie stać się musi. Są bowiem tacy
�APP i receptora Notch przez ł-sekretazę, przy czym ludzie, którzy mając allel �4, nie zachorują nigdy, są
relacja pomiędzy AID i NICD jest poS
redniczona przez jednak i tacy, którzy nie posiadając takiego allelu (czyli
białka Nb1 i cztery izoformy Numb (ang. numbs, Mbs) będąc nosicielami jedynie �2 i �3), jednak na choro-
wiążące AID poprzez motyw Y682ENPTY687 (22). Rze- bę Alzheimera chorują. Dlatego też istnieje zalecenie
czywiS
cie, APP powoduje 25% spadek efektów NICD, Amerykańskiej Akademii Neurologii, aby u zdrowych
przy czym efekt ten może być poS
redniczony via trimer ludzi nie badać polimorfizmu genu APOE, bowiem wie-
AID/NICD/Numbs. dza ta nic pewnego im nie przyniesie, nadal nie będą
Aktywacja receptora Notch w wyniku cięć proteoli-
tycznych jest uderzająco analogiczna do poprzedzają-
cych działanie ł-sekretazy cięć wykonywanych przez ą-
i �-sekretazy, przy czym enzymy z rodziny ADAM/TACE
biorą udział w procesowaniu obu białek. Znów, analo-
gicznie do C-terminalnej domeny Notch, C-terminal-
na domena �APP (AID) jest transportowana do jądra,
gdzie bierze udział w aktywacji transkrypcji sygnału,
w którym to procesie biorą udział dodatkowe białka
Fe65 i TIP60. Wydaje się zatem, że ł-sekretaza bierze
udział nie tylko w produkcji amyloidu, ale i w złożo-
nym procesie transdukcji sygnału via receptor Notch
i �APP (dla którego dotąd nie znaleziono jednak li-
gandu). Hipotetycznie zaburzenie aktywacji genów bio-
rących udział w procesach uczenia się i plastycznoS
ci
może przyczyniać się do głębokich zaburzeń kognityw- Rys. 4. Porównanie procesowania receptora Notch i �APP.
nych obserwowanych w AD. Co więcej, hamowanie Procesowanie Notch zachodzi w wyniku trzech
funkcji Notch przez AID może dodatkowo przyczyniać sekwencyjnie przebiegających cięć proteolitycz-
się do pogłębienia zmian patologicznych obserwowa- nych, co bardzo przypomina procesowanie �APP.
nych w AD(22). RzeczywiS
cie, niektóre mutanty PS1 Pierwsze z nich odbywa się około 70 aminokwa-
wykazują nasilenie syntezy A�42, ale obniżenie proce- sów zewnątrzkomórkowo w stosunku do dome-
sowania Notch(22). Próby zastosowania inhibitorów ł-se- ny S
ródbłonowej; w wyniku tego cięcia tworzą się
kretazy w leczeniu osób z AD mogą więc nasilać objawy dwa połączone niekowalentnie segmenty. Po zwią-
choroby poprzez obniżenie efektów poS
redniczonych zaniu ligandu zachodzi drugie cięcie proteoli-
przez Notch. tyczne, zrzucające całą domenę zewnątrzkomór-
kową z pomocą enzymu ADAM/TACE (czyli de
Apolipoproteina E facto ą-sekretazy) i pozostawiające tzw. NEXT
Jak wspominano, geny �APP, PS1 i PS2 są genami (ang. Notch extracellular domain truncated)
sprawczymi  wywołują one FAD. Ale istnieją także odpowiadający C83. Ostatnie cięcie, dla które-
geny ryzyka, to jest takie geny, których nosicielstwo go NEXT jest substratem i które wykonuje ł-se-
powoduje wzrost ryzyka zachorowania na chorobę Alz- kretaza (analogicznie dla której przy proceso-
heimera, ale nie pewnoS
ć zachorowania. Najbardziej zna- waniu �APP substratem jest C83), uwalnia C-koń-
nym takim genem jest gen apolipoproteiny E (APOE). cową wewnątrzkomórkową domenę (ang. Notch
Gen ten jest polimorficzny. O polimorfizmie genu mó- intracellular domain, NICD). NICD jest trans-
wimy wówczas, gdy u normalnych zdrowych ludzi (w tzw. portowana do jądra komórkowego, gdzie wiąże
 populacji generalnej ) mogą istnieć warianty genu się bezpoS
rednio z czynnikami transkrypcyjny-
nieznacznie się różniące (najczęS
ciej kilkoma amino- mi z rodziny CSL (ang. Hairless/Lag-1)
wiedzieli, czy zachorują, a jedynie czy prawdopodo- wych (mikroskopia elektronowa transmisyjna, skanin-
bieństwo zachorowania jest u nich większe czy mniej- gowa, sił atomowych), których rozdzielczoS
ć, mimo
sze. Prawdopodobieństwo, ale nie pewnoS
ć. ogromnego postępu, nadal daleka jest od atomowej,
Z powyższych uwag wyłania się całoS
ciowa koncepcja oraz na metodzie dyfrakcji promieniowania rentgenow-
patogenezy choroby Alzheimera zwana kaskadą amy- skiego na włóknach amyloidu. Dyfrakcja na włóknach,
loidową. W centrum tej teorii znajduje się peptyd A� leżąca u podstaw takich spektakularnych odkryć, jak
będący fragmentem białka �APP. Na metabolizm A� podwójna helisa DNA czy struktura helikalnych wi-
wpływają inne białka  PS1 i PS2 oraz, w niejasny spo- rusów, w przypadku badań amyloidów dostarcza tylko
sób, APOE. ograniczonych informacji, ze względu na kiepską jakoS
ć
włókien izolowanych z patologicznych złogów. Wypre-
ZABURZENIA KONFORMACJI BIAŁEK
parowane możliwie równoległe wiązki włókien naS
wie-
JAKO PODSTAWA CHOROBY ALZHEIMERA.
tlane są prostopadłą wiązką promieni rentgenowskich
BEZPOR
REDNIA PRZYCZYNA CHOROBY (zwykle z synchrotronu), a zarejestrowany obraz dyfrak-
cyjny (refleksy rentgenowskie) dostarcza zakodowanej
ALZHEIMERA  HIPOTEZA
informacji o strukturze molekularnej włókna. Sam fakt
NEURO(NO)TOKSYCZNYCH
zajS
cia dyfrakcji informuje o periodycznej naturze włók-
OLIGOMERÓW
na, w którym identyczne podjednostki powtarzają się
prawidłowo wzdłuż jego osi. Obrazowo włókno amy-
ROZWAŻANIA TEORETYCZNE
loidowe można porównać do  jednowymiarowego krysz-
Uznawany dziS
powszechnie pogląd, iż agregacja amylo- tału . Najintensywniejszy refleks ( południkowy ) na
idowa wiąże się z przyjmowaniem przez łańcuchy biał- dyfraktogramie amyloidu odpowiada repetycji odstępu
kowe wadliwej konformacji, zachwiał jednym z kanonów 4,8 � wzdłuż osi włókna. Taki właS
nie obraz powinny
biologii strukturalnej  o trwałoS
ci i jednoznacznoS
ci dawać rozciągnięte łańcuchy � formujące równoległy
zwoju białkowego ( jedna sekwencja  jedna struktura ). (lub antyrównoległy) arkusz, ułożone jak szczeble nie-
Pełne zrozumienie podstaw molekularnych amyloido- skończonej drabiny ustawionej wzdłuż osi włókna. Ze
genezy wymaga poznania struktury czynnika białkowe- względu na prostopadły układ łańcuchów białkowych
go, zarówno w formie fizjologicznej, jak i patologicznej. w stosunku do osi włókna przyjęto nazwę  poprzeczna
O ile o strukturze poprawnej formy białek wiemy dziS
struktura � (ang. cross-� structure). Inne, słabsze re-
bardzo dużo, głównie dzięki badaniom krystalograficz- fleksy dowodzą, że  drabina ta nie jest prosta, lecz
nym oraz, w coraz większym stopniu, metodzie jądro- skręcona helikalnie, co znajduje swój wyraz w nazwie
wego rezonansu magnetycznego (NMR), o tyle wiedza  helikalny arkusz � (ang. �-sheet helix). Jeszcze inny
o architekturze molekularnej agregatów amyloidowych refleks ( równikowy ), o odstępie 10 �, sugeruje, że
jest ciągle niepełna, hipotetyczna i ma charakter po- w pojedynczym włókienku (ang. filament) występuje
szlakowy. Jest tak, ponieważ nierozpuszczalne agregaty kilka takich arkuszy wijących się nawzajem wokół sie-
amyloidowe nie poddają się badaniom strukturalnym bie w kierunku osi włókna.
za pomocą metod biokrystalografii i spektroskopii NMR. Taki właS
nie model włókienek wywiódł Colin Blake(23)
Musimy więc opierać się na badaniach mikroskopo- na podstawie badań dyfrakcyjnych amyloidu transtyre-
tyny. RozdzielczoS
ć mikroskopu elektronowego jest już
wystarczająca, by pokazać, że pojedyncze włókno amy-
loidowe (ang. fibril) o S
rednicy ok. 100 � składa się
z kilku (3-7, zależnie od rodzaju amyloidu) włókienek.
Same włókna są długie (do kilku mikrometrów), proste,
sztywne i nierozgałęzione; można je rozpoznać nawet
w dobrym mikroskopie optycznym. Powyższe hipotezy
zakładają istnienie powiązań wodorowych pomiędzy
łańcuchami białkowymi na całej długoS
ci włókna  wy-
jaS
niają w ten sposób niezwykłą trwałoS
ć struktur amy-
loidowych oraz ich jednakową zasadę architektonicz-
ną, niezależną od struktury białka w formie natywnej.
Ostatnio z laboratorium noblisty i autora hipotezy prio-
nu Stanleya Prusinera wyszła sugestia, w odniesieniu
do transtyretyny odrzucona wczeS
niej przez Blake a(23),
że w przypadku agregujących fragmentów białka prio-
nowego (w tym tzw.  miniprionu ) poprzeczna struktu-
Ryc. 5. Kompleks PS1-nikastryna-�-katenina-Aph-1- ra � może być realizowana w inny sposób, jako równole-
-Pen-2. Dalsze objaS
nienia w tekS
cie gła  helisa � . Odpowiednie modele, o rozdzielczoS
ci
7 �, zbudowano na podstawie doS
wiadczeń z dyfrak- strukturalna typu ą�. Tak jest w przypadku Alzheime-
cją elektronów (wykonywanych w odpowiednio zaadap- rowskich peptydów A� oraz w przypadku PrP, które
towanym mikroskopie elektronowym) na dwuwymia- zostało scharakteryzowane strukturalnie głównie dzię-
rowych kryształach uformowanych z badanych białek. ki badaniom NMR ubiegłorocznego noblisty Kurta
W równoległej helisie � obserwujemy progresję nici � W�thricha.
wijących się helikalnie dookoła wyróżnionej osi i two- Wspomniana analogia pomiędzy włóknem amyloidu
rzących, w równoległych segmentach, typowe struktu- a kryształem białkowym jest pouczająca i może być roz-
ry � pomiędzy kolejnymi zwojami łańcucha. ciągnięta również na procesy powstawania tych struktur.
Powyższe wyniki oraz rezultaty pomiarów dichroizmu JeS
li przechodząc od struktury natywnej do wadliwej,
kołowego (CD) jednoznacznie wskazują, że dominują- łańcuch białkowy musi ulec częS
ciowemu rozpleceniu
cym motywem w architekturze włókna amyloidowe- (jak to ma miejsce np. w przedstawionym poniżej sce-
go jest struktura �. Jej obecnoS
ć nie zaskakuje w przy- nariuszu z wymianą domen strukturalnych), to niewy-
padku transtyretyny, która jest białkiem o strukturze �, kluczone, że w sprzyjających warunkach (zewnętrznych
przeto w modelu Blake a potrzebne są tylko niewiel-  S
rodowiskowych, lub wewnętrznych  np. wywołanych
kie zmiany strukturalne transtyretyny, przeprowadza- mutacją) forma rozpleciona może osiągnąć wystarcza-
jące ją z formy fizjologicznej (w której jako tetramer jąco wysokie stężenie gwarantujące uformowanie sta-
transportuje hormon tarczycy) do patologicznej. Ina- bilnych zarodków (ang. a seed) agregacji. Stabilnych,
czej jest w przypadku białek, które w prawidłowej for- tj. dostatecznie dużych, by proces agregacji przeważał
mie posiadają dominującą strukturę helikalną. Tutaj nad procesami rozpadu. Podobnie do inicjacji krysta-
musi mieć miejsce bardziej radykalna transformacja lizacji nie wystarcza nasycenie roztworu  wymaga-
ne jest jego znaczne przesycenie, w efekcie którego
zarodki krystaliczne mogą nie tylko wzrastać, ale i spon-
tanicznie powstawać. Wiąże się to ze zwykle wysoką ba-
rierą aktywacji charakteryzującą pojawienie się w ukła-
dzie nowej fazy. W przypadku amyloidogenezy nową
fazą jest nierozpuszczalny agregat amyloidowy. Ana-
logię można ciągnąć dalej, przywołując tzw. zjawisko
szczepienia (ang. seeding), gdzie wprowadzenie goto-
wych zarodków do roztworu, który nie osiągnął jeszcze
wystarczającego stężenia, wywołuje szybką krystalizację,
a więc konwersję do formy termodynamicznie trwalszej.
Akceptacja podstawowej formacji strukturalnej w agre-
gatach amyloidowych nie oznacza jednak, iż wiemy,
jak dochodzi do jej utworzenia. WS
ród kilku raczej ogól-
nikowych koncepcji na wyróżnienie zasługuje hipoteza
wymiany domen strukturalnych [albo przestrzennych,
ang. three-dimensional (3D) domain swapping; rys. 6, 7].
Od chwili, kiedy Eisenberg opisał to zjawisko w 1994 r.(24)
Rys. 6. Schematyczna ilustracja agregacji białek poprzez
wymianę domen strukturalnych. Monomeryczne
białko o poprawnej strukturze (a) i po częS
cio-
wym rozwinięciu (b). Przy wystarczająco wyso-
kim stężeniu formy rozplecionej może dojS
ć do od-
tworzenia struktury w sposób wadliwy  z dwóch
łańcuchów białkowych (c). Alternatywą dla wza-
jemnej i zamkniętej oligomeryzacji (c) może być Rys. 7. Schemat ilustrujący, w jaki sposób z monome-
otwarta, tj. liniowa polimeryzacja (d). W szcze- rycznej ludzkiej cystatyny C (a) mogą tworzyć
gólnoS
ci taka nieskończona agregacja może mieć się za pomocą wymiany domen strukturalnych
miejsce, gdy cząsteczka białka zdolna jest do wy- zamknięte dimery (b) (zarejestrowane doS
wiad-
miany dwóch różnych domen (e) czalnie) lub nieskończone polimery (c) (hipoteza)
dla przypadku toksyny błonicy, badacze, m.in. Stanley domen przestrzennych, ujawniła struktura krystaliczna
Prusiner, wielokrotnie sugerowali, iż może być ono tego białka. Wymieniające się domenami cząsteczki
poszukiwanym mechanizmem molekularnym amylo- hCC muszą ulec wpierw częS
ciowemu rozwinięciu, w wy-
idogenezy. Oba zjawiska charakteryzują zaskakujące niku którego jedna z pętli strukturalnych przyjmuje
podobieństwa, np. występowanie w najrozmaitszych ro- konformację rozciągniętą. W efekcie w dimerach po-
dzinach białek (brak swoistoS
ci co do  substratu ), nie- jawia się nowa, bardzo rozległa struktura � (otwarty
zwykła precyzja molekularna, z jaką generują wadliwą obszar styku), która sprawia, iż mimo niekorzystnego
strukturę białka (wysoka swoistoS
ć i precyzja przemian efektu entropowego są one trwalsze niż postać mo-
strukturalnych), a także fakt, że oba polegają na prze- nomeryczna.
mianie konformacyjnej i wymagają zwykle pokonania W kolejnym doniesieniu Knaus i wsp.(26) wykazali, rów-
wysokiej bariery aktywacji dla zainicjowania procesu. nież na podstawie badań krystalograficznych, iż rekom-
Zgodnie z definicją Eisenberga wymiana domen struk- binowane PrP człowieka jest także zdolne do dimeryzacji
turalnych ma miejsce wówczas, gdy jakiS
element struk- poprzez wymianę domen strukturalnych. W strukturze
tury przestrzennej monomerycznego białka zostaje za- zwartej domeny występują trzy długie helisy ą oraz kil-
stąpiony przez identyczny element z innej cząsteczki. ka krótkich odcinków �, głównie w rejonie N-końco-
ZajS
cie tego procesu wymaga częS
ciowego rozplecenia wym. Wymianie przestrzennej ulega helisa C-końcowa.
obu monomerów i odtworzenia pierwotnej architektu- Porównanie ze strukturą monomerycznego białka PrP
ry w sposób wadliwy, bo z fragmentów kilku łańcuchów w roztworze okreS
loną metodą spektroskopii NMR
białkowych. W opisie wymiany domen strukturalnych ujawnia zasadniczo tę samą topologię zwartej domeny,
posługujemy się pojęciami  zamkniętego obszaru sty- lecz ukazuje również miejsce przemiany konformacyj-
ku , tj. miejsca kontaktu podjednostek identycznego nej polegającej na rozwinięciu ponad jednego zwoju
w monomerze i oligomerze  zawiasu , tj. jedynego jednej z helis i przekształceniu go w łańcuch �. Nowo
elementu struktury zmieniającego swoją konformację utworzone łańcuchy � obu podjednostek formują nowy
i umożliwiającego rozwinięcie się monomeru, oraz arkusz � na styku domen (częS
ć otwartego obszaru sty-
 otwartego obszaru styku , tj. nowego miejsca kontak- ku), który nadaje dimerowi dodatkową trwałoS
ć. Gdy
tu pomiędzy podjednostkami, obecnego jedynie w oligo- na modelu dimeru PrP zaznaczono 17 pozycji amino-
merze (rys. 6). Początkowo znano tylko małe oligomery kwasowych ulegających substytucji w rodzinnych ence-
(dimery, trimery) w formie zamkniętej, tzn. tworzące falopatiach gąbczastych, okazało się, że wszystkie one
się poprzez wzajemną wymianę domen, podczas gdy lokują się w obszarze zaangażowanym w wymianę do-
formowanie nieskończonego liniowego polimeru wy- men. Jest wysoce prawdopodobne, że mutacje tych
maga zajS
cia tego zjawiska w sposób  otwarty . Nowe, miejsc będą wpływały na stan równowagi monomer-
atrakcyjne możliwoS
ci dla otwartej polimeryzacji po- -dimer oraz na szybkoS
ć dimeryzacji. Autorzy w kon-
jawiły się, gdy Eisenberg i wsp.(24) wykazali, że krowia kluzji stwierdzają, że obserwowana wymiana domen
rybonukleaza A może tworzyć oligomery, w tym oligo- przestrzennych może stanowić ważne stadium na dro-
mery otwarte, za pomocą wymiany różnych domen, dze konwersji PrPCPrPSc. Pogląd ten został jednak
N-końcowej helisy lub C-końcowego łańcucha �. zakwestionowany przez Prusinera i wsp., którzy na pod-
Wymiana domen strukturalnych jako mechanizm amy- stawie badania wymiany protonów metodą NMR doszli
loidogenezy nabrała szczególnego znaczenia po odkry- do wniosku, że elementy strukturalne ulegające wymia-
ciu tego zjawiska w białku o udokumentowanych wła- nie w modelu Knaus i wsp.(26) należą do najbardziej
S
ciwoS
ciach amyloidogennych. DonieS
li o tym po raz stabilnych fragmentów białka PrP.
pierwszy Janowski i wsp.(25) w 2001 r. w przypadku cys- Niezależnie od nierozstrzygniętych dotąd kontrowersji
tatyny C człowieka (hCC; rys. 7). Fizjologicznie hCC wydaje się jednak, że wymiana domen strukturalnych
jest bardzo silnym inhibitorem proteaz cysteinowych, może być rzeczywiS
cie przynajmniej jednym z mecha-
obecnym we wszystkich płynach ustrojowych, a w pły- nizmów wykorzystywanym przez białka do formowania
nie mózgowo-rdzeniowym w szczególnie wysokim stę- patologicznych agregatów amyloidowych. Jak zazna-
żeniu. Z wiekiem to monomeryczne i rozpuszczalne czono wczeS
niej, nie dysponujemy dotąd bezpoS
red-
białko ulega powolnej agregacji i stanowi składnik star- nim dowodem doS
wiadczalnym, jednak coraz większy
czych złogów w naczyniach mózgu osób z amyloidową zasób  dowodów poszlakowych pozwala uznać ten po-
angiopatią mózgową. Znacznie wczeS
niejszy i gwałto- gląd za prawdopodobną hipotezę roboczą.
wniejszy przebieg ma HCCAA (dziedziczna angiopatia
�
amyloidowa związana z cystatyną C; ang. hereditary cys- ZMIANY STRUKTURALNE BIAŁKA A�
tatin C amyloid angiopathy) występująca wS
ród rodzin W PROCESIE AMYLOIDOGENEZY
islandzkich obarczonych mutacją punktową w genie ko-
dującym hCC. U chorych z HCCAA wykrywa się dime- Wiedza o transformacjach strukturalnych związanych
ry cystatyny C w płynie mózgowo-rdzeniowym. WłaS
nie z amyloidogenezą białka A� jest jeszcze bardziej niepeł-
obecnoS
ć dimerów hCC, powstałych na skutek wymiany na i fragmentaryczna niż w przypadku hCC czy PrP. Do-
datkowe trudnoS
ci biorą się stąd, że peptydy A�, mimo neuropil threads), ciał Hirano oraz zwyrodnienia ziar-
swojej niewielkiej długoS
ci, są w dominującej, C-koń- nisto-włókienkowego (ang. granulovacuolar degenera-
cowej częS
ci silnie hydrofobowe, co nadaje im powino- tion, GVD).
wactwo do struktur błonowych, a jednoczeS
nie wyklucza
ZWYRODNIENIE WŁÓKIENKOWE
S
rodowisko wodne, wymagane w typowych doS
wiadcze-
ALZHEIMERA
niach krystalizacyjnych czy pomiarach NMR. Dla omi-
nięcia tych trudnoS
ci Coles i wsp.(27) badali widma NMR
peptydu A� o długoS
ci 40 aminokwasów umieszczonego Zwyrodnienie włókienkowe Alzheimera (NFT) wystę-
w S
rodowisku micelli utworzonych z czynnika powierzch- puje zarówno wewnątrz-, jak i pozakomórkowo; ta os-
niowo czynnego (detergentu, soli sodowej siarczanu tatnia forma tworzy się, kiedy neuron zawierający we-
dodecylu, czyli SDS), które można uznać za model wnątrzkomórkowe NFT ulega rozpadowi, zostawiając
układu woda/błona. W S
rodowisku kwaS
nym polarny  nagrobek w postaci zewnątrzkomórkowej formy NFT.
N-koniec białka (14 reszt) jest nieuporządkowany w war- Immunododatnie dla MAP-� (tau) NFT, kształtu  pło-
stwie wodnej, podczas gdy hydrofobowa częS
ć C-koń- mykowatego są utworzone z nieprawidłowych włókie-
cowa ma strukturę ą-helisy, z załamaniem w okolicy nek zwanych PHF (ang. paired helical filaments).
reszty 26 i znajduje się w warstwie  błonowej . Wzrost NFT obserwuje się głównie w komórkach piramido-
pH powyżej 6 spowodował jonizację reszt kwasowych wych regionu CA1 formacji hipokampa, w powierzch-
w obrębie helisy i jej rozwinięcie na odcinku 15-24. Auto- niowych warstwach kory entorinalnej (S
ródwęchowej),
rzy sugerują, iż takie rozwinięcie częS
ci helikalnej jest neuronach III i V warstwy kory kojarzeniowej oraz
nieodzowne dla agregacji, która wiąże się z przyjmo- w neuronach tworzących połączenia z korą  jądrze
waniem przez fragmenty dotąd nieuporządkowane kon- migdałowatym, jądrze podstawnym Meynerta, brzusz-
formacji �. Te ważne obserwacje nie wyjaS
niają jednak nej częS
ci nakrywki, jądrze grzbietowym szwu, miejscu
do końca zagadnienia przemian strukturalnych białka sinawym i niektórych jądrach wzgórza i podwzgórza(28).
A� w procesie amyloidogenezy, w szczególnoS
ci nie W obrębie tych struktur poszczególne ich warstwy są
tłumaczą krytycznej roli charakteru końca karboksylo- dotknięte w niejednorodny sposób: np. do najbardziej
wego w skłonnoS
ci peptydów A� do agregacji. zajętych przez NFT obszarów należą pole CA1 forma-
cji hipokampa, subiculum (podkładka) oraz warstwy
OBRAZ NEUROPATOLOGICZNY
II i V kory entorinalnej, ale już nie presubiculum (przed-
CHOROBY ALZHEIMERA
podkładka) lub pola CA2 bądx
CA3 formacji hipokam-
pa. Jak wspominano, kora kojarzeniowa jest zajęta
Chorobę Alzheimera charakteryzuje występowanie: bla- w większym stopniu niż pierwszorzędowa kora czucio-
szek amyloidowych (zwanych też blaszkami starczymi wa  np. przy przejS
ciu od okolicy Brodmana 17 (pier-
lub płytkami starczymi; rys. 8), zwyrodnienia włókien- wszorzędowa kora wzrokowa) do przylegającego pola
kowego Alzheimera (ang. neurofibrillary tangles, NFT), Brodmana 18 (asocjacyjna kora wzrokowa) nasilenie
dystroficznych neurytów i  nitek neuropilowych (ang. tworzenia NFT wzrasta ca dwudziestokrotnie(28,29).
BLASZKI AMYLOIDOWE
Według opierającej się o badania w transmisyjnym mi-
kroskopie elektronowym klasyfikacji WiS
niewskiego
i Terry ego(30), blaszka utworzona głównie z DN z niewiel-
ką iloS
cią amyloidu nosi nazwę  blaszki prymitywnej
lub  atypowej , blaszka utworzona z rdzenia amyloido-
wego utworzonego z peptydu A� otoczonego  koroną
DN i komórek astro- i mikrogleju   blaszki klasycz-
nej , zaS
blaszka utworzona tylko z rdzenia amyloido-
wego i pozbawiona  korony   blaszki wypalonej .
Istnieje pogląd, że blaszki neurytyczne tworzą się w tych
obszarach, z którymi istnieją połączenia neuronalne
utworzone z wyrodniejących zakończeń nerwowych,
czyli DN. Istotnie, Lewis i wsp.(29) wykazali, że w korze
asocjacyjnej gęstoS
ć blaszek neurytycznych w warst-
wach nadziarnistych, obejmujących także IV warstwę
Rys. 8. Blaszka amyloidowa  obraz z mikroskopu elek- kory, koreluje dokładnie z obecnoS
cią połączeń z neu-
tronowego. Amyloid barwiony, A�; dystroficz- ronów powierzchniowych warstw kory do warstw nad-
ne neuryty, DN ziarnistych(28). Analogicznie blaszki neurytyczne tworzą
się w znacznej liczbie w warstwie komórek ziarnistych zyjnych zawierających skrócony z N-końca A�1-42, przy
formacji hipokampa, do których wnikają neurony war- całkowitej nieobecnoS
ci A�1-40(36). Wydaje się również,
stwy II i III kory S
ródwęchowej (entorinalnej), two- że blaszki dyfuzyjne lokalizują się w bardziej powierz-
rzącej tzw. drogę przeszywającą(31). Te przytoczone tutaj chownych warstwach kory, natomiast neurytyczne blasz-
i z koniecznoS
ci jedynie przykładowe dane S
wiadczą ki amyloidowe w warstwach głębszych, gdzie pozostają
o neuroanatomicznych wręcz powiązaniach tworzenia w S
cisłym związku z pionowo przebiegającymi wiązka-
się blaszek i NFT(28). mi apikalnych neurytów.
Wydaje się, że pierwszym etapem tworzenia blaszki Widoczne w badaniu poS
miertnym mirady blaszek star-
amyloidowej są tzw. blaszki amorficzne (dyfuzyjne) czych (amyloidowych) oraz neuronów z obecnoS
cią
utworzone z peptydu A�, lecz pozbawione DN. Blasz- zwyrodnienia neurowłókienkowego nie są bezpoS
red-
ki te nie wykazują histochemicznych cech amyloidu nio, czyli poprzez swoją obecnoS
ć, odpowiedzialne za
i zawierają w najlepszym razie jego pojedyncze włókna, objawy choroby Alzheimera. W sposób bezpoS
redni
co sugeruje, że A� w tych płytkach nie uzyskał jeszcze zaburzenia pamięci są wynikiem  umierania tych grup
konformacji arkusza � (tzw. pre-amyloid lub para-amy- neuronów i ich połączeń (synaps), które są zaanga-
loid), oraz nie stwierdza się wokół nich reakcji astro- żowane w zjawiska zapamiętywania i przechowywania
mikroglejowej. Istnieje hipoteza, że blaszki dyfuzyjne wzorców pamięciowych. Synapsy i połączenia neuro-
są prekursorem klasycznych blaszek amyloidowych po- nów giną w chorobie Alzheimera w sposób uporząd-
wstających w wyniku procesu nukleacji A�. Warto pod- kowany, hierarchiczny, a ubytki poszczególnych popu-
kreS
lić, że w mózgach starych ludzi spotyka się znaczną lacji neuronalnych przerywają połączenia pomiędzy
liczbę blaszek dyfuzyjnych. Co więcej, w zespole Downa, nimi, co dobrze ilustruje obecnoS
ć korelacji pomiędzy
w którym u większoS
ci, jeS
li nie u wszystkich, dotknię- ekspresją synaptofizyny, będącej markerem synaps,
tych tym defektem osób, które osiągnęły wiek powyżej a poziomem zaburzeń kognitywnych(37).
40 lat, rozwijają się typowe cechy AD, obserwuje się bar-
dzo znaczną liczbę blaszek dyfuzyjnych(32,33,34). Bardzo du-
żo blaszek dyfuzyjnych wykryto także w mózgu chorego
z FAD, który popełnił samobójstwo w wieku 52 lat(35).
Ostatnio opisano mutację PS1 (T714I) w sposób dra-
styczny zmieniającą stosunek A�1-42/A�1-40 i charakte-
ryzującą się obecnoS
cią bardzo licznych blaszek dyfu-
Rys. 9. Schemat struktur neuroanatomicznych uszka- Rys. 10. Hierarchiczne szerzenie się zmian neurofibry-
dzanych w chorobie Alzheimera. Ent, kora ento- larnych: w początkowym stadium, I i II, zmia-
rinalna; Par, parasubiculum; Pre, presubiculum; ny obejmują jedynie korę entorinalną/transri-
Sub, subiculum; CA1-CA4, obszary formacji nalną, szerząc się w stadium III i IV na układ
hipokampa; DG, zakręt zębaty; PhG, parahip- limbiczny, aby ostatecznie objąć korę nową w sta-
pocampal gyrus. Dzięki uprzejmoS
ci prof. J. Mo- dium V i VI. Dzięki uprzejmoS
ci prof. J. Mo-
rysia, Gdańsk rysia, Gdańsk
DYSTROFICZNE NEURYTY (DN)
ocenę liczby blaszek neurytycznych i NFT: powyżej 50.
roku życia rozpoznanie AD gwarantuje liczba blaszek
I  NITKI NEUROPILOWE (NN)
i NFT 2-5/mm2; dla wieku 60-65 lat liczba blaszek
Dystroficzne neuryty (ang. dystrophic neurites) są to roz- >8/mm2; pomiędzy 66. a 75. rokiem życia  10/mm2,
dęte wypustki neuronów tworzące wieniec blaszki neu- a >75. roku życia  15/mm2. ObecnoS
ć NFT nie była,
rytycznej. W obrębie blaszki DN zawierają PHF, nie- wg kryteriów Khachaturiana, niezbędna dla postawie-
mniej znaczny ich odsetek jest zaprzeczeniem tej reguły nia rozpoznania w ostatniej grupie wiekowej; co więcej,
i nie barwi się z pomocą przeciwciał anty-MAP-�, ale przypadki graniczne lub atypowe (np. z otępieniem,
zawiera liczne neurofilamenty(38). ale bez istotnej patologii(42)) nie były dobrze klasyfiko-
wane na podstawie tych kryteriów.
ZWYRODNIENIE ZIARNISTO-WODNICZKOWE
Konsorcjum CERAD (ang. Consortium to Establish
(GRANULO-VACUOLAR
a Registry for Alzheimer s Disease) zaproponowało pół-
DEGENERATION, GVD) iloS
ciową ocenę zmian alzheimerowskich (zarówno
blaszek, jak i NFT) w oparciu o badanie trzech okolic
GVD spotyka się w zasadzie jedynie w dużych neu- kory nowej (zakręt skroniowy górny, kora przedczołowa
ronach piramidowych formacji hipokampa w postaci i płacik ciemieniowy dolny) oraz formacji hipokampa,
wakuoli o S
rednicy 3-5 �m zawierających srebrochłon- kory entorinalnej i jądra migdałowatego z pomocą im-
ną ziarnistoS
ć. pregnacji wg Bielschowsky ego lub barwienia tioflawi-
ną S. Ocena jest półiloS
ciowa, to znaczy odnotowuje
HIERARCHICZNA STRUKTURA PROCESU
się nie bezwzględną liczbę blaszek, ale liczbę szacunko-
PATOLOGICZNEGO W AD
wą  nieliczne (ang. sparse), S
rednio liczne (ang. mode-
rate) i częste (ang. frequent), co w połączeniu z danymi
W 1991 roku pracujący z iS
cie teutońską dokładnoS
cią klinicznymi o obecnoS
ci otępienia przekłada się na roz-
Braakowie(39) zauważyli, że narastanie gęstoS
ci zmian poznanie definitywnej, prawdopodobnej i możliwej
neurowłókienkowych w chorobie Alzheimera odbywa AD. Kryteria CERAD były kilkakrotnie poddawane
się w sposób S
ciS
le uporządkowany według zawsze ta- metaanalizie, która wykazało wysoką zgodnoS
ć z roz-
kiego samego wzorca (rys. 9, 10). Umożliwiło to wyod- poznaniem klinicznym AD (87,6%(43)) oraz zgodnoS
ć
rębnienie szeS
ciu stadiów: w początkowym stadium, z oceną zmian kognitywnych dokonywanych metodą
I i II, zmiany obejmują jedynie korę entorinalną/transri- MMSE(44). Jellinger i wsp.(44) wykazali też wysoką zgod-
nalną, szerząc się w stadium III i IV na układ limbicz- noS
ć wyników MMSE oraz skali Braaków.
ny, aby ostatecznie objąć korę nową w stadium V i VI. Opublikowane w 1997 r.  Zgodne rekomendacje dla po-
Szerzenie się zmian neurowłókienkowych z kory en- S
miertnego rozpoznania choroby Alzheimera (ang.
torinalnej do kory nowej obejmujące struktury limbicz- Consensus recommendations for the postmortem dia-
ne przypomina schemat struktur neuroanatomicznych gnosis of Alzheimer s disease) Narodowego Instytutu
zaangażowanych w procesy zapamiętywania i konsoli- Starzenia oraz Ronald and Nancy Reagan Research
dacji pamięci. Institute of the Alzheimer s Association (www.alzfo-
Analogicznie do NFT również blaszki amyloidowe po- rum.org/dis/dia/cli/Consensus.asp) stanowią rozwinię-
jawiają się w sposób uporządkowany w czasie (co po- cie kryteriów Khachaturiana(41) i CERAD. PodkreS
lają
zwala na wyodrębnienie 5 faz rozwoju amyloidozy), trzy aspekty procesu diagnostycznego:
choć ich dystrybucja jest odmienna. W fazie pierwszej
blaszki obecne są jedynie w korze nowej, w fazie drugiej A. Choroba
dodatkowo w niektórych strukturach allokortykalnych 1. AD jest heterogenną jednostką patokliniczną. Tak
(korze entorinalnej i polu CA1 hipokampa), w fazie więc opierając się jedynie na zmianach neuropato-
trzeciej w jądrach międzymózgowia, prążkowiu oraz ją- logicznych wykrytych w mózgu po S
mierci [...], moż-
drze podstawnym Meynerta, w fazie czwartej także nie- na wysunąć jedynie hipotezy co do obecnoS
ci lub bra-
których innych jądrach pnia mózgu oraz tworze siat- ku otępienia.
kowatym, wreszcie w fazie piątej obejmują móżdżek. 2. Ponieważ otępienie [...] może być spowodowane przez
Kolejne fazy narastania amyloidozy dobrze korelują więcej niż jedną chorobę [...], więcej niż jeden pro-
zarówno ze stadiami Braaków, jak i nasileniem otę- ces patologiczny, poza AD, może przyczynić się do
pienia ocenianym za pomocą skali CDR(40). [rozwoju] otępienia.
3. Każda zmiana alzheimerowska [...] (blaszki rozlane
NEUROPATOLOGICZNE KRYTERIA
lub dyfuzyjne, NFT) jest traktowana jako patologicz-
ROZPOZNAWANIA AD
na i powinna być odnotowana.
Powyższe stwierdzenia należy rozumieć w sposób nastę-
W wyniku prac grupy neuropatologów Khachaturian(41) pujący: obecnoS
ć zmian neuropatologicznych (blaszek
rekomendował znormalizowaną w stosunku do wieku rozlanych i neurytycznych oraz NFT) jest zawsze trak-
towana jako zjawisko patologiczne, ale rozpoznanie AD jedynie połowa tej grupy charakteryzuje się brakiem
na podstawie obecnoS
ci tych struktur bez danych klinicz- lub niewielką liczbą NFT, natomiast pozostałe przy-
nych można postawić jedynie z pewnym przybliżeniem. padki AD+DLB wykazują znaczną liczbę NFT. Tak
więc o ile kryteria NIA  Instytutu Reaganów stano-
B. Ocena neuropatologiczna wią dobre wskazówki, jeżeli chodzi o rozpoznanie AD
1. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że otępienie było w większoS
ci przypadków, to należy je w dalszym ciągu
spowodowane obecnoS
cią zmian alzheimerowskich, traktować jedynie jako kryteria, aż do znalezienia nie-
jeżeli mózg po S
mierci wykazuje obecnoS
ć zarówno zależnego markera tej choroby.
blaszek neurytycznych, jak i NFT w korze nowej (blasz-
OBRAZ KLINICZNY
ki są liczne wg CERAD, a NFT w stadium V/VI wg
CHOROBY ALZHEIMERA
Braaków).
2. Istnieje mierne prawdopodobieństwo, że otępienie było I NATURALNY PRZEBIEG CHOROBY.
spowodowane obecnoS
cią zmian alzheimerowskich, je-
ROZPOZNAWANIE AD
żeli mózg po S
mierci wykazuje S
rednio liczną liczbę
blaszek neurytycznych oraz NFT w strukturach lim-
UWAGI OGÓLNE
bicznych (poS
redni grade CERAD i III/IV stadium wg
Braaków). W opinii F�rstla(45), w definicji AD wg DSM-IV prze-
3. Istnieje małe prawdopodobieństwo, że otępienie było waża  kognitywne rozumienie choroby, tj. wykazanie
spowodowane obecnoS
cią zmian alzheimerowskich, je- (1) nabytych, (2) ciężkich defektów poznawczych (3)
żeli mózg po S
mierci wykazuje obecnoS
ć blaszek neu- jest kwestią podstawową dla rozpoznania tej jednost-
rytycznych i NFT w bardziej ograniczonej lokalizacji ki patoklinicznej.
i liczbie (nieliczne według CERAD i I/II stadium wg
KLINICZNE KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE
Braaków).
DLA AD
C. Zalecenia szczegółowe
1. Dla celów diagnostyki [...] zalecana jest ocena pół- I. Kryteria NINCDS-ADRDA(46);
iloS
ciowa (np. CERAD) liczby blaszek neurytycznych II. Kryteria ICD-10(47);
i NFT. Wskazówki podkreS
lają koniecznoS
ć oceny za- III. Kryteria DSM-IV(48).
równo formacji hipokampa, jak i kory nowej.
2. Dla oceny nasilenia zmian neurytycznych należy sto- Kryteria NINCDS-ADRDA
sować skalę Braaków. 1. Kryteria dla klinicznego prawdopodobnego rozpo-
3. Dla właS
ciwej oceny tkanki (utrwalanie, proceso- znania AD:
wanie etc.) należy stosować protokół CERAD. " stwierdzenie otępienia w badaniu klinicznym, po-
4. Należy pobrać następujące struktury neuroanato- twierdzone wynikami testów neuropsychologicz-
miczne: nych;
" okolice neokortykalne (zakręt skroniowy górny, " deficyty dotyczą pamięci oraz co najmniej jed-
płacik ciemieniowy dolny; kora S
ródczołowa; kora nej innej funkcji (np. praksji, fazji, kalkulii);
potyliczna obejmująca korę wzrokową i okolice " postępujący charakter deterioracji funkcji po-
asocjacyjne); znawczych;
" formację hipokampa na poziomie ciała kolanko- " objawy nie mogą być obecne wyłącznie w okre-
watego bocznego; sie występowania zaburzeń S
wiadomoS
ci;
" formację hipokampa obejmującą korę entorinal- " początek objawów między 40. a 90. rokiem życia;
ną na poziomie haka; " niestwierdzenie chorób ogólnoustrojowych ani in-
" istotę czarną i miejsce sinawe. nych chorób mózgu, które mogą być odpowiedzial-
5. Poza konwencjonalnymi technikami impregnacyjny- ne za wystąpienie otępienia;
mi centra zajmujące się diagnostyką alzheimerowską " pomocnicze znaczenie dla rozpoznania mają: wy-
powinny dysponować technikami immunohistoche- rax
ny wpływ na aktywnoS
ci dnia codziennego lub
micznymi (A� i MAP-�). obecnoS
ć zaburzeń zachowania, pozytywny wywiad
Kryteria NIA  Instytutu Reaganów, w odróżnieniu od rodzinny, prawidłowy wynik badania płynu móz-
kryteriów Khachaturiana i kryteriów CERAD uwzględ- gowo-rdzeniowego i elektroencefalograficznego
niając obecnoS
ć NFT(42), nie traktują jako AD tych przy- oraz stwierdzenie zaniku korowego w badaniu to-
padków, które jednoczeS
nie charakteryzują się obecno- mograficznym głowy (szczególnie gdy w kolejnych
S
cią ciał Lewy ego (tzw. wariant AD z ciałami Lewy ego; badaniach obserwuje się progresję zmian);
ang. Lewy body variant of AD) przy niskiej liczbie NFT. " zgodne z rozpoznaniem są ponadto następujące
Sprawa NFT w przypadkach łączących patologie AD cechy kliniczne: okresy zahamowania progresji
i DLB jest jednak bardziej skomplikowana, bowiem (plateaus) choroby, towarzyszące objawy psycho-
patologiczne, objawy neurologiczne (piramidowe, b. poza zaburzeniami pamięci obecne także afazja,
pozapiramidowe, mioklonie, zaburzenia chodu), agrafia, aleksja, akalkulia lub apraksja, co ma
drgawki (zwłaszcza w zaawansowanym stadium) wskazywać na zajęcie kory skroniowej, ciemie-
oraz brak zmian w obrazie tomograficznym; niowej lub czołowej.
" rozpoznanie jest mało prawdopodobne w przypad-
ku stwierdzenia: nagłego początku wystąpienia ob- F00.1 Otępienie w chorobie Alzheimera o póx
nym po-
jawów, ogniskowych objawów neurologicznych (ta- czątku (G30.1)
kich jak niedowład, zaburzenia czucia, zmiana pola 1. Spełnione kryteria A i B dla otępienia w chorobie
widzenia, zaburzenia koordynacji ruchowej) we Alzheimera oraz pierwsze objawy choroby po 65. r.ż.
wczesnej fazie choroby, drgawek lub zaburzeń cho- 2. Wymagane jest ponadto spełnienie jednego z dwóch
du we wczesnej fazie choroby. kryteriów:
2. Kryteria dla klinicznego możliwego rozpoznania AD: a. powolny, stopniowy przebieg choroby (zwykle
" obecnoS
ć atypowych cech dotyczących początku, od wystąpienia pierwszych objawów do jawnego
obrazu klinicznego lub przebiegu choroby; klinicznie otępienia mijają 3 lub więcej lat);
" obecnoS
ć choroby ogólnoustrojowej mogącej wy- b. przewaga upoS
ledzenia pamięci nad innymi za-
wołać otępienie, jednak nieuznanej przez klini- burzeniami funkcji poznawczych.
cystę jako przyczyna otępienia;
" obecnoS
ć pojedynczego, postępującego deficytu F00.2 Otępienie w chorobie Alzheimera, postać atypo-
poznawczego. wa lub mieszana (G30.8)
3. Kryteria dla pewnego rozpoznania AD: W tym miejscu powinny być kodowane te przypadki AD,
" kryteria kliniczne dla możliwej AD; które wykazują ważne cechy atypowe lub nie spełniają
" potwierdzenie histopatologiczne. kryteriów ani dla otępienia o wczesnym, ani o póx
nym
początku. Kod ten jest również przeznaczony dla przy-
Kryteria ICD-10 padków otępień o mieszanej etiologii (np. AD + otę-
A. Spełnione kryteria ogólne dla otępienia. pienie naczyniopochodne).
B. Brak dowodów z wywiadu, badania fizykalnego lub
badań dodatkowych wskazujących na jakąkolwiek F00.9 Otępienie w chorobie Alzheimera, bliżej nieokre-
inną przyczynę otępienia (np. chorobę naczyniową S
lone (G30.9)
mózgu, zakażenie wirusem HIV, chorobę Parkinso- Kod ten jest zarezerwowany dla sytuacji, gdy nie posia-
na, chorobę Huntingtona, wodogłowie normoten- damy wystarczających informacji klinicznych pozwalają-
syjne), chorobę układową (np. niedoczynnoS
ć tar- cych zakwalifikować przypadek do jednej ze szczegóło-
czycy, niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, wych kategorii. Podobnie jak w przypadku wszystkich
hiperkalcemia), nadużywanie alkoholu lub leków. innych kategorii  resztkowych , zaleca się unikanie te-
W przewodniku kodowym ICD-10  chorobę Alzhei- go kodu w praktyce klinicznej.
mera znalex
ć można w dwóch rozdziałach:  Choroby
układu nerwowego (kod G30) oraz  Zaburzenia psy- Kryteria DSM-IV
chiczne (kody F00). Kod G30 służy do oznaczenia A. Rozwój licznych deficytów poznawczych manifes-
sytuacji, gdy mamy pewne stwierdzenie choroby Alz- tujących się klinicznie jako:
heimera (jako jednostki nozologicznej) oraz nie stwier- 1. zaburzenia pamięci (zaburzona zdolnoS
ć do naby-
dzamy otępienia (wtedy kody F00); praktyczne zasto- wania nowych informacji lub odtwarzania uprzed-
sowanie tego kodu ogranicza się zatem do zupełnie nio nabytych informacji).
wyjątkowych sytuacji, np. potwierdzenia neuropato- 2. co najmniej jedno z następujących zaburzeń po-
logicznego AD u osoby bez otępienia, a dodatkowe wpi- znawczych:
sywanie kodu G30 w przypadku, gdy już użyliS
my kodu a. afazja;
F00, jest niecelowe. b. apraksja;
c. agnozja;
F00.0 Otępienie w chorobie Alzheimera o wczesnym po- d. zaburzenia funkcji wykonawczych.
czątku (G30.0) B. Zaburzenia poznawcze z punktów A1 i A2 są przy-
1. Spełnione kryteria A i B dla otępienia w chorobie czyną istotnych trudnoS
ci w funkcjonowaniu spo-
Alzheimera oraz pierwsze objawy choroby przed łecznym lub zawodowym oraz daje się stwierdzić
65. r.ż. spadek poziomu funkcjonowania w porównaniu z po-
2. Wymagane jest ponadto spełnienie jednego z dwóch przednim jego poziomem.
kryteriów: C. Przebieg choroby charakteryzuje się trudno uchwyt-
a. relatywnie gwałtowny początek lub szybka pro- nym początkiem oraz stopniowym pogarszaniem się
gresja objawów; w zakresie funkcji poznawczych.
D. Zaburzenia poznawcze z punktów A1 i A2 nie są linesteraz, przedkliniczna faza AD musi trwać wiele lat,
spowodowane żadną z poniżej wymienionych przy- a badania psychometryczne wykazują zmiany kognityw-
czyn: ne na kilka lat przed kliniczną fazą otępienia(51).
1. inną chorobą oS
rodkowego układu nerwowego,
POR
REDNIA FAZA
która może spowodować postępujący deficyt funk-
CHOROBY ALZHEIMERA
cji poznawczych (np. chorobą naczyniową móz-
gu, chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona,
krwiakiem podtwardówkowym, wodogłowiem Osiowym objawem AD są zaburzenia pamięci. Istnieją
normotensyjnym, guzem mózgu); dwa podstawowe rodzaje pamięci: pamięć deklaratyw-
2. chorobą układową, o której wiadomo, że może wy- na (S
wieża i póx
na) oraz pamięć proceduralna. Pamięć
woływać otępienie (np. niedoczynnoS
cią tarczycy, deklaratywna to pamięć faktów i zdarzeń, natomiast
niedoborem witaminy B12 lub kwasu foliowego, pamięć proceduralna obejmuje zwyczaje i umiejętnoS
ci,
hiperkalcemią, kiłą oS
rodkowego układu nerwo- np. jazdę na nartach czy grę na gitarze basowej. Jedną
wego, zakażeniem HIV); z zasadniczych różnic pomiędzy wyróżnionymi rodza-
3. stanami wywołanymi przez substancje psycho- jami pamięci jest możliwoS
ć S
wiadomego przypomina-
aktywne. nia sobie obiektów (engramów) zapisanych w pamięci
E. Zaburzenia poznawcze nie mogą być obecne wyłącz- deklaratywnej oraz niemożnoS
ć tego samego w oparciu
nie w przebiegu zaburzeń S
wiadomoS
ci (delirium). o pamięć proceduralną. Każda z nich ma prawdopo-
F. Zaburzenia nie da się wyjaS
nić lepiej żadną choro- dobnie inną lokalizację w mózgu. Kolejna różnica spro-
bą kodowaną na osi I (np. schizofrenią, dużą depre- wadza się do faktu, że zasób wiedzy posiadanej dzięki
sją etc.). pamięci deklaratywnej ulega równie łatwemu powięk-
Podobnie jak ICD-10, DSM-IV wyodrębnia postać szaniu (łatwo przychodzi nam zapamiętać imiona czy
o wczesnym i póx
nym początku (przed i po 65. r.ż.); numery telefonów) co uszczuplaniu; pamięć procedu-
ponadto istnieje możliwoS
ć dodatkowego kodowania ralna wymaga treningu, niemniej po nabyciu pewnej
obecnoS
ci majaczenia (w ICD-10 odrębna kategoria umiejętnoS
ci (przysłowiowa jazda na rowerze) pamięć
diagnostyczna: majaczenie nałożone na otępienie), uro- ta pozostaje  na stałe , często rzeczywiS
cie na całe życie.
jeń lub objawów depresyjnych (w ICD-10 czwarta cy- Pamięć deklaratywna dzieli się na pamięć krótkoter-
fra kodu). minową (lub krótkotrwałą albo S
wieżą; ta ulega jako
Należy wreszcie podkreS
lić, że stosowanie w praktyce pierwsza uszkodzeniu w chorobie Alzheimera) i pamięć
kryteriów DSM-IV, ICD-10 oraz NINCDS-ADRDA długotrwałą; tworzenie zapisu  engramu pamięci dłu-
nie definiuje stricte jednostki nozologicznej, ale stano- gotrwałej nosi nazwę konsolidacji. Strukturami włą-
wi zbiór kryteriów operacyjnych podlegających stałej czonymi w tworzenie pamięci są formacja hipokampa
ewolucji. oraz struktury otaczające bruzdę węchową  kora ento-
rinalna (S
ródwęchowa) i kora peririnalna, leżące odpo-
WCZESNE PRZEDKLINICZNE STADIUM
wiednio po przyS
rodkowej i bocznej częS
ci bruzdy, oraz
CHOROBY ALZHEIMERA  ŁAGODNYCH
zakręt parahipokampalny usytuowany bocznie w stosun-
ZABURZEŃ POZNAWCZYCH ku do bruzdy. Jak już wspomniano, te właS
nie struktu-
ry są dotknięte procesem zwyrodnieniowym we wczes-
Nie ma obecnie consensusu, czy rzeczywiS
cie MCI (ang. nych stadiach choroby Alzheimera (stadium I i II wg
mild cognitive impairment) stanowi fazę wstępną choro- Braaków). AD największe zniszczenia sieje w S
wieżej
by Alzheimera, ponieważ nie istnieje marker biologiczny pamięci deklaratywnej, wydatnie utrudniając zapamię-
tej choroby, a zatem nie ma możliwoS
ci zewnętrznej tywanie nowych faktów, natomiast póx
na pamięć de-
weryfikacji hipotezy o tożsamoS
ci MCI i AD (w tym klaratywna i pamięć proceduralna długo pozostają nie-
sensie, że MCI stanowiłaby fazę przedkliniczną AD) zaburzone  typowe dla choroby Alzheimera jest np.
lub o braku łącznoS
ci tych dwóch jednostek(49). Z badań zachowywanie nabytych umiejętnoS
ci typu gra na in-
podłużnych wynika, że częS
ć przypadków MCI ewolu- strumentach muzycznych. Chory z AD ma trudnoS
ci
uje w kierunku AD (S
rednioroczne odsetki  konwer- w ocenie sytuacji oraz w planowaniu (np. operacji finan-
sji są szacowane na 5-10%), jednak znaczny odsetek sowych), dochodzi do zaburzeń wzrokowo-przestrzen-
powraca do stanu bez uchwytnych zaburzeń bez żadne- nych, w ich efekcie  do typowych trudnoS
ci w poru-
go leczenia (w 5-letnim badaniu prospektywnym Larrieu szaniu się, np. w prowadzeniu pojazdów mechanicznych.
i wsp.(50) kohorty 1265 osób w wieku podeszłym rozwi- W początkowym etapie choroby funkcje języka są nie-
nęło się w ten sposób aż 40% przypadków). Niezależnie zaburzone. Wraz z postępem choroby rozwijają się
od powyższych uwag, istotnych nie tylko z teoretycz- zaburzenia afatyczne sprowadzające się do trudnoS
ci
nego punktu widzenia, ale także w związku z koniecz- w doborze słów (dysnomia prowadząca do anomii),
noS
cią podjęcia strategicznych decyzji o rozpoczęciu parafazji, zaburzonej fluencji mowy i, początkowo, trud-
leczenia prokognitywnego z użyciem inhibitorów cho- no definiowalnych zaburzeń ekspresji języka. Najbar-
dziej zaburzona jest domena semantyczna języka  do- odruchy prymitywne (deliberacyjne), np. ssania i ryjko-
mena fonologiczna i syntaktyczna są dłużej zachowane, wy; w pewnym odsetku występują drgawki. Obserwuje
w efekcie mamy do czynienia ze zjawiskiem tzw.  pu- się rozwój odleżyn. R
mierć następuje zwykle z powodu
stej mowy. Dołączają się dyskalkulia oraz trudnoS
ci zapalenia płuc lub też innych powikłań krążeniowo-
w czytaniu i pisaniu (dysgrafia). -oddechowych bądx
zakażeń (zakażeń dróg moczowych,
Wraz z progresją choroby zaburzenia pamięci S
wieżej posocznicy).
prowadzą do coraz większego ograniczenia aktywnoS
ci
ZABURZENIA ZACHOWANIA
intelektualnej chorego do przeszłoS
ci. Efektem zabu-
I INNE OBJAWY PSYCHIATRYCZNE W AD
rzeń orientacji wzrokowo-przestrzennej jest nasilająca
się apraksja, a w końcu całkowita niemożnoS
ć korzysta-
nia ze sprzętów i urządzeń domowych, ubierania się U chorych z AD spotyka się bardzo wiele objawów psy-
i jedzenia (szczególnie niebezpieczna może być wów- chiatrycznych (ang. behavioural and psychological sym-
czas obsługa urządzeń gazowych, pieców etc.). Dołącza ptoms of dementia, BPSD), najczęS
ciej ujmowanych
się proposagnozja, tj. niemożnoS
ć rozpoznawania twa- w kilka grup:
rzy. Na tym etapie charakterystyczne są błędne iden- " zaburzenia psychotyczne (omamy, urojenia);
tyfikacje, często mylone z halucynacjami. Nasilają się " zaburzenia emocjonalne (depresja, mania, dysforia,
zaburzenia językowe (afazja); chory ma trudnoS
ci w znaj- zaburzenia lękowe);
dowaniu słów, następuje kolejno parafazja oraz mutyzm " pobudzenie i agresja;
akinetyczny. Typowa jest anosognozja (negowanie cho- " nieprawidłowe zachowania ruchowe (wędrowanie;
roby), niemniej mogą także pojawiać się reakcje panicz- ang. pacing  nazwa angielska okreS
lająca stereoty-
ne przy fluktuująco zachowanym wglądzie we własną powe bezcelowe chodzenie);
sytuację, prowadzące do utraty kontroli emocjonalnej " zaburzenia snu;
i werbalnej lub nawet fizycznej agresji. Chorzy odda- " zmiany osobowoS
ci (apatia, odhamowanie).
ją się wielokrotnemu powtarzaniu tych samych czyn- Niezależnie od tego, czy uważa się wyżej wymienione
noS
ci [tzw. błądzenie (ang. wandering), bezcelowe cho- objawy za wtórne do deficytu poznawczego (np. wypo-
dzenie (ang. pacing)]; fizyczna agresja dotyczy ca 20% wiadanie urojeń okradania jako następstwo trudnoS
ci
chorych i jest szczególnie dokuczliwa dla opiekunów, po- ze znalezieniem przedmiotów w mieszkaniu), czy też za
jawiają się zaburzenia zwieraczy lub  rzekome nietrzy- nałożoną na otępienie, dodatkową psychopatologię, są
manie zwieraczy (ang. pseudoincontinence), w którym to zjawiska powszechne (por. tabela 5) oraz stanowią
trudnoS
ci są skutkiem zaburzeń gnozji wzrokowo-prze- często główny powód cierpienia zarówno dla chorych,
strzennej (chory nie może znalex
ć drogi do toalety) jak i ich opiekunów. BPSD są też pospolitym pierw-
lub apraksji (choremu sprawia kłopot rozebranie się). szym powodem poszukiwania pomocy lekarskiej, stąd
W AD typowe są zaburzenia pozapiramidowe pod po- też ich znajomoS
ć jest niezbędna w praktyce klinicznej.
stacią sztywnoS
ci mięS
niowej, ale zwykle bez drżenia. Jak wynika z tabeli, prewalencja poszczególnych typów
Wraz z postępem choroby dołączają się mioklonie, zaburzeń zachowania w AD była w różnych badaniach
utrudniając postawienie diagnozy, a zwłaszcza różnico- oceniana niezwykle rozbieżnie; możliwe czynniki wpły-
wanie z chorobą Creutzfeldta-Jakoba. wające na takie wyniki to stosowanie różnych kryteriów
diagnostycznych dla poszczególnych zaburzeń, stoso-
PÓ NA FAZA
wanie odmiennych narzędzi do oceny psychopatologii
CHOROBY ALZHEIMERA
oraz ocenianie występowania BPSD w różnych stadiach
rozwoju otępienia. Badania longitudinalne z wykorzy-
Póx
na do terminalnej faza AD cechuje się nasileniem staniem wystandaryzowanych narzędzi do oceny BPSD
wszystkich wymienionych uprzednio cech charaktery- wskazują na dwa interesujące zjawiska dotyczące wy-
stycznych. Otępienie jest głęboko nasilone, pamięć ogra- stępowania tych zaburzeń: niektóre objawy (np. depre-
niczona do prostych faktów autobiograficznych, niekie- sja, urojenia czy pobudzenie) wykazują tendencję do
dy nawet te ostatnie jej umykają (chory  nie wie, kim tylko czasowego występowania i remitowania wraz z pro-
jest ), zaburzenia mowy (afazja) są prawie pełne  cho- gresją choroby, inne (np. wędrowanie, bezcelowa nad-
ry może wypowiadać jedynie pojedyncze frazy lub nawet aktywnoS
ć, misidentyfikacje, agresja fizyczna) mają
pojedyncze słowa; w terminalnej fazie przeważa mutyzm charakter bardziej utrwalony. Badania longitudinalne
akinetyczny, przy zachowaniu pewnych możliwoS
ci ko- pokazały również, że występowanie utrwalonych zabu-
munikacji prostych stanów emocjonalnych (przykroS
ci rzeń zachowania pogarsza przebieg choroby, zwiększa
lub radoS
ci). Chorzy są pobudzeni i agresywni lub od- nasilenie deficytu poznawczego, podwyższa ryzyko po-
wrotnie  apatyczni i wyczerpani. Apraksja może obej- wikłań (np. złamań) i S
miertelnoS
ć oraz, nieco niespo-
mować tak podstawowe funkcje, jak żucie i połykanie; dziewanie, że występują one częS
ciej u kobiet niż u męż-
niezbędna jest pomoc w karmieniu. Występuje podwój- czyzn(52,53,54). Kłoszewska(55) wskazała ponadto na związek
ne nietrzymanie zwieraczy. W fazie tej obserwuje się występowania niektórych zaburzeń zachowania z za-
awansowaniem otępienia ocenianym według skali GDS kątowym) a występowaniem pobudzenia(57), a także licz-
Reisberga: depresji z fazą lekko nasilonego (GDS=4), bą NFT w korze nowej a występowaniem objawów psy-
psychozy i pobudzenia z fazą umiarkowanie i znacznie chotycznych (halucynacji i urojeń(58)).
nasilonego (GDS=5/6) oraz wzrost częstoS
ci występo- Wyniki czynnoS
ciowych badań obrazowych (najczęS
ciej
wania delirium wraz z narastaniem otępienia. techniką SPECT, także PET, fMRI) u chorych z BPSD
Wyniki badań nad występowaniem BPSD u chorych wskazują na istnienie szeregu korelacji, takich jak mię-
z AD zdają się sugerować, że leczenie objawowe po- dzy zaburzeniami metabolizmu kory czołowej a psycho-
winno być stosowane tylko wtedy, gdy objawy utrzymu- zą, pobudzeniem i odhamowaniem, hipometabolizmem
ją się dłużej lub gdy są one szczególnie uciążliwe dla w korze ciemieniowej a depresją i lękiem oraz hipo-
chorego lub opiekunów(53). metabolizmem w korze skroniowej i ciemieniowej (zwła-
szcza przedniej częS
ci zakrętu obręczy) a apatią(56,59).
BPSD a biologiczne markery AD
SKALE KLINICZNE SŁUŻĄCE DO OCENY
Istnieje szereg dowodów (zarówno neurochemicznych,
PROGRESJI OTĘPIENIA
jak i z badań klinicznych) wskazujących na zaburzenia
przekax
nictwa cholinergicznego jako na podłoże neu-
rochemiczne BPSD w AD. Dotyczy to zwłaszcza takich Opracowano szereg skal klinicznych do oceny nasilenia
objawów, jak halucynacje, urojenia, misidentyfikacje, objawów zespołu otępiennego. Pierwszym i do niedaw-
apatia i pobudzenie, które często ustępują po zastoso- na najpowszechniej stosowanym tego typu narzędziem
waniu inhibitorów cholinesteraz. Wskazywano również była Global Deterioration Scale (GDS) Reisberga i jej
na inne istotne korelacje neurochemiczno-kliniczne rozwinięcie uwzględniające aspekty funkcjonowania
BPSD, np. wzrost gęstoS
ci receptorów ą2, �1 i �2 w móż- chorego, FAST (Functional Assessment Staging). GDS
dżku u chorych agresywnych, spadek transmisji seroto- jest skalą 7-stopniową (tabela 6), opartą o częS
ciowo
ninergicznej u chorych depresyjnych oraz spadek trans- ustrukturowany wywiad (od rodziny i opiekunów) oraz
misji dopaminergicznej i noradrenergicznej u chorych badanie chorego(62,63). System GDS/FAST opiera się na
z apatią. Oceniano ponadto związki pomiędzy geno- obserwacjach klinicznych wskazujących na zbliżony prze-
typem APOE a występowaniem BPSD; rezultaty są bieg otępienia w AD i występowanie po sobie poszcze-
jednak niejednoznaczne, częS
ć badań sugeruje więk- gólnych stadiów choroby bez względu na tempo jej pro-
szą częstoS
ć niektórych zaburzeń (np. zaburzeń orien- gresji oraz na nieakceptowanej obecnie przez większoS
ć
tacji, pobudzenia i zaburzeń ruchowych) u chorych z ge- autorów (a krytykowanej zwłaszcza przez neuropsycho-
notypem �4�4; w innych badaniach nie potwierdzono logów) koncepcji retrogenezy, procesu, w którym  me-
istnienia takich korelacji(56). Opublikowano także wy- chanizmy neurozwyrodnieniowe powodują zanikanie
niki badań kliniczno-patologicznych sugerujących zwią- funkcji w kolejnoS
ci odwrotnej do ich nabywania w pra-
zek między liczbą NFT (w korze czołowej i zakręcie widłowym rozwoju (64). Sklasyfikowanie pacjenta według
Tabela 5. Rozpowszechnienie BPSD u chorych z chorobą Alzheimera (cyt. za zgodą autorów za Tariotem i Blaziną(60),
z póx
niejszymi modyfikacjami Rosenquist, Tariota i Loy(61))
systemu GDS/FAST posiada jednak istotne znaczenie Research Center skalę CDR (ang. Clinical Dementia
praktyczne, pozwala bowiem nie tylko na ocenę aktual- Rating). CDR uwzględnia tylko 3 stadia choroby (1.  otę-
nego nasilenia otępienia, ale także na przybliżone prze- pienie łagodnie nasilone, 2.  otępienie umiarkowanie
widywanie tempa progresji choroby; ponadto stwier- nasilone, 3.  otępienie poważnie nasilone) oraz fazę
dzenie obecnoS
ci objawów  niepasujących do fazy poS
rednią (CDR=0,5) pomiędzy stanem zdrowia i cho-
zaawansowania otępienia (np. zaburzeń zwieraczy w fa- roby, odpowiadającą łagodnym zaburzeniom poznaw-
zie 4.) wskazuje zwykle na współistniejącą patologię czym. System oparty jest o wysoce ustrukturowany wy-
somatyczną. wiad z opiekunem i pacjentem (kwestionariusz klinicznej
Dla celów badawczych (szczególnie dla stosowania w ba- oceny stopnia otępienia) oraz wykonanie specyficznych
daniach klinicznych leków prokognitywnych) najczęS
- testów (badanie dotyczy orientacji, uczenia się, zapamię-
ciej stosuje się obecnie opracowaną przez Johna Mor- tywania, klasyfikowania, liczenia oraz osądu). Ocenie
risa(65) z Washington University Alzheimer s Disease podlega (zawsze w skali od 0-3) szeS
ć domen poznaw-
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
" l
"
Tabela 6. GDS(62,64)
czych: pamięć, orientacja, osądzanie i rozwiązywanie biegu leczenia (np. CIBIC Plus, Clinician s Interview-
problemów, czynnoS
ci związane z życiem w społecznoS
- Based Impressions of Change), które wykorzystywane
ci, dom i hobby, czynnoS
ci osobiste; całkowity wynik są jednak praktycznie wyłącznie w badaniach klinicz-
odczytuje się z tabeli, istnieje też możliwoS
ć skalkulo- nych(68). W codziennej praktyce klinicznej do bardzo
wania go na publicznie dostępnej stronie internetowej przybliżonej, grubej oceny progresji AD stosowana jest
autorów skali (www.biostat.wustl.edu/~adrc/cdrpgm/ także, choć nie była w tym celu skonstruowana, skala
index.html). MMSE (ang. Mini Mental State Examination(69)). Istnie-
Istnieje szereg innych skal opracowanych lub zmody- je ponadto co najmniej kilkadziesiąt różnych skal i kwe-
fikowanych dla globalnej oceny nasilenia otępienia (np. stionariuszy do oceny specyficznych aspektów otępie-
Dementia Rating Scale, DRS(66); Clinical Global Impres- nia, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych (np.
sion, CGI(67)) oraz stopnia poprawy/pogorszenia w prze- Alzheimer s Disease Assessment Scale  cognitive subscale,
Tabela 7. Polska wersja CDR (tłumaczenie autoryzowane przez autora skali: http://alzheimer.wustl.edu/adrc2/Education/
CDR/CDR_PDFs/Polish%20version%20of%20CDR.pdf)
ADAS-cog(70)), codzienne funkcjonowanie (np. Activi- W przypadkach rodzinnych można przeprowadzić dia-
ties of Daily Living Scale, ADL(71); The Disability Assess- gnostykę molekularno-genetyczną (na obecnoS
ć muta-
ment for Dementia, DAD(72)), zaburzenia zachowania cji w genach �APP i presenilin istnieją komercyjnie
i objawy psychopatologiczne towarzyszące otępieniu dostępne testy), co może mieć znaczenie dla poradnic-
[Inwentarz Neuropsychiatryczny (ang. Neuropsychiatric twa; wątpliwa jest celowoS
ć okreS
lania w celach dia-
Inventory, NPI(73)), BEHAVE-AD(74) czy skala do oce- gnostycznych genotypu apolipoproteiny E, zdecydowa-
ny zaburzeń zachowania CERAD(75)]; istnieją wreszcie nie zaS
nie zaleca się wykonywania tego badania jako
skale do oceny wpływu choroby na funkcjonowanie testu predykcyjnego u zdrowych krewnych(82).
opiekunów (np. The Caregiver Activity Survey, CAS(76)).
STRUKTURALNE
BADANIA LABORATORYJNE
BADANIA OBRAZOWE
W CHOROBIE ALZHEIMERA
Istnieje wiele rozbieżnoS
ci co do celowoS
ci przeprowa-
Mają znaczenie wyłącznie pomocnicze i służą do wy- dzania strukturalnych badań obrazowych w diagnosty-
kluczania pozostałych, związanych z chorobami ogól- ce otępienia w AD. WiększoS
ć polskich (i europejskich)
noustrojowymi lub innymi chorobami oun, przyczyn ekspertów stoi na stanowisku, że jednorazowe wykona-
otępienia. Żaden test diagnostyczny nie jest wystarcza- nie badania obrazowego jest niezbędne w celu wyklu-
jąco czuły ani (tym bardziej) swoisty, aby można było czenia innych niż AD przyczyn otępienia (nowotworu
z jego pomocą postawić rozpoznanie AD. Największe mózgu, udaru, krwiaka podtwardówkowego), warto jed-
nadzieje budzą oznaczanie stężeń fosforylowanych epi- nak zwrócić uwagę, że wynik takiego badania nie jest
topów białka MAP-� i poziomów peptydów A� w pły- konieczny dla postawienia rozpoznania według standar-
nie mózgowo-rdzeniowym oraz kombinacja obu tych dowych kryteriów (DSM-IV, ICD-10) i jest traktowany
oznaczeń(77,78,79). Opisano ponadto liczne inne próby znale- jako mający co najwyżej znaczenie pomocnicze. Wybór
zienia biochemicznego markera AD, zarówno w płynie techniki dla powyższego celu pozostaje przedmiotem
mózgowo-rdzeniowym, jak i surowicy [badano między kontrowersji. Koszty i łatwa dostępnoS
ć w sposób oczy-
innymi poziomy białek związane z procesem zapalnym, wisty promują tomograficzne badanie komputerowe
np. interleukin, TNF-ą, haptoglobiny i ą1-antychymo- (ang. computerized tomography). CT jest wystarczające
trypsyny, markerów stresu oksydacyjnego, np. izopro- do wykrycia tzw.  chirurgicznych przyczyn otępienia(83)
stanów i 3-nitrotyrozyny, niektórych witamin (A, C, B6, oraz w sposób bardziej swoisty niż badanie techniką
B12, kwasu foliowego, homocysteiny), 24S-hydroksycho- magnetycznego rezonansu jądrowego (ang. magnetic re-
lesterolu, a także apolipoproteiny E]; żadna z nich nie sonance imaging, MRI) wykrywa zmiany naczyniowe
przyniosła jak dotąd zadowalających wyników(80). Spo- odpowiedzialne za rozwój otępienia(84). MRI, jako ba-
S
ród teoretycznie możliwych badań dodatkowych do re- danie o istotnie większej rozdzielczoS
ci, okazało się być
komendowanego panelu należą: morfologia krwi z roz- pomocne w diagnostyce różnicowej AD i innych form
mazem, odczyn opadania krwinek (OB), podstawowe otępienia pierwotnego(85,86,87,88,89), a także znacznie czul-
badania biochemiczne krwi (elektrolity: stężenie sodu, sze w wykrywaniu zmian zanikowych we wczesnej fazie
potasu i wapnia; wskax
niki funkcji wątroby i nerek), choroby(90). Niestety, bezpoS
rednie porównania użytecz-
stężenie cholesterolu i trójglicerydów, badanie pozio- noS
ci obu technik obrazowania nie zostały dotąd prze-
mu witaminy B12 i kwasu foliowego, stężenia hormo- prowadzone.
nów tarczycy (T3, T4, TSH) oraz badanie ogólne mo- W 2001 roku opublikowano ogólne zalecenia doty-
czu; w uzasadnionych przypadkach zaleca się ponadto czące zastosowania strukturalnych badań obrazowych
wykonanie swoistych badań w kierunku kiły, AIDS i in- w diagnostyce AD(91), którymi można kierować się przy
nych neuroinfekcji oraz oznaczenie białka 14-3-3 w pły- wyborze techniki obrazowania:
nie mózgowo-rdzeniowym przy podejrzeniu CJD(81).
ą +++ ą
ą ++++
+ +++ ą
+++ ++++
++ ++
++ +
+++ + ++ ++++
Tabela 8. PółiloS
ciowe wzorce zmian zanikowych w różnych typach otępień pierwotnych [- brak zaniku, ą mniej niż
jedno odchylenie standardowe (SD), + 1-1,5 SD, ++ 1,5-2 SD, +++ 2-2,5 SD, ++++ >2,5 SD]
1. Badanie CT bez kontrastu jest konieczne (i wystar- Parkinsona), które można wykryć w badaniu MRI.
czające) dla wykluczenia  chirurgicznych przyczyn Ich znaczenie dla rutynowej diagnostyki nie zosta-
otępienia(83); ło dotąd potwierdzone(85,88,89).
2. CT lub MRI są konieczne dla wykrycia naczynio-
FUNKCJONALNE BADANIA OBRAZOWE
wych zmian podkorowych. Wykrycie zawałów, stanu
lakunarnego lub zmian ogniskowych (ang. patchy
lesions) w istocie białej w badaniu CT lub nieregu- Wraz z pojawieniem się strukturalnych badań obrazo-
larnych, zlewających się obszarów hiperintensyw- wych pod postacią tomografii komputerowej opartej
nych w MRI S
wiadczy zwykle o zmianach naczy- o promieniowanie rentgenowskie, które zastąpiły kon-
niowych, podczas gdy punktowe zmiany widoczne wencjonalne metody, takie jak pneumoencefalografia
w badaniu CT lub  miękkie hiperintensywnoS
ci czy angiografia mózgu, znacznie zwiększyły się możli-
okołokomorowe S
wiadczyć mogą o innych zmianach woS
ci diagnostyczne w chorobie Alzheimera. Niedawno
(np. demielinizacyjnych)(92); wprowadzona metoda jądrowego rezonansu magne-
3. Zaleca się stosowanie wzrokowych skal do półiloS
- tycznego (MRI) daje możliwoS
ci bardziej precyzyjnej
ciowej oceny zmian naczyniowych w istocie białej(93); oceny anatomicznej struktury mózgu.
4. Wskax
niki czułoS
ci i swoistoS
ci, z jaką obrazowanie Techniki neuroobrazowania, do których zaliczamy to-
może odróżniać chorych z AD od zdrowych osób mografię pozytronową (Positron Emission Tomography,
starych, są zbliżone dla CT i MRI. WartoS
ć diagno- PET) oraz komputerową tomografię emisyjną poje-
styczna wolumetryczych badań hipokampa (rys. 11) dynczego fotonu (Single Photon Emission Computed
i innych struktur skroniowych we wczesnej fazie AD Tomography, SPECT), które pozwalają na funkcjonalną
oraz w MCI wymaga dalszych badań(90); ocenę procesów metabolicznych i hemodynamicznych
5. W badaniu MRI u chorych ze sporadyczną posta- mózgu, zostały włączone do rozpoznawania AD i po-
cią CJD stwierdza się hiperintensywnoS
ci w prezen- krewnych chorób. Metody te są szczególnie użyteczne
tacji T2 w prążkowiu, podczas gdy dla wariantu CJD u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami lub we wczes-
typowe są zmiany w tylnej częS
ci wzgórza (objaw nych stadiach choroby, kiedy strukturalne badania obra-
poduszkowy)(94); zowe, takie jak rentgenowska tomografia komputerowa
6. Zarówno badanie CT, jak i MRI wystarcza do zo- czy MRI, nie dostarczają wystarczających informacji.
brazowania zaników w płatach czołowych i skro-
niowych oraz poszerzenia rogów przednich komór
u chorych z chorobą Picka;
7. Istnieją różnice w profilu zmian zanikowych (por.
tabela 8) pomiędzy AD a innymi otępieniami pier-
wotnymi (otępieniem skroniowo-czołowym, otępie-
niem z ciałami Lewy ego, otępieniem w chorobie
Rys. 12. Relacje między hemodynamicznymi i meta-
bolicznymi wskax
nikami ocenianymi w PET.
Mózgowy przepływ krwi (ang. cerebral blood
flow, CBF) jest miarą objętoS
ci krwi w jed-
nostce czasu; frakcja ekstrakcyjna tlenu (OEF)
odpowiada frakcyjnej ekstrakcji tlenu przenoszo-
nego z naczyń włosowatych do komórek nerwo-
wych. Mózgowy wskax
nik zużycia tlenu (CMRO2)
odzwierciedla integralnoS
ć glikolizy tlenowej, na
którą składa się cykl kwasu cytrynowego i fosfo-
Rys. 11. Sekwencyjne zmiany formacji hipokampa w cho- rylacja oksydacyjna, natomiast mózgowy wskax
-
robie Alzheimera. (A) osoba zdrowa; (B) 47-let- nik metabolizmu glukozy (CMRGlc) odzwiercie-
ni chory z rodzinną postacią AD, przed wystąpie- dla głównie integralnoS
ć glikolizy beztlenowej;
niem objawów klinicznych; (C) ten sam pacjent G-6-P, glukozo-6-fosforan; F-6-P, fruktozo-
po czterech latach przebiegu choroby -6-fosforan
Używając PET, można nieinwazyjnie i iloS
ciowo ocenić nika mapowania 3D została także zastosowana w SPECT
wiele parametrów metabolicznych i hemodynamicz- do diagnostyki AD i innych chorób otępiennych. W ba-
nych (rys. 12). Używając związków znakowanych tle- daniach uwidoczniono też związek z genotypem APOE,
nem-15, możemy zmierzyć mózgowy przepływ krwi ponieważ wyrax
ne zmniejszenie przepływu krwi i me-
(cerebral blood flow, CBF), wskax
nik zużycia tlenu (ce- tabolizmu w korze płata ciała modzelowatego było ob-
rebral metabolic rate of oxygen, CMRO2), frakcję eks- serwowane również u osób bez otępienia, ale będących
trakcyjną tlenu (oxygen extraction fraction, OEF) i ob- nosicielami co najmniej jednego allelu �4(99). Porówna-
jętoS
ć krwi mózgowej (cerebral blood volume, CBV). nie wzorów zmniejszenia metabolizmu i perfuzji jest
Wskax
nik metabolizmu glukozy (cerebral metabolic rate oczywiS
cie użyteczne w diagnostyce różnicowej AD i in-
of glucose, CMRGlc) mierzy się, używając znakowanej nych przyczyn otępienia, w tym otępienia naczyniopo-
fluorem-18 fluorodezoksyglukozy (FDG). OEF wyzna- chodnego (VaD). W wizualnej ocenie obrazów PET
cza frakcję ekstrakcji tlenu, który jest przenoszony z na- i SPECT hipoperfuzja i hipometabolizm są wyrax
nie
czyń włosowatych do neuronów, CMRO2 odzwiercie- widoczne w obszarach kory ciemieniowo-skroniowej
dla integralnoS
ć metabolizmu tlenowego, na który składa u chorych z chorobą Alzheimera, podczas gdy duże,
się cykl kwasu cytrynowego i fosforyzacja oksydacyjna asymetryczne zmiany perfuzji i metabolizmu odpowia-
(rys. 12). CMRGlc odzwierciedla przede wszystkim inte- dające zmianom naczyniowym w CT lub MRI sugeru-
gralnoS
ć beztlenowego metabolizmu energetycznego. ją VaD(100,101).
Wskax
niki czynnoS
ci metabolicznej i hemodynamicz- W analizie rezerw metabolicznych i naczyniowych, które
nej oceniane przez SPECT i PET nadal pozostają nie- można ocenić parametrami PET, zauważono wyrax
ny
specyficznymi markerami neurodegeneracji. wzrost OEF, która odzwierciedla rezerwę matabolicz-
Wyniki przekrojowych badań PET służących do oceny ną w korze ciemieniowo-skroniowej i wokół niej. Na-
czynnoS
ciowej chorych z AD różniły się zależnie od tomiast reakcja naczyniowa (ang. vascular reactivity, VR)
stopnia ciężkoS
ci otępienia i selekcji grup kontrolnych. na podwyższenie stężenia dwutlenku węgla, która od-
Mimo tych różnic obraz był w zasadzie jednolity. Zmniej- zwierciedla rezerwę naczyniową, jest zachowana w AD,
szenie metabolizmu i perfuzji było widoczne w korze a znacznie zmniejszona w VaD. Zachowanie rezerwy
nowej i zmiany te lepiej korelowały z nasileniem otę- naczyniowej stanowi wyrax
ną różnicę między AD i VaD
pienia niż zmiany w korze pierwotnej. W porównaniu i może S
wiadczyć o integralnoS
ci hemodynamicznej
z kontrolą redukcja była największa w kojarzeniowej ko-
rze ciemieniowo-skroniowej u chorych z niewielkimi
i umiarkowanymi ubytkami i zmiany te korelowały z dy-
strybucją zmian neuropatologicznych, takich jak blaszek
amyloidowych, zwyrodnienia neurofibrylarnego, złogów
amyloidowych w S
cianie naczyń i ubytków neuronalnych,
natomiast obszary kory wzrokowej i czuciowo-ruchowej
były relatywnie zachowane(95,96,97). U chorych z otępie-
niem naczyniowym (VaD) czynnoS
ciowe badania ob-
razowe ujawniały bardziej różnorodne wzory zmniej-
szenia perfuzji i metabolizmu. Redukcja parametrów
metabolicznych i hemodynamicznych w obu grupach
chorych korelowała ze stopniem deficytu neuropsycho-
logicznego. Porównywano obrazy PET w połączeniu
z wynikami badań strukturalnych i neuropatologicznych.
We wczesnych stadiach AD znacząca różnica aktyw-
noS
ci metabolicznej była widoczna w tylnym zakręcie
obręczy i w przedklinku(98). Zmiany te można wytłuma-
czyć czynnoS
ciowym zmniejszeniem dopływu bodx
ców Rys. 13. Zdjęcia obrazów PET przypadku 2. (78-letnia
nerwowych z powodu pierwotnego zwyrodnienia neu- kobieta z prawdopodobną AD): hipoperfuzja
ronów w korze S
ródwęchowej (entorinalnej), która uwa- (zmniejszony przepływ mózgowy krwi, CBF) wy-
żana jest za miejsce pojawiania się pierwszych zmian stępuje w obu płatach ciemieniowych i skro-
histopatologicznych w AD. Następnie z postępem cho- niowych (góra). Widoczne jest wyrax
ne zwięk-
roby hipoperfuzja i hipometabolizm obejmowały S
rod- szenie CBF po inhalacji C02 (góra 2) i rozległe
kową częS
ć płata skroniowego i obszary kory ciemie- zmniejszenie CBF podczas hiperwentylacji (S
ro-
niowo-skroniowej. Wczesne zmiany w korze płata ciała dek). Hipometabolizm (zmniejszenie CMR02)
modzelowatego nie są wykazywane w badaniach uży- jest wyrax
ny w obu płatach ciemieniowych i skro-
wających konwencjonalnej techniki zaznaczania obsza- niowych (dół 2).Widoczny jest niewielki wzrost
rów zainteresowania (ang. region of interest, ROI). Tech- OEF w obu półkulach (dół)
na poziomie arterioli w AD(100,101). Na rys. 13 widoczne był znacznie wyższy (19%), a profil rozpoznań istotnie
są obrazy PET hemodynamicznych i metabolicznych odmienny, dominowały bowiem stany depresyjne i za-
wskax
ników odpowiednio w AD i VaD. U chorych z AD burzenia metaboliczne. Wskazuje to na koniecznoS
ć
i MCI badano także rozmieszczenie aktywnoS
ci acety- szczególnie precyzyjnej diagnostyki u chorych z mało
locholinesterazy (AChE) metodą PET przy użyciu swo- zaawansowanym procesem chorobowym(105). Po wyklu-
istych znaczników AChE(102). AktywnoS
ć AChE była czeniu przyczyn odwracalnych (za pomocą dokładnego
znacznie obniżona w korze mózgu chorych z AD w po- wywiadu, badania fizykalnego, neurologicznego i psy-
równaniu z grupą kontrolną i MCI, ale zmiany te nie ko- chiatrycznego, standardowej diagnostyki laboratoryjnej
relowały z wynikami badań neuropsychologicznych(102). i obrazowej) oraz zwykle łatwych do zróżnicowania
W przyszłoS
ci techniki obrazowania z użyciem zna- takich chorób, jak choroba Parkinsona z otępieniem czy
kowanych ligandów wiążących amyloid pozwolą na chorobą Huntingtona, pozostaje problem trzech, naj-
pewniejszą nieinwazyjną przyżyciową diagnostykę wczes- częstszych poza AD, przyczyn zespołów otępiennych:
nych faz AD dzięki wizualizacji płytek amyloidowych otępienia z ciałami Lewy ego (DLB), otępienia skro-
w mózgu. niowo-czołowego (FTD) oraz otępienia naczyniopo-
chodnego (VaD). Wczesne pojawienie się w przebiegu
BADANIA ELEKTROFIZJOLOGICZNE
choroby objawów parkinsonizmu (zwłaszcza symetrycz-
W DIAGNOSTYCE AD
nego), upadków, halucynozy wzrokowej, znacznych
fluktuacji nasilenia zaburzeń poznawczych oraz cech
W badaniu elektroencefalograficznym (EEG) u chorych nadwrażliwoS
ci na antagonistów receptorów D (neuro-
z AD stwierdza się zwolnienie rytmu alfa, zmniejsze- leptyki) stanowi cechę kliniczną sugerującą rozpo-
nie w zakresie fal beta oraz postępującą dominację znanie DLB. Z badań dodatkowych wskazujących na
rozlanych fal theta i delta wraz z progresją choroby. rozpoznanie DLB znaczenie może mieć diagnostyka
Zmiany te są ogólnie mało swoiste i nie pozwalają ani neuropsychologiczna (mniejszy niż w AD deficyt pa-
na rozpoznawanie na ich podstawie AD, ani na odróż- mięci, wyrax
niejsze zaburzenia wzrokowo-przestrzenne,
nianie AD od innych postaci otępień. Zastosowanie większe zaburzenia uwagi i dłuższy czas reakcji) oraz,
dodatkowych metod oceny EEG, takich jak mapping w mniejszym stopniu, funkcjonalne obrazowanie (w ba-
czy ocena zapisu EEG pod wpływem różnych bodx
ców daniu SPECT większa hipoperfuzja okolicy potylicznej
(np. snu, bodx
ców wzrokowych, słuchowych czy somato- w DLB). W FTD charakterystyczna jest zwykle sekwen-
sensorycznych), nie wpływa istotnie na jego skutecznoS
ć cja objawów: wczesne pojawianie się zaburzeń afektyw-
diagnostyczną(103), a zatem EEG nie zaleca się w ruty- nych (depresji, euforii, labilnoS
ci emocjonalnej), zmian
nowej diagnostyce AD. Inne neurofizjologiczne tech- osobowoS
ci, utraty wglądu oraz zaburzeń językowych
niki badawcze (takie jak słuchowe i wzrokowe poten- (np. perseweracji) i ich wyrax
na w początkowym okre-
cjały wywołane, magnetoencefalografia czy mapping sie dominacja nad zaburzeniami pamięci. W różnico-
z użyciem przezczaszkowej stymulacji magnetycznej) waniu z AD bez wątpienia pomocne są diagnostyka
mają obecnie, pomimo obiecujących wyników badań, neuropsychologiczna i obrazowa.
znaczenie wyłącznie eksperymentalne(104). Różnicowanie z otępieniem naczyniopochodnym jest
prawdopodobnie najtrudniejsze, a także, ze względu
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA AD
na znaczną liczbę przypadków mieszanych, kontesto-
wane przez wielu specjalistów. Ograniczone znaczenie
Poprawne różnicowanie AD obejmuje dwa główne za- ma tu skala niedokrwienia Hachinskiego, która zado-
gadnienia: wyodrębnienie tych chorych z otępieniem, walająco pozwala odróżniać praktycznie tylko stosun-
u których podłożem zaburzeń poznawczych są stany kowo rzadkie przypadki otępienia wielozawałowego.
potencjalnie odwracalne (co niektórzy okreS
lają, raczej Podkorowy, prawdopodobnie najczęstszy, wariant VaD,
nieprawidłowo, jako że w niezgodzie z definicją, jako a także większoS
ć przypadków mieszanych są klinicz-
otępienia odwracalne), oraz tych, u których w grę wcho- nie trudno odróżnialne od AD. Pomocne może tu być
dzi inne otępienie pierwotnie zwyrodnieniowe lub na- badanie obrazowe (CT, MRI), ewentualnie mniej do-
czyniopochodne. W opublikowanej niedawno analizie stępna diagnostyka funkcjonalna.
1000 kolejnych pacjentów zgłaszających się po poradę Stosunkowo rzadko spotykamy się z koniecznoS
cią róż-
z powodu zaburzeń pamięci odsetek chorych z odwra- nicowania z chorobą Creutzfeldta-Jakoba (w spora-
calnymi zaburzeniami wyniósł 4%; najczęS
ciej stawiano dycznej postaci choroby znaczenie mogą mieć wczesne
rozpoznania  chirurgiczne (nowotwór mózgu, prze- występowanie objawów neurologicznych, np. mioklonii,
wlekły krwiak podtwardówkowy, wodogłowie normo- badanie elektroencefalograficzne oraz MRI, a także
tensyjne), rzadziej metaboliczne (niedoczynnoS
ć tar- oznaczanie białka 14-3-3 w płynie mózgowo-rdzenio-
czycy) i neuroinfekcji. Co ciekawe, w grupie chorych wym) oraz z neuroinfekcjami (zwykle decyduje bada-
z zaburzeniami łagodniejszymi, niespełniającymi kryte- nie płynu mózgowo-rdzeniowego, czasem wykrywanie
riów dla otępienia odsetek odwracalnych przypadków specyficznych przeciwciał).
LECZENIE CHOROBY ALZHEIMERA
tylocholinesterazy (AChE), enzymu degradującego
acetylocholinę w szczelinie synaptycznej] i wreszcie,
ZASADY RACJONALNEJ w końcowym etapie,  postsynaptycznej z uszkodze-
niem wiązania acetylocholiny z receptorami i  zdysocjo-
FARMAKOTERAPII OTĘPIEŃ
waniem receptorów (najpierw muskarynowych, potem
Etiopatogeneza wszystkich otępień nie jest dokładnie także nikotynowych) z ich przekax
nikami drugiego
poznana, stąd idealne leczenie, to jest oparte o inge- rzędu(108). Ten dominujący do niedawna pogląd został
rencję w podstawowe procesy wiodące do deficytu po- ostatnio podważony w badaniach kliniczno-patologicz-
znawczego, nie jest dostępne. Nawet w przypadku najle- nych mających na celu ocenę korelacji między marke-
piej poznanej choroby Alzheimera, pomimo ogromnego rami deficytu cholinergicznego a nasileniem otępienia.
postępu badań i ugruntowywania się podstawowej teorii We wczesnych fazach choroby Alzheimera, a także w ła-
(tzw. hipotezy kaskady amyloidowej), nie dysponujemy godnych zaburzeniach poznawczych (MCI) nie udało
leczeniem przyczynowym. Z drugiej strony strategie pro- się bowiem wykazać istotnego deficytu aktywnoS
ci za-
filaktyczne, powszechnie akceptowane w przypadku otę- równo ChAT, jak i AChE(109); co więcej, w mózgach
pień naczyniopochodnych, de facto nie istnieją w przy- osób z MCI wykazano zwiększenie aktywnoS
ci ChAT,
padku wszystkich innych. Wobec takiego stanu rzeczy co może być interpretowane jako wczesny mechanizm
proponowane leczenie ma charakter wyłącznie obja- kompensacyjny oraz wskazywać na istnienie innych niż
wowy i tylko hipotetycznie ingeruje w biologię otępień. cholinergiczne deficytów odpowiedzialnych za zaburze-
Amerykańska agencja rządowa do spraw rejestracji le- nia pamięci(110). Pomimo istnienia powyższych wątpli-
ków (ang. Food & Drug Administration, FDA) opraco- woS
ci co do roli układu cholinergicznego we wczesnych
wała kryteria, które musi spełniać lek, aby został zare- stadiach AD leczenie oparte o hipotezę cholinergicz-
jestrowany do leczenia otępień. Obejmują one: ną pozostaje jedynym, w przypadku którego potwier-
1. wykazany przy zastosowaniu standardowych narzę- dzono skutecznoS
ć objawową; nie ma jednak dostatecz-
dzi wpływ na deficyt funkcji poznawczych (działa- nych przesłanek, aby tego typu leczenie proponować
nie prokognitywne); osobom z MCI.
2. działanie na zaburzenia zachowania i objawy psy- SpoS
ród teoretycznie możliwych metod zwiększania
chopatologiczne towarzyszące otępieniu; przekax
nictwa w układzie cholinergicznym (bezpoS
red-
3. wpływ na złożone i podstawowe aktywnoS
ci dnia nie podawanie acetylocholiny, zwiększona podaż pre-
codziennego. kursorów, np. lecytyny, poprawa uwalniania acetylo-
Kryteria FDA zastosowane zostały jak dotąd wyłącznie choliny z pęcherzyków presynaptycznych, hamowanie
w przypadku otępienia w chorobie Alzheimera i spowo- rozkładu, bezpoS
rednie działanie na receptory) jedy-
dowały, że jedynymi lekami posiadającymi amerykań- nie w przypadku inhibitorów cholinesteraz (IChE)
ską (ale także polską) rejestrację do leczenia tego typu udowodniono w badaniach klinicznych skuteczne dzia-
otępienia są inhibitory cholinesteraz. Obecnie w toku łanie objawowe przy zadowalającym profilu bezpie-
jest w USA i większoS
ci krajów Europy proces reje- czeństwa. Obecnie zarejestrowane do leczenia AD są
stracyjny memantyny, leku o odrębnym od inhibito- w Polsce trzy IChE: donepezil (Aricept�), riwastygmi-
rów cholinesteraz mechanizmie działania (patrz dalej). na (Exelon�) oraz galantamina (Reminyl�). Badania
oceniające skutecznoS
ć wszystkich inhibitorów przyno-
TEORIA CHOLINERGICZNA AD.
szą podobne wyniki i wskazują na umiarkowany efekt
INHIBITORY CHOLINESTERAZ
objawowy (różnica w porównaniu z placebo rzędu 3-5
punktów w standardowej skali do oceny funkcji po-
Deficyt przekax
nictwa cholinergicznego związany z se- znawczych ADAS-cog), poprawę aktywnoS
ci dnia co-
lektywną S
miercią neuronów jądra podstawnego Mey- dziennego oraz wpływ na niektóre zaburzenia psychicz-
nerta i innych jąder przodomózgowia (jąder przegrody, ne towarzyszące otępieniu, takie jak omamy, urojenia,
jądra pasma przekątnego) wysyłających aksony do hipo- apatia, pobudzenie czy bezcelowa nadaktywnoS
ć(111,112,113).
kampa i kory skroniowej jest uważany za biologiczne OdrębnoS
ci poszczególnych inhibitorów obejmują: se-
podłoże zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alz- lektywnoS
ć wobec dwóch podstawowych typów choline-
heimera (tzw. hipoteza cholinergiczna AD(106,107)). Kolej- steraz [donepezil najbardziej selektywny, praktycznie
ne badania pokazały charakterystyczną sekwencję zda- wyłącznie działający na syntetyzowaną w neuronach ace-
rzeń w rozwoju AD: początkowo patologia w układzie tylocholinesterazę (AChE) i o nikłym efekcie na syn-
cholinergicznym jest głównie  presynaptyczna i dotyczy tetyzowaną w komórkach glejowych oraz występującą
redukcji syntezy acetylotransferazy cholinowej (ChAT) we krwi krążącej butyrylocholinesterazę (BuChE), ri-
oraz spadku wydzielania acetylocholiny; wraz z progre- wastygmina najmniej selektywna], okres półtrwania
sją choroby dochodzi do coraz to znaczniejszej pato- (najdłuższy w przypadku donepezilu, co pozwala na daw-
logii  synaptycznej [zaburzenia syntezy transportera kowanie raz na dobę) oraz allosteryczny efekt modula-
i wychwytu acetylocholiny, póx
niej spadku syntezy ace- cyjny na receptory nikotynowe (dotyczy to zwłaszcza
galantaminy, w mniejszym stopniu donepezilu). Profil SpoS
ród innych leków proponowanych do leczenia otę-
objawów niepożądanych wszystkich inhibitorów jest pienia w chorobie Alzheimera na uwagę zasługują sele-
zbliżony i obejmuje przede wszystkim następstwa ob- gilina, witamina E oraz preparaty zawierające ekstrakt
wodowej stymulacji przekax
nictwa cholinergicznego, z Gingko biloba. Selegilina (w dawce 10 mg/dobę) i wi-
takie jak nudnoS
ci, wymioty, biegunki, spadek łaknie- tamina E (w bardzo wysokiej dawce 2000 IU/dobę)
nia, skurcze mięS
ni, łzawienie, surowiczy wyciek z nosa, były oceniane w jednym dużym badaniu randomizowa-
a także mniej specyficzne objawy, takie jak bóle głowy nym trwającym 2 lata(119), w którym nie wykazano wpraw-
czy uczucie ogólnego osłabienia. Zasadą leczenia inhi- dzie efektu objawowego, ale którego wyniki zdają się
bitorami jest podawanie maksymalnej i skutecznej kli- wskazywać na możliwy efekt modyfikujący przebieg cho-
nicznie dawki dobrze tolerowanej, którą należy indywi- roby (obserwowano opóx
nienie wystąpienia niektórych
dualnie dostosowywać do każdego pacjenta. Konieczne zdarzeń w naturalnym przebiegu otępienia, takich jak
jest monitorowanie efektów leczenia za pomocą wystan- koniecznoS
ć zapewnienia stałej opieki, umieszczenie
daryzowanych narzędzi; w praktyce lekarza rodzinnego w placówce opiekuńczej czy S
mierć chorych). Warto
może to być prosty test Mini Mental State Examination podkreS
lić, że powszechnie zalecana przez lekarzy wita-
(MMSE), w Polsce dostępny w kilku nieznacznie róż- mina E była w tym badaniu podawana w bardzo dużych
niących się wersjach dystrybuowanych głównie przez dawkach oraz że częsta praktyka dołączania witaminy
producentów inhibitorów cholinesteraz. Istnieje niewie- E do IChE jest niepotwierdzoną w badaniach randomi-
le badań na temat stosowania innego inhibitora, gdy je- zowanych metodą leczenia, a niektóre badania sugeru-
den z nich jest uprzednio nieskuteczny, a także badań ją wręcz jej nieskutecznoS
ć(120). Wpływ ekstraktów Ging-
porównujących inhibitory bezpoS
rednio między sobą; ko biloba (EGb 761) na objawy deficytu poznawczego
racjonalna wydaje się zawsze i bywa klinicznie skutecz- w otępieniu w chorobie Alzheimera oceniano w kilku
na próba zmiany w przypadku braku efektu lub nieto- badaniach randomizowanych, których wyniki są sprzecz-
lerancji pierwotnie wybranego leku. Warto wreszcie ne: częS
ć (zwłaszcza w publikacjach niemieckojęzycz-
zwrócić uwagę na fakt, że większoS
ć badań z zastoso- nych) wskazuje na umiarkowany efekt objawowy, zwłasz-
waniem inhibitorów obejmowała populacje chorych cza we wczesnych fazach choroby, inne sugerują brak
z lekko bądx
umiarkowanie zaawansowaną chorobą. działania. Stosowanie w AD takich leków, jak pirace-
Pojedyncze badania sugerują skutecznoS
ć donepezilu tam, winpocetyna czy pentoksyfilina, nie znajduje wy-
i riwastygminy także u chorych ze znacznym nasile- starczającego umocowania w wynikach badań klinicz-
niem objawów, ale wymaga to jeszcze dalszych badań nych.
na większych grupach chorych(114,115,116).
TERAPIE EKSPERYMENTALNE OPARTE
INNE LEKI STOSOWANE W LECZENIU
O BIOLOGIĘ AMYLOIDU W AD
OTĘPIENIA W AD. MEMANTYNA
W toku badań jest obecnie kilka odmiennych strate-
Memantyna jest częS
ciowym antagonistą NMDA prak- gii zmierzających do ograniczenia neurotoksycznego
tycznie pozbawionym działania na inne receptory. Me- działania A�:
chanizm neuroprotekcyjny przypisywany memantynie 1. Hamowanie produkcji peptydów A� (zwłaszcza
ma polegać na ochronie komórek nerwowych (tzw. neu- jego dłuższych form) poprzez:
roprotekcja) przed toksycznym działaniem nadmiernej " działanie na sekretazy;
stymulacji glutamatergicznej (ang. excitotoxicity) i jest " bezpoS
rednie zmniejszanie ekspresji prekur-
prawdopodobnie niezależny od rodzaju otępienia, stąd sora �APP;
lek był wprowadzony początkowo do leczenia wszyst- " modulujący wpływ różnych leków (m.in. inhi-
kich otępień (Niemcy, 1989). W badaniach przedklinicz- bitorów syntezy cholesterolu, hormonów ste-
nych wykazano, że memantyna chroni neurony przed rydowych, leków cholinomimetycznych).
toksycznym działaniem A�, a efekt objawowy w cho- 2. Hamowanie agregacji peptydów A�.
robie Alzheimera i innych otępieniach jest przypisywa- 3. Stymulowanie usuwania złogów A� poprzez:
ny zjawisku zmniejszania  szumu sygnałów w synapsie, " aktywną i pasywną immunizację anty-A�;
co ma prowadzić do lepszego odróżniania informacji " działanie na inne niż A� komponenty blaszki
od  tła i tym samym usprawniania procesu długoter- amyloidowej, np. SAP.
minowego wzmacniania (ang. long-term potentiation,
LTP), odpowiedzialnego za uczenie się. W badaniach Inhibitory sekretaz
klinicznych wykazano objawowy efekt memantyny w otę- Dokładne poznanie dróg metabolizmu A� i roli trzech
pieniu w AD(117), a w nieopublikowanej jeszcze pró- obecnie zidentyfikowanych aktywnoS
ci enzymatycznych
bie klinicznej wykazano ponadto, że memantyna może (ą-, �- i ł-sekretaz) pozwala, przynajmniej teoretycznie,
być stosowana jako terapia dodana do inhibitora cho- na opracowanie strategii leczniczych prowadzących do
linesterazy, donepezilu(118). zahamowania produkcji A�. Najbardziej zaawanso-
wane są aktualnie prace nad inhibitorami ł-sekretaz, ków hamujących syntezę cholesterolu, obniża to ryzyko
wykrywanych głównie dzięki wysoko wydajnym techni- w badaniach typu przypadek-kontrola(13,130,131). Związki
kom przesiewowym. Znane są trzy grupy inhibitorów między cholesterolem a metabolizmem A� potwier-
ł-sekretaz: peptydowe (aldehydowe i difluoroketono- dzają badania doS
wiadczalne: u królików  przekarmia-
we), arylosulfonamidowe oraz laktamowe, z których nych cholesterolem wykryto podwyższony poziom A�
jeden wszedł do I fazy badań klinicznych(121). W badaniu i tworzenie się blaszek amyloidowych(132), linie komórek
z użyciem myszy transgenicznych wykazano skuteczne nerwowych po dodaniu statyn produkują mniej A�(133,134),
obniżanie poziomów A� i usuwanie depozytów amy- wreszcie spadają stężenia A� w płynie mózgowo-rdze-
loidowych po zastosowaniu inhibitorów ł-sekretazy(122). niowym S
winek morskich traktowanych simwastaty-
Warto też zwrócić uwagę, że niektóre niesterydowe leki ną(134). Wpływ cholesterolu na metabolizm A� jest praw-
przeciwzapalne (ibuprofen, indometacyna, a szczegól- dopodobnie zależny od jego udziału w aktywnoS
ciach
nie sulindak) powodują zmniejszenie produkcji A�1-42, sekretaz: stymulowaniu ą-sekretazy(135) i hamowaniu
zwiększając jednoczeS
nie poziomy krótszych peptydów ł-sekretazy(136).
(np. A�1-38), nie wpływając przy tym na całkowite stę- Inną badaną obecnie drogą hamowania syntezy A� jest
żenia A�, co może wskazywać na ich swoiste działanie poszukiwanie leków działających na nieulegający trans-
na aktywnoS
ć ł-sekretaz(123). Kliniczne użycie inhibito- lacji region matrycowego RNA prekursora amyloidu
rów ł-sekretazy może jednak okazać się bardzo trudne �APP, niektórych o właS
ciwoS
ciach chelatujących że-
i obarczone poważnymi działaniami niepożądanymi ze lazo(137).
względu na działanie hamowanego enzymu również na
�
inne substraty, takie jak receptor Notch (co może mieć Metody ograniczające agregację A�.
znaczenie dla układu krwiotwórczego oraz odpornoS
-  Beta-łamacze
ciowego(124,125)) czy Erb-B4(126), oraz na możliwe odkła- Opisano szereg substancji blokujących tworzenie się
danie się neurotoksycznych produktów metabolizmu włókien amyloidowych in vitro, z których największe
�APP (CTF�). Ciekawszym celem badawczym mogą nadzieje budzą te, które zapobiegają lub opóx
niają zja-
się okazać �-sekretazy, sklonowane i o poznanej struk- wisko nukleacji; są to krótkie peptydy przypominające
turze krystalicznej. Myszy, u których unieczynniono gen sekwencją odcinek 17-21 peptydu A�, który jest uwa-
BACE1 ( knock-outy BACE1-/-) nie tylko praktycznie żany za najważniejszy w tworzeniu amyloidowego rdze-
nie produkują A� (co wskazuje na BACE1 jako na nia w procesie nukleacji, ale z substytucjami amino-
główną �-sekretazę), ale także nie wykazują istotnych kwasów (np. Pro), które typowo są inkompatybilne
zmian fenotypowych(127,128). Ze względu na prawdopo- z tworzeniem struktury arkusza �. Peptydy te łączą się
dobne istnienie bardzo licznych enzymów o aktywnoS
ci z sekwencjami A�, uniemożliwiając fizycznie tworzenie
ą-sekretazy, a co za tym idzie mnogoS
ci substratów, struktury arkusza � i agregację (stąd polski termin  be-
jej farmakologiczne bezpoS
rednie aktywowanie, choć ta-łamacze , wprowadzony przez J. Vetulaniego; ang.
teoretycznie atrakcyjne, raczej nie wchodzi w grę jako beta-breakers). Pierwszą tego typu substancją był amid
potencjalna strategia leczenia AD. Warto jednak zwró- PPI-368, który nie tylko hamował proces nukleacji, ale
cić uwagę na fakt, że już obecnie stosowane leki (in- także zmniejszał wydłużanie się już istniejących włókien
hibitory cholinesteraz) prawdopodobnie stymulują jej amyloidowych; niestety, PPI-368 okazał się być proteo-
aktywnoS
ć poprzez poS
rednie (via receptory muska- litycznie rozkładany w osoczu, co uniemożliwia jego
rynowe M1 i M4) aktywowanie kinazy proteinowej C terapeutyczne zastosowanie. Inny peptyd z tej serii,
(ang. protein kinase C, PKC); działanie takie mają także PPI-1019 jest obecnie w fazie przygotowawczej do ba-
niestosowani jak dotąd w klinice agoniS
ci receptorów dań klinicznych(138). Problem, z którym spotykają się che-
muskarynowych (np. ksanomelina). Istnieją również in- micy syntetyzujący peptydy o potencjalnym działaniu
ne, niebezpoS
rednie drogi stymulowania nieamyloido- leczniczym, to nie tylko brak ich rozkładu proteolitycz-
gennej drogi metabolizmu �APP; w warunkach labo- nego w surowicy, ale także efektywne przenikanie przez
ratoryjnych skutecznie obniżają syntezę A� między barierę krew-mózg; jednym z takich peptydów jest ko-
innymi forbolowo-estrowe inhibitory PKC, inhibitory lejny kandydat do badań klinicznych  IA�5p, który do-
fosfataz proteinowych 1 i 2A, inhibitory GSK3� (wS
ród brze przenika przez barierę krew-mózg oraz zmniejsza
nich stosowane w klinice z innych wskazań sole litu) depozyty amyloidowe i  okołodepozytową odpowiedx

oraz niektóre hormony, takie jak estradiol i dihydro- zapalną u transgenicznych myszy(139).
epiadrostednion(129). Inną strategią zmierzającą do ograniczenia agregacji
A� jest usuwanie z medium jonów cynku za pomocą
�
Inne drogi hamowania syntezy A�. chelatorów, co oparto na obserwacji łączenia się jonów
Leki wpływające na metabolizm cholesterolu cynku (a także miedzi) z A� i stymulowaniu przez nie
Badania epidemiologiczne wskazują na podwyższony agregacji A�. Chelator cynku i miedzi, kliochinol za-
poziom cholesterolu jako na jeden z czynników ryzyka stosowano u myszy transgenicznych i uzyskano istotne
rozwoju AD; okazało się też, że stosowanie statyn, le- zmniejszenie liczby depozytów A�(140). Kliochinol znaj-
duje się obecnie w fazie badań klinicznych; z niepubli- chowywania równowagi stężeń w krwi i mózgu po se-
kowanych danych wiadomo, że jego stosowanie wpły- kwestracji A� z surowicy(148). Nie wszystkie doniesienia
wa na poziomy A� w surowicy, zmieniając je stopnio- dotyczące szczepionki są jednak pozytywne; częS
ć eks-
wo, co może sugerować efektywne usuwanie z mózgu(141). perymentów wskazuje na możliwoS
ć zmniejszania się
odpowiedzi na szczepionkę wraz ze wzrostem liczby
�
Immunizacja anty-A�: szczepionka przeciw depozytów amyloidowych, co może implikować niesku-
chorobie Alzheimera? tecznoS
ć aktywnej immunizacji w bardziej zaawansowa-
Immunizacja anty-A� (aktywna lub pasywna) jest jed- nych stadiach choroby(149). Co więcej, wprawdzie wy-
ną z metod usuwania złogów A� z mózgu. Pierwszego produkowana przez Elan szczepionka okazała się być
doS
wiadczenia tego typu dokonała grupa badaczy z fir- bezpieczna u zdrowych ochotników (faza I badań kli-
my biotechnologicznej Elan kierowana przez Dale a nicznych), to prowadzone wspólnie z firmą Wyeth ba-
Schenka. Transgenicznym myszom, u których dokona- danie II fazy zostało przerwane z powodu wystąpienia
no ekspresji zmutowanego genu �APP i u których roz- kilkunastu przypadków (około 5% badanych!) cięż-
wija się w następstwie takiej modyfikacji genetycznej kiego powikłania pod postacią zapalenia opon móz-
amyloidoza mózgowa, podawano obwodowo małe daw- gowo-rdzeniowych i mózgu. Przyczyny powikłania nie-
ki A�1-42. Uzyskano zapobieżenie rozwojowi amyloido- obserwowanego u zwierząt doS
wiadczalnych nie są jasne;
zy, gdy podano szczepionkę młodym zwierzętom (6-ty- jedna z możliwoS
ci to niespecyficzna odpowiedx
lim-
godniowym), oraz znaczne zmniejszenie jej nasilenia, focytów T na A� lub APP(150).
gdy podawano ją zwierzętom, u których choroba jest Z doS
wiadczenia z badania na ludziach wynikać może,
już zaawansowana (11-miesięcznym); taka obserwacja że aktywna immunizacja może okazać się niemożliwa do
wzbudzała nadzieję na zarówno zapobiegawcze, jak zastosowania ze względu na poważne działania niepo-
i lecznicze działanie szczepionki(142). Wyniki badań gru- żądane, próbowane będą natomiast przeciwciała poda-
py Schenka potwierdzono, podając u tak samo gene- wane bezpoS
rednio (immunizacja pasywna) lub metody
tycznie zmodyfikowanych myszy donosowo A�1-40(143). aktywnej immunizacji, ale oparte nie o pełną sekwen-
W kolejnych eksperymentach wykazano wpływ aktywnej cję A�, lecz o jego nieamyloidogenne fragmenty użyte
immunizacji nie tylko na odkładanie się amyloidu, ale w charakterze immunogenów(151).
także na rozwój deficytu poznawczego i zachowanie
zwierząt na innych niż u Schenka modelach transge-
nicznych AD(144,145). W badaniu Janusa i wsp.(144) zaobser-
wowano redukcję depozytów amyloidowych (o około
50%) oraz wpływ na dysfunkcje poznawcze, ale nie
stwierdzono zmian w całkowitym stężeniu A� w mózgu.
PIR
MIENNICTWO:
Istnieje zatem możliwoS
ć, że odpowiedx
immunologicz-
BIBLIOGRAPHY:
1. Evans D.A., Funkenstein H.H., Albert M.S. i wsp.: Pre-
na może prowadzić do usuwania blaszek zawierających
valence of Alzheimer s disease in a community popula-
amyloid bez jednoczesnego usuwania rozpuszczalnych
tion of older persons. Higher than previously report-
form A�; zatem efekt prokognitywny szczepionki może
ed. JAMA 1989; 262: 2551-2556.
zależeć nie bezpoS
rednio od usuwania depozytów amy-
2. Bachman D.L., Wolf P.A., Linn R. i wsp.: Prevalence of
loidowych, ale od wiązania się wytworzonych przeciw- dementia and probable senile dementia of the Alzhei-
mer type in the Framingham Study. Neurology 1992;
ciał anty-A� z rozpuszczalnymi, ale toksycznymi for-
42: 115-119.
mami A�(144). W kolejnych eksperymentach wykazano
3. Rossa G.: The prevalence of Alzheimer s type demen-
skutecznoS
ć także pasywnej immunizacji, czyli bezpo-
tia and vascular dementia in the district of Swiebo-
S
redniego podawania przeciwciał. Podawanie przeciw-
dzin. Psychiatr. Pol. 1997; 31: 121-134.
4. Gabryelewicz T.: The prevalence of dementia in the
ciał anty-A� prowadzi do zmniejszenia liczby złogów
population of the Warsaw district of Mokotow from
amyloidowych u transgenicznych myszy poprzez fago-
65 to 84 years of age. Psychiatr. Pol. 1999; 33: 353-366.
cytowanie ich przez aktywowane komórki mikrogle-
5. Katzman R.: Epidemiology of Alzheimer s disease and
jowe (fagocytoza zależna od Fc) oraz do usuwania
dementia. W: Iqbal K., Sisodia S.S., Winblad B. (red.):
amyloidu do krążenia centralnego(146,147). Podobnie jak Alzheimer s Disease Advances in Etiology Pathogene-
sis and Therapeutics. John Wiley & Sons Ltd., Chi-
w przypadku aktywnej immunizacji, wykazano także
chester 2001: 11-21.
wpływ podawania przeciwciał anty-A� na deficyt po-
6. Letenneur L., Launer L.J., Andersen K. i wsp.: Edu-
znawczy u zwierząt transgenicznych(148). Co ciekawe,
cation and the risk for Alzheimer s disease: sex makes
w niektórych doS
wiadczeniach z wykorzystaniem pasyw-
a difference. EURODEM pooled analyses. EURODEM
Incidence Research Group. Am. J. Epidemiol. 2000;
nej immunizacji nie obserwowano wiązania się depo-
151: 1064-1071.
zytów amyloidowych z podawanymi przeciwciałami,
7. Kawas C., Resnick S., Morrison A. i wsp.: A prospective
a pierwotnym efektem wydawał się spadek osoczowego
study of estrogen replacement therapy and the risk of
stężenia A�; usuwanie depozytów amyloidowych z móz-
developing Alzheimer s disease: the Baltimore Longi-
gu interpretowano w tych przypadkach jako efekt za- tudinal Study of Aging. Neurology 1997; 48: 1517-1521.
8. Zandi P.P., Carlson M.C., Plassman B.L. i wsp.: Hor- 27. Coles M., Bicknell W., Watson A.A. i wsp.: Solution
mone replacement therapy and incidence of Alzhei- structure of amyloid beta-peptide (1-40) in a water-mi-
mer disease in older women: the Cache County Study. celle environment. Is the membrane-spanning domain
JAMA 2002; 288: 2123-2129. where we think it is? Biochemistry 1998; 37: 11064-
9. Thomas T., Thomas G., McLendon C. i wsp.: beta- 11077.
Amyloid-mediated vasoactivity and vascular endothe- 28. Hof P.R.: Regional and laminar patterns of selective
lial damage. Nature 1996; 380: 168-171. neuronal vulnerability in Alzheimer s disease. W: Hof
10. de la Torre J.C.: Critically attained threshold of cere- P.R., Mobbs C.V. (red.): Functional Neurobiology of
bral hypoperfusion: can it cause Alzheimer s disease? Aging. Academic Press, San Diego 2001: 95-109.
Ann. NY Acad. Sci. 2000; 903: 424-436. 29. Lewis D.A., Campbell M.J., Terry R.D., Morrison J.H.:
11. Jellinger K.A.: Alzheimer disease and cerebrovascular Laminar and regional distributions of neurofibrillary
pathology: an update. J. Neural. Transm. 2002; 109: tangles and neuritic plaques in Alzheimer s disease:
813-836. a quantitative study of visual and auditory cortices. J.
12. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. i wsp.: 15-year longi- Neurosci. 1987; 7: 1799-1808.
tudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 30. WiS
niewski H.M., Terry R.D.: Reexamination of the
1996; 347: 1141-1145. patogenesis of the senile plaque. W: Zimmerman H.M.
13. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P. i wsp.: Mid- (red.): Progress in Neuropathology. Grune & Stratton
life vascular risk factors and Alzheimer s disease in Publishing Co Inc., New York, London 1973: 1-26.
later life: longitudinal, population based study. BMJ 31. Hyman B.T., Van Horsen G.W., Damasio A.R., Bar-
2001; 322: 1447-1451. nes C.L.: Alzheimer s disease: cell specific pathology
14. Itzhaki R.F., Lin W.R., Shang D. i wsp.: Herpes sim- isolates the hippocampal formation. Science 1984; 225:
plex virus type 1 in brain and risk of Alzheimer s dis- 1168-1170.
ease. Lancet 1997; 349: 241-244. 32. Mann D.M., Esiri M.M.: The pattern of acquisition of
15. Dewachter I., Van Leuven F.: Secretases as targets for plaques and tangles in the brains of patients under 50
the treatment of Alzheimer s disease: the prospects. years of age with Down s syndrome. J. Neurol. Sci. 1989;
Lancet Neurology 2002; 1: 409-416. 89: 169-179.
16. Weidemann A., Eggert S., Reinhard F.B. i wsp.: A novel 33. Mattiace L.A., Kress Y., Davies P. i wsp.: Ubiquitin-
epsilon-cleavage within the transmembrane domain of immunoreactive dystrophic neurites in Down s syn-
the Alzheimer amyloid precursor protein demonstrates drome brains. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1991; 50:
homology with Notch processing. Biochemistry 2002; 41: 547-559.
2825-2835. 34. Lemere C.A., Blusztajn J.K., Yamaguchi H. i wsp.:
17. Kopan R., Goate A.: Aph-2/Nicastrin: an essential com- Sequence of deposition of heterogenous amyloid beta-
ponent of gamma-secretase and regulator of Notch peptides and APO E in Down syndrome: implications
signaling and Presenilin localization. Neuron 2002; 33: for initial events in amyloid plaque formation. Neuro-
321-324. biol. Dis. 1996; 3: 16-32.
18. Francis R., McGrath G., Zhang J. i wsp.: aph-1 and 35. Allsop D., Haga S.I., Haga C. i wsp.: Early senile
pen-2 are required for Notch pathway signaling, gam- plaques in Down s syndrome brains show a close rela-
ma-secretase cleavage of betaAPP, and presenilin pro- tionship with cell bodies of neurons. Neuropathol. Appl.
tein accumulation. Dev. Cell 2002; 3: 85-97. Neurobiol. 1989; 15: 531-542.
19. Fortini M.E.: Gamma-secretase-mediated proteolysis 36. Kumar-Singh S., De Jonghe C., Cruts M. i wsp.: Non-
in cell-surface-receptor signalling. Nat. Rev. Mol. Cell fibrillar diffuse amyloid deposition due to a gamma-
Biol. 2002; 3: 673-684. (42)-secretase site mutation points to an essential role
20. Edbauer D., Winkler E., Haass C., Steiner H.: Prese- for N-truncated A beta(42) in Alzheimer s disease.
nilin and nicastrin regulate each other and determine Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 2589-2598.
amyloid �-peptide production via complex formation. 37. Terry R.D., Masliah E., Salmon D.P. i wsp.: Physical
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 8666-8671. basis of cognitive alterations in Alzheimer s disease:
21. Ye Y., Lukinova N., Fortini M.E.: Neurogenic pheno- synapse loss is the major correlate of cognitive im-
types and altered Notch processing in Drosophila pairment. Ann. Neurol. 1991; 30: 572-580.
Presenilin mutants. Nature 1999; 398: 525-529. 38. Liberski P.P., Kłoszewska I., Boellaard I. i wsp.: Dys-
22. Roncarati R., Sestan N., Scheinfeld M.H. i wsp.: The trophic neurites of Alzheimer s disease and Gerst-
ł-secretase-generated intracellular domain of �-amy- mann-Straussler-Scheinker s disease dissociate from the
loid precursor protein binds Numb and inhibits Notch formation of paired helical filaments. Alzheimer s Res.
signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7102- 1995; 1: 89-93.
-7107. 39. Braak H., Braak E.: Neuropathological stageing of
23. Blake C., Serpell L.: Synchrotron X-ray studies sug- Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. (Berl.)
gest that the core of the transthyretin amyloid fibril is 1991; 82: 239-259.
a continuous �-sheet helix. Structure 1996; 4: 989-998. 40. Thal D.R., R�b U., Orantes M., Braak H.: Phases of
24. Bennett M.J., Choe S., Eisenberg D.S.: Domain swap- A�-deposition in the human brain and its relevance for
ping: entangling alliances between proteins. Proc. Natl. the development of AD. Neurology 2002; 58: 1791-1800.
Acad. Sci. USA 1994; 91: 3127-3131. 41. Khachaturian Z.S.: Diagnosis of Alzheimer s disease.
25. Janowski R., Kozak M., Jankowska E. i wsp.: Human Arch. Neurol. 1985; 42: 1097-1105.
cystatin C, an amyloidogenic protein, dimerizes through 42. Newell K.L., Hyman B.T., Growdon J.H., Hedley-
three-dimensional domain swapping. Nat. Struct. Biol. Whyte E.T.: Application of the National Institute on
2001; 8: 316-320. Aging (NIA)-Reagan Institute criteria for the neuro-
26. Knaus K.J., Morillas M., Swietnicki W. i wsp.: Crystal pathological diagnosis of Alzheimer disease. J. Neuro-
structure of the human prion protein reveals a mecha- pathol. Exp. Neurol. 1999; 58: 1147-1155.
nism for oligomerization. Nat. Struct. Biol. 2001; 8: 43. Gearing M., Mirra S.S., Hedreen J.C. i wsp.: The Con-
770-774. sortium to Establish a Registry for Alzheimer s Dis-
ease (CERAD). Part X. Neuropathology confirmation Burns A. (red.): Dementia. Arnold, London 2000: 571-
of the clinical diagnosis of Alzheimer s disease. Neuro- -601.
logy 1995; 45: 461-466. 62. Reisberg B., Ferris S.H., de Leon M.J., Crook T.: Glo-
44. Jellinger K.A.: Alzheimer s changes in non-demented bal Deterioration Scale (GDS). Psychopharmacol. Bull.
and demented patients. Acta Neuropathol. (Berl.) 1995; 1988; 24: 661-663.
89: 112-113. 63. Auer S., Reisberg B.: The GDS/FAST staging system.
45. F�rstl H.: Clinical issues in current drug therapy for de- Int. Psychogeriatr. 1997; 9 (supl. 1): 167-171.
mentia. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2000; 14 (supl. 1): 64. Reisberg B., Franssen E.H., Souren L.E. i wsp.: Evi-
S103-S108. dence and mechanisms of retrogenesis in Alzheimer s
46. McKhann G., Drachman D., Folstein M. i wsp.: Cli- and other dementias: management and treatment im-
nical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the port. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2002; 17:
NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices 202-212.
of Department of Health and Human Services Task 65. Morris J.C.: The Clinical Dementia Rating (CDR):
Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984; 34: current version and scoring rules. Neurology 1993; 43:
939-944. 2412-2414.
47. World Health Organization: The ICD-10 Classifica- 66. Shay K.A., Duke L.W., Conboy T. i wsp.: The clinical
tion of Mental and Behavioural Disorders: Diagnostic validity of the Mattis Dementia Rating Scale in stag-
Criteria for Research. Geneva, WHO 1993. ing Alzheimer s dementia. J. Geriatr. Psychiatry
48. American Psychiatric Association. Desk reference to Neurol. 1991; 4: 18-25.
Diagnostic Criteria from DSM-IV. Washington, DC: 67. Dahlke F., Lohaus A., Gutzmann H.: Reliability and
APA 1994. clinical concepts underlying global judgments in de-
49. Petersen R.C., Doody R., Kurz A. i wsp.: Current con- mentia: implications for clinical research. Psychophar-
cepts in mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 2001; macol. Bull. 1992; 28: 425-432.
58: 1985-1992. 68. Rockwood K., Joffres C.: Improving clinical descrip-
50. Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M. i wsp.: Inci- tions to understand the effects of dementia treatment:
dence and outcome of mild cognitive impairment in consensus recommendations. Int. J. Geriatr. Psychiatry
a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 2002; 17: 1006-1011.
59: 1594-1599. 69. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R.:  Mini-men-
51. Linn R.T., Wolf P.A., Bachman D.L. i wsp.: The  pre- tal state . A practical method for grading the cogni-
clinical phase of probable Alzheimer s disease. A 13- tive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res.
year prospective study of the Framingham cohort. Arch. 1975; 12: 189-198.
Neurol. 1995; 52: 485-490. 70. Rosen W.G., Mohs R.C., Davis K.L.: A new rating
52. Devanand D.P., Jacobs D.M., Tang M.X. i wsp.: The scale for Alzheimer s disease. Am. J. Psychiatry 1984;
course of psychopathologic features in mild to mod- 141: 1356-1364.
erate Alzheimer disease. Arch. Gen. Psychiatry 1997; 71. Reisberg B., Finkel S., Overall J. i wsp.: The Alzhei-
54: 257-263. mer s disease activities of daily living international
53. Marin D.B., Green C.R., Schmeidler J. i wsp.: Non- scale (ADL-IS). Int. Psychogeriatr. 2001; 13: 163-181.
cognitive disturbances in Alzheimer s disease: frequen- 72. G�linas I., Gauthier L., McIntyre M., Gauthier S.: De-
cy, longitudinal course, and relationship to cognitive velopment of a functional measure for persons with
symptoms. J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45: 1331-1338. Alzheimer s disease: the disability assessment for de-
54. Levy M.L., Cummings J.L., Fairbanks L.A. i wsp.: mentia. Am. J. Occup. Ther. 1999; 53: 471-481.
Longitudinal assessment of symptoms of depression, 73. Cummings J.L., Mega M., Gray K. i wsp.: The Neuro-
agitation, and psychosis in 181 patients with Alzhei- psychiatric Inventory: comprehensive assessment of psy-
mer s disease. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 1438-1443. chopathology in dementia. Neurology 1994; 44: 2308-
55. Kłoszewska I.: Incidence and relationship between be- -2314.
havioural and psychological symptoms in Alzheimer s 74. Reisberg B., Borenstein J., Salob S.P. i wsp.: Behavior-
disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 1998; 13: 785-792. al symptoms in Alzheimer s disease: phenomenology
56. Bronstein Y.L., Cummings J.L.: Neuropsychiatric ma- and treatment. J. Clin. Psychiatry 1987; 48 (supl.): 9-15.
nifestations of dementia. W: Gauthier S., Cummings J.L. 75. Tariot P.N.: CERAD behavior rating scale for demen-
(red.): Alzheimer s Disease and Related Disorders tia. Int. Psychogeriatr. 1996; 8 (supl. 3): 317-320.
Annual. Martin Dunitz Ltd. 2000: 179-198. 76. Davis K.L., Marin D.B., Kane R. i wsp.: The Care-
57. Tekin S., Mega M.S., Masterman D.M. i wsp.: Orbito- giver Activity Survey (CAS): development and valida-
frontal and anterior cingulate cortex neurofibrillary tion of a new measure for caregivers of persons with
tangle burden is associated with agitation in Alzhei- Alzheimer s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 1997;
mer disease. Ann. Neurol. 2001; 49: 355-361. 12: 978-988.
58. Farber N.B., Rubin E.H., Newcomer J.W. i wsp.: In- 77. Andreasen N., Hesse C., Davidsson P. i wsp.: Cerebro-
creased neocortical neurofibrillary tangle density in spinal fluid �-amyloid(1-42) in Alzheimer disease differ-
subjects with Alzheimer disease and psychosis. Arch. ences between early- and late-onset Alzheimer dis-
Gen. Psychiatry 2000; 57: 1165-1173. ease and stability during the course of disease. Arch.
59. Mega M.S., Lee L., Dinov I.D. i wsp.: Cerebral corre- Neurol. 1999; 56: 673-680.
lates of psychotic symptoms in Alzheimer s disease. 78. Ishiguro K., Ohno H., Arai H. i wsp.: Phosphorylated
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000; 69: 167-171. tau in human cerebrospinal fluid is a diagnostic marker
60. Tariot P.N., Blazina L.: The psychopathology of de- for Alzheimer s disease. Neurosci. Lett. 1999; 270: 91-94.
mentia. W: Morris J. (red.): Handbook of Dementing 79. Hulstaert F., Blennow K., Ivanoiu A. i wsp.: Improved
Illnesses. Marcel Dekker Inc., New York 1993: 461-475. discrimination of AD patients using beta-amyloid(1-42)
61. Rosenquist K., Tariot P., Loy R.: Treatments for be- and tau levels in CSF. Neurology 1999; 52: 1555-1562.
havioural and psychological symptoms in Alzheimer s 80. Teunissen C.E., de Vente J., Steinbusch H.W., De
disease and other dementias. W: O Brien J., Ames D., Bruijn C.: Biochemical markers related to Alzheimer s
dementia in serum and cerebrospinal fluid. Neurobiol. 99. Reiman E.M., Caselli R.J., Yun L.S. i wsp.: Preclinical
Aging 2002; 23: 485-508. evidence of Alzheimer s disease in persons homozy-
81. Knopman D.S., DeKosky S.T., Cummings J.L. i wsp.: gous for the epsilon 4 allele for apolipoprotein E.
Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence- N. Engl. J. Med. 1996; 334: 752-758.
based review). Report of the Quality Standards Sub- 100. Nagata K., Kondoh Y., Atchison R. i wsp.: Vascular
committee of the American Academy of Neurology. and metabolic reserve in Alzheimer s disease. Neuro-
Neurology 2001; 56: 1143-1153. biol. Aging 2000; 21: 301-307.
82. Post S.G., Whitehouse P.J., Binstock R.H. i wsp.: The 101. Nagata K., Sato M., Satoh Y. i wsp.: Hemodynamic
clinical introduction of genetic testing for Alzheimer dis- aspects of Alzheimer s disease. Ann. NY Acad. Sci. 2002;
ease. An ethical perspective. JAMA 1997; 277: 832-836. 977: 391-402.
83. Alexander E.M., Wagner E.H., Buchner D.M. i wsp.: 102. Rinne J.O., Kaasinen V., Jarvenpaa T. i wsp.: Brain
Do surgical brain lesions present as isolated demen- acetylcholinesterase activity in mild cognitive impair-
tia? A population-based study. J. Am. Geriatr. Soc. ment and early Alzheimer s disease. J. Neurol. Neuro-
1995; 43: 138-143. surg. Psychiatry 2003; 74: 113-115.
84. Lopez O.L., Becker J.T., Jungreis C.A. i wsp.: Com- 103. Hegerl U., M�ller H.J.: Electroencephalography as
puted tomography  but not magnetic resonance imag- a diagnostic instrument in Alzheimer s disease: reviews
ing  identified periventricular white-matter lesions and perspectives. Int. Psychogeriatr. 1997; 9 (supl. 1):
predict symptomatic cerebrovascular disease in pro- 237-246.
bable Alzheimer s disease. Arch. Neurol. 1995; 52: 104. Philpot M.: The neurophysiology of dementia. W: O Brien
659-664. J., Ames D., Burns A. (red.): Dementia. Arnold, Lon-
85. Laakso M.P., Partanen K., Riekkinen P. i wsp.: Hippo- don 2000: 179-192.
campal volumes in Alzheimer s disease, Parkinson s 105. Hejl A., Hłgh P., Waldemar G.: Potentially reversible
disease with and without dementia, and in vascular de- conditions in 1000 consecutive memory clinic patients.
mentia: an MRI study. Neurology 1996; 46: 678-681. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 73: 390-394.
86. Hashimoto M., Kitagaki H., Imamura T. i wsp.: Medial 106. Davies P., Maloney A.J.F.: Selective loss of central cho-
temporal and whole-brain atrophy in dementia with linergic neurons in Alzheimer s disease. Lancet 1976;
Lewy bodies: a volumetric MRI study. Neurology 1998; 2: 1403.
51: 357-362. 107. Whitehouse P.J., Price D.L., Struble R.G. i wsp.: Alz-
87. Juottonen K., Laakso M.P., Insausti R. i wsp.: Volumes heimer s disease and senile dementia: loss of neurons
of the entorhinal and perirhinal cortices in Alzheimer s in the basal forebrain. Science 1982; 215: 1237-1239.
disease. Neurobiol. Aging 1998; 19: 15-22. 108. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K.:
88. Frisoni G.B., Laakso M.P., Beltramello A. i wsp.: Hippo- The cholinergic hypothesis of Alzheimer s disease: a re-
campal and entorhinal cortex atrophy in frontotem- view of progress. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999;
poral dementia and Alzheimer s disease. Neurology 66: 137-147.
1999; 52: 91-100. 109. Davis K.L., Mohs R.C., Marin D. i wsp.: Cholinergic
89. Barber R., Ballard C., McKeith I.G. i wsp.: MRI vol- markers in elderly patients with early signs of Alzhei-
umetric study of dementia with Lewy bodies: a com- mer disease. JAMA 1999; 281: 1401-1406.
parison with AD and vascular dementia. Neurology 110. DeKosky S.T., Ikonomovic M.D., Styren S.D. i wsp.:
2000; 54: 1304-1309. Upregulation of choline acetyltransferase activity in
90. Petersen R.C., Jack C.R. Jr, Xu Y.C. i wsp.: Memory hippocampus and frontal cortex of elderly subjects with
and MRI-based hippocampal volumes in aging and mild cognitive impairment. Ann. Neurol. 2002; 51: 145-
AD. Neurology 2000; 54: 581-587. -155.
91. Frisoni G.B.: Structural imaging in the clinical dia- 111. Rogers S.L., Farlow M.R., Doody R.S. i wsp.: A 22-
gnosis of Alzheimer s disease: problems and tools. J. week, double-blind, placebo-controlled trial of done-
Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 70: 711-718. pezil in patients with Alzheimer s disease. Donepezil
92. Esiri M.M.: Which vascular lesions are of importance Study Group. Neurology 1998; 50: 136-145.
in vascular dementia? Ann. NY Acad. Sci. 2000; 903: 112. Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A. i wsp.: Efficacy
239-243. and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer s
93. Scheltens P., Erkinjunti T., Leys D. i wsp.: White mat- disease: international randomised controlled trial. BMJ
ter changes on CT and MRI: an overview of visual rat- 1999; 318: 633-638.
ing scales. European Task Force on Age-Related White 113. Wilcock G.K., Lilienfeld S., Gaens E.: Efficacy and
Matter Changes. Eur. Neurol. 1998; 39: 80-89. safety of galantamine in patients with mild to moder-
94. Schroter A., Zerr I., Henkel K. i wsp.: Magnetic reso- ate Alzheimer s disease: multicentre randomised con-
nance imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt- trolled trial. Galantamine International-1 Group. BMJ
Jakob disease. Arch. Neurol. 2000; 57: 1751-1757. 2000; 321: 1445-1449.
95. Rapoport S.I.: Positron emission tomography in Alz- 114. Sobów T., Maczkiewicz M., Kłoszewska I.: Donepezil
heimer s disease in relation to disease pathogenesis: may improve behavioural disturbances in severely de-
a critical review. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1991; mented Alzheimer s disease patients. Sixth Internatio-
3: 297-335. nal Stockholm/Springfield Symposium on Advances in
96. Hoffman J.M., Welsh K.A., Hanson W. i wsp.: FDG Alzheimer Therapy, April 5-8, 2000. Stockholm 2000:
PET is useful in early detection and confirmation of 228.
Alzheimer s Disease (AD). Neurol. 1992; 42: 315. 115. Feldman H., Gauthier S., Hecker J. i wsp.: A 24-week,
97. Powers W.J., Perlmutter J.S., Videen T.O. i wsp.: Blind- randomized, double-blind study of donepezil in mo-
ed clinical evaluation of positron emission tomography derate to severe Alzheimer s disease. Neurology 2001;
for diagnosis of probable Alzheimer s disease. Neuro- 57: 613-620.
logy 1992; 42: 765-770. 116. Doraiswamy P.M., Krishnan K.R., Anand R. i wsp.:
98. Minoshima S., Foster N.L., Kuhl D.E.: Posterior cingu- Long-term effects of rivastigmine in moderately se-
late cortex in Alzheimer s disease. Lancet 1994; 344: 895. vere Alzheimer s disease: does early initiation of the-
rapy offer sustained benefits? Prog. Neuropsychophar- 135. Kojro E., Gimpl G., Lammich S. i wsp.: Low cholesterol
macol. Biol. Psychiatry 2002; 26: 705-712. stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect
117. Reisberg B., Windscheif U., Ferris S.H. i wsp.: Me- on the alpha-secretase ADAM 10. Proc. Natl. Acad. Sci.
mantine in moderately severe to severe Alzheimer s dis- USA 2001; 98: 5815-5820.
ease: results of a placebo-controlled 6-months trial. 136. Wahrle S., Das P., Nyborg A.C. i wsp.: Cholesterol-
Neurobiol. Aging 2000; 21: 275. dependent gamma-secretase activity in buoyant cho-
118. Tariot P.: Memantine and donepezil in AD: a rando- lesterol-rich membrane microdomains. Neurobiol. Dis.
mized controlled trial. Presented as a poster during 2002; 9: 11-23.
ACNP congress 2002. 137. Rogers J.T., Randall J.D., Eder P.S. i wsp.: Alzheimer s
119. Sano M., Ernesto C., Thomas R.G. i wsp.: A control- disease drug discovery targeted to the APP mRNA
led trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treat- 5 untranslated region. J. Mol. Neurosci. 2002; 19: 77-82.
ment for Alzheimer s disease. The Alzheimer s Dis- 138. Findeis M.A.: Peptide inhibitors of beta amyloid aggre-
ease Cooperative Study. N. Engl. J. Med. 1997; 336: gation. Curr. Top. Med. Chem. 2002; 2: 417-423.
1216-1222. 139. Permanne B., Adessi C., Saborio G.P. i wsp.: Reduc-
120. Sobów T., Kłoszewska I., Karlińska I.: Addition of vita- tion of amyloid load and cerebral damage in a trans-
min E to donepezil as a treatment for Alzheimer s dis- genic mouse model of Alzheimer s disease by treatment
ease. Alzheimer Rep. 1999; 2: 143-146. with a beta-sheet breaker peptide. FASEB J. 2002; 16:
121. Josien H.: Recent advances in the development of 860-862.
ł-secretase inhibitors. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 140. Cherny R.A., Atwood C.S., Xilinas M.E. i wsp.: Treat-
2002; 5: 513-525. ment with a copper-zinc chelator markedly and rapid-
122. Dovey H.F., Varghese J., Anderson J.P. i wsp.: Func- ly inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer s
tional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amy- disease transgenic mice. Neuron 2001; 30: 665-676.
loid peptide levels in brain. J. Neurochem. 2001; 76: 141. Masters C.L.: Alzheimer s disease: modulation of the
173-181. APP/A� pathway towards rational therapeutic inter-
123. Weggen S., Eriksen J.L., Das P. i wsp.: A subset of vention. Neurobiol. Aging 2002; 23 (supl. 1): 279.
NSAIDs lower amyloidogenic Abeta42 independently 142. Schenk D., Barbour R., Dunn W. i wsp.: Immuniza-
of cyclooxygenase activity. Nature 2001; 414: 212-216. tion with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-
124. De Strooper B., Annaert W., Cupers P. i wsp.: A pre- like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;
senilin-1-dependent gamma-secretase-like protease me- 400: 173-177.
diates release of Notch intracellular domain. Nature 143. Weiner H.L., Lemere C.A., Maron R. i wsp.: Nasal
1999; 398: 518-522. administration of amyloid-beta peptide decreases ce-
125. Hadland B.K., Manley N.R., Su D. i wsp.: Gamma-se- rebral amyloid burden in a mouse model of Alzhei-
cretase inhibitors repress thymocyte development. Proc. mer s disease. Ann. Neurol. 2000; 48: 567-579.
Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 7487-7491. 144. Janus C., Pearson J., McLaurin J. i wsp.: A beta pep-
126. Ni C.Y., Murphy M.P., Golde T.E., Carpenter G.: ł-se- tide immunization reduces behavioural impairment and
cretase cleavage and nuclear localization of ErbB-4 re- plaques in a model of Alzheimer s disease. Nature 2000;
ceptor tyrosine kinase. Science 2001; 294: 2179-2181. 408: 979-982.
127. Cai H., Wang Y., McCarthy D. i wsp.: BACE1 is the 145. Morgan D., Diamond D.M., Gottschall P.E. i wsp.:
major beta-secretase for generation of Abeta peptides A beta peptide vaccination prevents memory loss in
by neurons. Nat. Neurosci. 2001; 4: 233-234. an animal model of Alzheimer s disease. Nature 2000;
128. Luo Y., Bolon B., Kahn S. i wsp.: Mice deficient in 408: 982-985.
BACE1, the Alzheimer s beta-secretase, have normal 146. Bard F., Cannon C., Barbour R. i wsp.: Peripherally
phenotype and abolished beta-amyloid generation. Nat. administered antibodies against amyloid beta-peptide
Neurosci. 2001; 4: 231-232. enter the central nervous system and reduce patholo-
129. Gandy S.: Molecular basis for anti-amyloid therapy in gy in a mouse model of Alzheimer disease. Nat. Med.
the prevention and treatment of Alzheimer s disease. 2000; 6: 916-919.
Neurobiol. Aging 2002; 23: 1009-1016. 147. DeMattos R.B., Bales K.R., Cummins D.J. i wsp.:
130. Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P. i wsp.: Decreas- Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plas-
ed prevalence of Alzheimer disease associated with ma A beta clearance and decreases brain A beta bur-
3-hydroxy-3methyglutaryl coenzyme A reductase inhib- den in a mouse model of Alzheimer s disease. Proc.
itors. Arch. Neurol. 2000; 57: 1439-1443. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 8850-8855.
131. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S. i wsp.: Statins and 148. Dodart J.C., Bales K.R., Gannon K.S. i wsp.: Immuni-
the risk of dementia. Lancet 2000; 356: 1627-1631. zation reverses memory deficits without reducing brain
132. Sparks D.L., Scheff S.W., Hunsaker J.C. 3rd i wsp.: Abeta burden in Alzheimer s disease model. Nat. Neu-
Induction of Alzheimer-like beta-amyloid immunore- rosci. 2002; 5: 452-457.
activity in the brains of rabbits with dietary choleste- 149. Das P., Murphy M.P., Younkin L.H. i wsp.: Reduced
rol. Exp. Neurol. 1994; 126: 88-94. effectiveness of Abeta1-42 immunization in APP trans-
133. Simons M., Keller P., De Strooper B. i wsp.: Chole- genic mice with significant amyloid deposition. Neuro-
sterol depletion inhibits the generation of �-amyloid biol. Aging 2001; 22: 721-727.
in hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 150. Schenk D.: Amyloid-beta immunotherapy for Alzhei-
1998; 95: 6460-6464. mer s disease: the end of the beginning. Nat. Rev. Neu-
134. Fassbender K., Simons M., Bergmann C. i wsp.: Sim- rosci. 2002; 3: 824-828.
vastatin strongly reduces levels of Alzheimer s disease 151. Sigurdsson E.M., Wisniewski T., Frangione B.: A safer
beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro vaccine for Alzheimer s disease? Neurobiol. Aging 2002;
and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 23: 1001-1008.
5856-5861.