Seminarium: Choroby układowe tkanki łącznej

Mechanizmy autotolerancji

• podstawowa cecha układu odporności: odróżnienie komórek, tkanek i narządów własnych i ich ochrona przed zniszczeniem przez układ immunologiczny gospodarza

• realizacja ochrony przed autodestrukcją następuje poprzez różnorodne mechanizmy:

1. sekwestracja narządów i tkanek (np. podstawowe białko mieliny, soczewka oka) - anatomiczna izolacja przed ekspozycją na limfocyty; bariery anatomiczne, np. bariera krew - mózg zapobiega przed kontaktem tkanek mózgowia z limfocytami Th

zaburzenia izolacji „wydzielonych” tkanek i narządów może skutkować ich ekspozycją i kontaktem z komórkami immunologicznie kompetentnymi, które mogą rozpoznawać je jako obce

2. brak możliwości prezentowania antygenów: niektóre tkanki zawierają komórki, nie posiadające na swojej powierzchni cząstek głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), zatem nie mogą być prezentowane limfocytom przez komórki prezentujące antygen (APC) - przykład: neurony

3. anergia klonalna: aktywacja limfocytów T wymaga wtórnych sygnałów kostymulujących, np. pomiędzy receptorem CD28 na limfocytach a proteiną B7 na komórkach docelowych; brak na komórkach proteiny B7 powoduje, iż limfocyty T stają się w stosunku do nich nieaktywne lub tolerancyjne

4. klonalna delecja: podczas dojrzewania limfocyty T muszą „nauczyć” się rozpoznawać antygeny własne i rozwinąć w stosunku do nich tolerancję; kontakt w pierwotnym narządzie limfatycznym (grasica) autoantygenu z limfocytem T, wiążącym go z dużym powinowactwem jest sygnałem do likwidacji klonu jako autoreaktywnego

komórki supresorowe, głównie T regulatorowe, mogą indukować i podtrzymywać tolerancję w stosunku do własnych tkanek i narządów

Autoimmunizacja fizjologiczna

• reaktywność komórek układu odporności swoistej (nabytej, adaptacyjnej) przeciwko własnym antygenom ustroju

• u każdego osobnika istnieje typowy dla niego „fizjologiczny, niski poziom autoimmunizacji”; jej natężenie zależy od czynników genetycznych oraz uwarunkowań środowiskowych; jest ona niezbędna do stymulacji limfocytów przez autoantygeny do ich odnowy i przeżycia obwodowych „dziewiczych” limfocytów T

• wykładnikiem fizjologicznej autoimmunizacji jest występowanie tzw. naturalnych przeciwciał oraz kilku reaktywności komórkowych, mających znaczenie dla odnowy limfocytów

Znaczenie przeciwciał naturalnych

1. funkcje efektorowe

• eliminacja wielu bakterii i wirusów

• inaktywacja toksyn

• działania opsonizujące

• usuwanie zużytego materiału komórkowego i cząsteczkowego

• indukcja odnowy mieliny

• osłabienie litycznego działania dopełniacza poprzez wiązanie aktywowanych komponent C3b i C4b na komórkach docelowych

1. funkcje immunoregulacyjne realizowane poprzez wiązanie z cząsteczkami o funkcji regulacyjnej:

• receptory komórek T (CD4, CD8, TcR)

• antygeny HLA klasy I i II

• receptory dla fragmentu FcIgG i receptory dla dopełniacza

• cytokiny (np. Il6, Il1, TNF alfa, INF alfa, GM-CSF)

Interakcje te mają znaczenie dla utrzymania określonego poziomu pobudzenia wielu komórek układu odporności (limfocyty T, B, monocyty, makrofagi, granulocyty)

Choroby autoimmunologiczne

• autoreaktywność w stosunku do własnych antygenów przekracza natężenie, które można uznać za fizjologiczne i doprowadza do uszkodzenia tkanek i narządów

• niezwykle zróżnicowana grupa chorób, o często wciąż nieznanej etiologii

• występują u ok. 5% populacji w krajach zachodniej Europy

Zaburzenia immunologiczne w chorobach układowych

1. zależne od defektu limfocytów

• zaburzone mechanizmy eliminacji autoreaktywnych limfocytów zarówno w mechanizmie delecji klonalnej jak i inaktywacji klonalnej

• duża liczba autoreaktywnych limfocytów, szeroki zakres ich swoistości

• częste zmiany w składzie subpopulacji limfocytów obwodowych i ich uogólniony defekt funkcjonalny

• zaburzenia w zakresie produkcji immunoglobulin: hypergammaglobulinemia lub dysimmunoglobulinemia

1. zależne od autoantygenów i poziomu ich ekspresji

• są nimi najczęściej struktury jądra komórkowego, chromatyny, cytoplazmy, błon komórkowych wielu typów komórek, obecnych w różnych tkankach i narządach

• zazwyczaj wysoki poziom i zakres wykrywanych autoprzeciwciał

Zaburzenia immunologiczne w chorobach narządowo swoistych

• stymulacja autoreaktywnych limfocytów przez antygeny o swoistości tkankowej - przykłady:

• choroba Graves Basedowa - przeciwciała przeciwko receptorowi dla TSH

• zapalenie tarczycy typu Hashimoto - przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycy

• cukrzyca typu 1 - przeciwciała przeciwko insulinie

Mechanizmy efektorowe w chorobach autoimmunologicznych

• uszkodzenie tkanek powstaje wskutek działania różnych komórek efektorowych, stymulowanych przez autoantygeny

• proces ma charakter przewlekły ze względu na stałą stymulację przez autoantygeny, pojawiające się w trakcie choroby

WYJĄTEK CUKRZYCA t.1

• całkowite zniszczenie komórek β wysp trzustkowych → ustanie produkcji insuliny, najważniejszego autoantygenu w chorobie

• są takie same jak w przypadku odpowiedzi immunologicznej indukowanej przez antygeny obce (bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty)

• klasyfikuje się je zgodnie z podziałem Gella-Coombsa:

• typu II - cytotoksyczny

• typ III - kompleksów immunologicznych

• typ IV - komórkowy

Typ I związany z działaniem przeciwciał klasy IgE nie biorą istotnego udziału w reakcjach autoimmunologicznych




Mechanizmy efektorowe w chorobach autoimmunologicznych - reakcja cytotoksyczna typu II

• Uszkodzenie komórek następuje wskutek:

• fagocytozy z udziałem granulocytów i makrofagów

• efektu litycznego dopełniacza

• cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC)

Mechanizmy efektorowe w chorobach autoimmunologicznych - reakcja typu III - z udziałem kompleksów immunologicznych

• w warunkach fizjologicznych powstają duże, trudno rozpuszczalne kompleksy antygen - przeciwciało, w sytuacji nadmiaru przeciwciał w stosunku do antygenu i szybko są eliminowane w różnych mechanizmach

• efekt patogenny wywołany przez małe rozpuszczalne kompleksy antygen - przeciwciało, powstające w sytuacji nadmiaru antygenu w stosunku do przeciwciała; odkładają się one w śródbłonku drobnych naczyń w różnych tkankach (płuca, nerki, serce, wątroba, siatkówka, stawy, skóra) i uruchamiają reakcje cytotoksyczne, doprowadzające do uszkodzenia narządów

• odgrywa ważną rolę w patogenezie SLE, reumatoidalne zapalenie stawów

Mechanizmy efektorowe w chorobach autoimmunologicznych - reakcja komórkowa typu IV

• zależy od antygenowo swoistych limfocytów T

• faza indukcyjna: antygen prezentowany limfocytom Th przez komórki prezentujące antygen (APC), w kontekście odpowiednich antygenów zgodności tkankowej klasy II (HLA-DR)

• faza efektorowa: realizowana przez cytotoksyczne limfocyty Tc (CD8+)

Mechanizmy efektorowe w chorobach autoimmunologicznych

• mechanizmy efektorowa w chorobach autoimmunologicznych są bardzo skomplikowane i obejmują najczęściej zarówno reakcje humoralne (t. II i III) oraz komórkowe (t. IV)

Proces zapalny w w chorobach autoimmunologicznych

• efektem klinicznym reakcji efektorowych jest stan zapalny tkanek i narządów

• stan zapalny ma charakter przewlekły

• bardzo ważną rolę odgrywają cytokiny prozapalne:

• interleukina 1

• interleukina 6

• TNF α

Czynniki genetyczne w patogenezie chorób autoimmunologicznych

• wpływają na ekspresję chorób autoagresyjnych

• znane tylko nieliczne geny, wpływające na indukcję i przebieg chorób

• udowodniony wpływ genów:

• związanych z głównym układem zgodności tkankowej (HLA)

• kontrolujących ekspresję receptorów komórkowych i cytokin o funkcjach regulacyjnych

• Innych nie związanych bezpośrednio z kontrolą reaktywności układu odpornościowego

• najsilniejsza udowodniona asocjacja: HLA B27 i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

• u 90% osób rasy białej z rozpoznanym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazano ekspresję HLA B27

• wśród osób zdrowych tylko 9% jest nosicielem HLA B27

Związek alleli HLA-DR z wybranymi chorobami autoimmunizacyjnymi

Choroba	Antygen HLA	Względne ryzyko
Stwardnienie rozsiane	DR2	4.0
Toczeń rumieniowaty układowy	DR2 DR3	3.0 3.0
Miastenia	DR3	3.0
Reumatoidalne zapalenie stawów	DR4	6.0
Wole Hashimoto	DR5	3.0
Cukrzyca insulinozależna	Heterozygota DR3/DR4	2.0 - 5.0

Choroba	Kobiety : mężczyźni
Reumatoidalne zapalenie stawów	3:1
Toczeń rumieniowaty układowy	4:1
Zespół Sjögrena	1:1
Zapalenie wielomięśniowo-skórno-mięśniowe	2:1
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa	1:1

• częstość schorzeń autoimmunologicznych wzrasta z wiekiem; szczyt zachorowań występuje między 20-40 rokiem życia

Czynniki środowiskowe
Wpływ infekcji na indukcję chorób autoimmunologicznych

• stymulacja autoreaktywnych limfocytów T i B może następować w różnych mechanizmach:

• mimikra molekularna

• działanie superantygenów bakteryjnych i wirusowych

• wzmożona prezentacja autoantygenów autoreaktywnym limfocytom T przez komórki prezentujące antygen (APC)

• proliferacja limfocytów autoreaktywnych poprzez stymulację czynnikami wzrostowymi, wytwarzanymi w miejscu infekcji

• aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez wirusy limfocytotropowe

Choroby autoimmunologiczne - klasyfikacja patogenetyczna

• w oparciu o kryteria kliniczne:

• choroby układowe - dotyczą wielu narządów (np. toczeń układowy)

• choroby narządowo swoiste - proces chorobowy dotyczy jednego narządu (np. cukrzyca t. 1)

• w oparciu o kryteria immunologiczne

• uogólniony defekt limfocytów w zakresie ich selekcji, funkcji efektorowych i regulacyjnych (choroby układowe)

• nieprawidłowa odpowiedź limfocytów tylko w odniesieniu do określonych autoantygenów (w chorobach swoistych narządowo)

Choroby autoimmunologiczne - manifestacja kliniczna

• mogą występować pojedynczo lub w kombinacji (np. toczeń układowy i zespół Sjögrena, cukrzyca t.1 i wole Hashimoto)

• manifestacje narządowe mogą być elementem choroby układowej, np. anemia autoimmunohemolityczna w toczniu układowym

• zakres ekspresji klinicznej zależy od czynników genetycznych i środowiskowych, zarówno endogennych jak i egzogennych

Choroby autoimmunologiczne - rozpoznanie

• Oznaki ogólne:

• podwyższone stężenie gamma-globulin

• obecność różnych autoprzeciwciał

• obniżone stężenie dopełniacza w surowicy

• kompleksy immunologiczne w surowicy

• Obniżony odsetek i/lub liczba bezwzględna limfocytów Ts

• wykrywanie uszkodzeń w biopsji, np. wskutek odkładania kompleksów immunologicznych

• testy diagnostyczne do wykrywania przeciwciał swoistych wobec określonego antygenu związanego z chorobą autoimmunologiczną

• u jednego chorego może występować więcej niż jeden rodzaj przeciwciał, np. w przypadku równoczasowego występowania kilku chorób autoimmunologicznych (np. ok. 50% osób z zespołem Sjögrena cierpi na RZS)

• wielorakie przeciwciała

• autoprzeciwciała nie występują wyłącznie w chorobach autoimmunizacyjnych - przeciwciała jądrowe można wykrywać w gruźlicy, histoplazmozie, chłoniakach złośliwych i innych nowotworach

Rodzaje autoprzeciwciał

• przeciwjądrowe (ANA)

• przeciw cytoplazmie granulocytów (ANCA)

• przeciw mięśniom gładkim (SMA)

• przeciwmitochondrialne (AMA)

• przeciw mikrosomom nerki i wątroby (LKM)

• przeciw mikrosomom tarczycy

• przeciwtyreoglobulinowe

• przeciw komórkom nadnerczy

• przeciw retikulinie

• przeciw endomysium

• przeciw komórkom jajnika

• przeciw plemnikom

• przeciw komórkom beta wysp trzustkowych

• przeciw ds DNA

Znaczenie diagnostyczne ANA

• występują w wielu chorobach autoimmunologicznych

• czułość najczęściej wysoka, swoistość niska

• występują u 15% zdrowej populacji dziecięcej

• mogą pojawić się w przebiegu przewlekłych infekcji (np. EBV, HCV), nowotworów

• ich produkcja może być indukowana przez niektóre leki (np. hydralazyna)

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

• najczęstsza przewlekła artropatia zapalna

• rozpoczyna się przed 16 rokiem życia, trwa co najmniej 6 tygodni

• warunkiem rozpoznania - wykluczenie innych przyczyn zapalenia stawów

• częstość zachorowań 80-100/100 000 dzieci

• częściej występuje u dziewcząt

• udowodnione znaczenie czynników infekcyjnych w załamaniu autotolerancji

• wpływ czynników genetycznych i środowiskowych

• najważniejsze czynniki podtrzymujące zapalenie : TNF alfa i interleukina 1

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - obraz kliniczny

• cecha wspólna - zapalenie stawów, powodujące:

• bolesność

• wysięk

• obrzęk

• ograniczenie ruchomości

• zniekształcenia

• zaniki mięśniowe

• charakterystyczna, choć u dzieci trudna do stwierdzenia sztywność poranna

• podstawowa zmiana morfologiczna: przerost błony maziowej, nacieki zapalne, martwica włóknikowata

• w późniejszym okresie wytwarza się łuszczka, uniemożliwiająca odżywianie chrząstki, a w efekcie - zniszczenie stawu

1. wczesny okres choroby:

• w obrazie radiologicznym obrzęk tkanek miękkich i osteoporoza przystawowa

2. zaawansowana choroba

• zwężenie szpar stawowych

• obecność geod zapalnych

• obecność nadżerek

• zniekształcenia stawów do zrostów włącznie (ankyloza)

3. dla wieku rozwojowego typowe zaburzenia rozwojowe

• wydłużenie

• lub zahamowanie wzrostu kości

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - postacie kliniczne

• MIZS o początku uogólnionym (hektyczna gorączka, nawracające polimorficzne gorączki, powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, zapalenie błon surowiczych); zmiany dotyczą najczęściej wielu stawów, wysokie wykładniki stanu zapalnego, głęboka niedokrwistość (ok. 15% dzieci)

• MIZS o początku wielostawowym - zapalenie co najmniej 5 stawów

• serododatnia - z obecnością czynnika reumatoidalnego (RF) - rzadka u dzieci (ok. 5%)

• seroujemna - bez obecności RF - ok. 20% dzieci

• MIZS o początku z zajęciem niewielu stawów (< 5) - niskie wykładniki stanu zapalnego, proces zapalny dotyczy zazwyczaj dużych stawów, niesymetrycznie; najczęstsza postać u dzieci (ok. 50%)

• łuszczycowe zapalenie stawów

• zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów stawowych

Toczeń rumieniowaty układowy

• charakteryzuje się uogólnionym zapaleniem naczyń i uszkodzeniem wielu narządów

• dotyczy głównie młodych kobiet w wieku rozrodczym

• wśród ogółu chorych 5 - 10% dotyczy wieku rozwojowego

• przyczyną śmierci jest najczęściej niewydolność nerek lub ciężkie zakażenie u chorych w immunosupresji

• objawy ogólne

• złe samopoczucie

• gorączka

• senność

• utrata masy ciała

• objawy narządowe dotyczą skóry, śluzówek, nerek, mózgu, układu krążenia

• najbardziej typowy objaw skórny: rumień motylowaty - rumieniowata wysypka na nosie i policzkach, przyjmująca kształt motyla

• inne uszkodzenia skóry

• krążkowe

• Łuszczycowate

• grudkowo-plamiste

• pęcherzowe

• u 50% chorych zajęte są nerki

• rozsiane rozrostowe zapalenie kłębuszków nerkowych

• błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych

• uszkodzenie nerek jest głównym czynnikiem determinującym przeżycie chorych

• u 50% chorych występują objawy ze strony OUN

• depresja

• psychozy

• napady padaczki - charakterystyczne dla młodzieńczego TRU; występują częściej niż u dorosłych

• neuropatie czuciowo-ruchowe

• leukopenia

• obniżenie aktywności hemolitycznej dopełniacza

• obecność przeciwciał przeciwjądrowych