Postępowanie w przypadku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u chorych na nowotwory. Zalecenia European Society for Medical Oncology (ESMO) z 2011 r.
Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines
M. Mandala, A. Falanga, F. Roila on behalf of the ESMO Guidelines Working Group
Annals of Oncology, 2011; 22 (suppl. 6): vi85-vi92
Data utworzenia: 23.04.2012
Ostatnia modyfikacja: 24.04.2012
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Chirurgia 2012/01 , Medycyna Praktyczna Onkologia 2012/01 http://www.mp.pl/artykuly/?aid=66290&l=1235&u=46887785
Pełna treść artykułu jest dostępna w publikacjach: Medycyna Praktyczna Chirurgia 2012/1 oraz Medycyna Praktyczna Onkologia 2012/1
KOMENTARZ
prof. dr hab. med. Anetta Undas
Instytut Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Występowanie nowotworu złośliwego jest jednym z czynników najsilniej zwiększających ryzyko rozwoju zakrzepicy żył głębokich (deep vein thrombosis - DVT) i/lub zatoru tętnicy płucnej (pulmonary embolism - PE) czyli żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism - VTE), ponieważ ryzyko to zwiększa się około 7 razy w porównaniu z osobami, u których nie stwierdzono nowotworu. W dużych badaniach populacyjnych szacuje się, że 20% nowych przypadków VTE wiąże się z występowaniem nowotworu złośliwego, a jego obecność 3-krotnie zwiększa ryzyko PE zakończonej zgonem.1 Największe ryzyko wystąpienia VTE obserwuje się u chorych z chorobami onkohematologicznymi, w przypadku których ryzyko VTE rośnie 28-krotnie w porównaniu z populacją ogólną.2 Spośród pozostałych nowotworów VTE najczęściej grozi chorym na raka trzustki, żołądka, płuca, jajnika oraz nowotwory mózgu. Ryzyko wystąpienia VTE w dużym stopniu zależy od agresywności nowotworu, zwykle mierzonej ryzykiem zgonu z jego powodu w ciągu roku. Ryzyko VTE w ciągu roku od rozpoznania nowotworu jest zatem największe u chorych z przerzutami odległymi, u których sięga nawet 10%.3 Wraz ze starzeniem się populacji oraz coraz większą dostępnością badań ultrasonograficznych i tomografii komputerowej wykonywanej w celu określenia stopnia zaawansowania nowotworu, coraz częściej wykrywa się bezobjawowe przypadki VTE u chorych na nowotwory i przewiduje się dalsze zwiększenie tej częstości w kolejnych latach. Ponadto coraz powszechniejsze stosowanie chemioterapeutyków znacznie zwiększających ryzyko VTE - na przykład talidomidu - również przyczynia się do zwiększenia odsetka chorych z VTE związaną z nowotworem.
Przedstawione tutaj zalecenia ESMO uwzględniają wnioski płynące z dostępnych badań na temat związku nowotworu z VTE. Ich autorzy podkreślają celowość działań, które powszechnie uznano już za korzystne. I tak:
1) U chorych operowanych z powodu nowotworu złośliwego należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową w postaci podawania heparyny drobnocząsteczkowej. Warto przypomnieć, że ryzyko VTE po operacji wykonywanej z powodu nowotworu złośliwego jest 2 razy większe niż w przypadku innej operacji3 i jest największe w pierwszym tygodniu; rośnie ono także wraz z czasem trwania operacji. Największe korzyści przynosi profilaktyka włączona nie później niż w ciągu pierwszych 48 godzin po operacji. Zalecenia ESMO wskazują na korzyści ze stosowania farmakologicznej profilaktyki VTE przez 4 tygodnie po zabiegu (około 2,5-krotnie mniejsze ryzyko VTE w porównaniu z profilaktyką tygodniową4), a największe korzyści z przedłużonej profilaktyki obserwuje się u chorych po operacji nowotworu w obrębie jamy brzusznej lub miednicy. Niewątpliwie nie należy kończyć profilaktyki w dniu wyjścia chorego ze szpitala, a w przypadku przedłużonej hospitalizacji i powikłanego przebiegu pooperacyjnego sugeruje się przedłużenie stosowania leków zapobiegających rozwojowi VTE.
2) U chorych na nowotwór złośliwy leczonych w szpitalu, zwłaszcza z powodu innego ostrego stanu (np. zapalenia płuc), powinno się stosować profilaktykę przeciwzakrzepową za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej. Metodą dodatkową, lub jedyną w przypadku przeciwwskazań do farmakologicznej profilaktyki, powinny być metody mechaniczne, takie jak pończochy o stopniowanym ucisku i ucisk pneumatyczny (jednak obecnie w Kanadzie, kraju uważanym za wzorcowy jeśli chodzi o profilaktykę zakrzepicy, ocenia się, że około 50% chorych hospitalizowanych ze wskazaniami do profilaktyki otrzymuje ją, a w przypadku przeciwwskazań do profilaktyki 25% korzysta z mechanicznych metod zapobiegania chorobie zakrzepowej - J. Ginsburg, informacje własne).
3) Nie zaleca się stosowania pierwotnej profilaktyki farmakologicznej przeciwzakrzepowej u chorych na nowotwory leczonych ambulatoryjnie, którzy:
- są poddawani paliatywnej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej,
- przechodzą uzupełniającą chemioterapię i/lub hormonoterapię,
- mają założony cewnik do żyły centralnej.
Jednak są pewne grupy chorych, u których z zasady należy zastosować profilaktykę przeciwzakrzepową. Eksperci są zgodni, że taką grupą są chorzy na szpiczaka plazmocytowego leczeni talidomidem lub lenalidomidem wraz z chemioterapią lub przyjmujący jednocześnie deksametazon,7 ponieważ częstość występowania objawowej VTE u tych pacjentów sięga 28%.6
4) Chorzy na nowotwór złośliwy, u których rozpoznano VTE powinni być leczeni tak jak chorzy bez nowotworu w wywiadzie, ale preferowanym lekiem jest nie warfaryna lub acenokumarol, lecz heparyna drobnocząsteczkowa. Zaleca się po pierwszych kilku dniach stosowania dawki terapeutycznej podanie 75-80% (ale nie 50%!) wyjściowej dawki. Zbiorcza analiza badań klinicznych pokazuje, że heparyna drobnocząsteczkowa w porównaniu z warfaryną przynosi 50% redukcję ryzyka nawrotu VTE u chorych na nowotwory, choć wbrew powszechnemu w Polsce przekonaniu, nie zmniejsza ryzyka poważnego krwawienia, podobnie jak ryzyka zgonu.9 Warto zaznaczyć, że większość ekspertów uważa, iż jeśli u chorego leczonego antywitaminą K rozpoznano po pewnym czasie nowotwór złośliwy, to należy zamienić ten lek na heparynę drobnocząsteczkową, jeśli tylko chory akceptuje codzienne iniekcje, a lek jest dostępny.
Przedstawione tu zalecenia ESMO sugerują prowadzenie leczenia przeciwzakrzepowego u chorych na nowotwory, u których wystąpiła VTE, nie dłużej niż przez 6 miesięcy. Jednak inne zalecenia wskazują, że profilaktyka wtórna po incydencie VTE powinna trwać tak długo, jak długo utrzymuje się aktywny proces nowotworowy.7 Oznacza to nieprzerwane leczenie chorych z odległymi przerzutami i takich, którzy nadal poddawani są leczeniu przeciwnowotworowemu.7 Zgodnie z duchem wytycznych odnoszących się do postępowania z chorymi bez nowotworu, często przedłuża się ponad 6 miesięcy profilaktykę przeciwzakrzepową wówczas, gdy manifestacją VTE w chorobie nowotworowej był PE.5 Przedłużona profilaktyka wtórna jest szczególnie ważna, a zarazem kontrowersyjna w przypadku chorych na raka piersi i stercza, w przypadku których mediana przeżycia wynosi 3-5 lat. Długa terapia może być niedogodna dla chorego i zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych, a trzeba jeszcze pamiętać, że u około 9% chorych onkologicznych i tak dojdzie do nawrotu VTE mimo antykoagulacji za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej.8 Jednak w każdym przypadku decyzję powinno się podejmować indywidualnie, oceniając ryzyko towarzyszące kontynuacji lub przerwaniu profilaktyki oraz rokowanie, jakość życia i preferencje każdego pacjenta. W anglosaskim świecie wręcz zaleca się zadanie takiemu pacjentowi przed przerwaniem profilaktyki wtórnej "prostego" pytania: czego bardziej się boi - krwawienia czy kolejnego incydentu zakrzepowo-zatorowego? Badania angielskie pokazują, że pacjenci bardziej obawiają się nawrotu - zwłaszcza zatoru płucnego, a lekarze - krwawienia; zapewne podobnie jest w Polsce.
Nie ma zatem obecnie danych potwierdzających tezę, że każdy chory z rozpoznanym nowotworem złośliwym powinien otrzymywać profilaktykę przeciwzakrzepową, jeśli tylko nie ma do niej przeciwwskazań. Aktualne podejście wskazuje, że profilaktyka powinna dotyczyć pewnych grup chorych na nowotwór złośliwy, częściowo dlatego, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach profilaktycznych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych powikłań krwotocznych, wynoszącym średnio 2% w ciągu roku. Prawdą jest, że eksperci nie wiedzą jakie ryzyko zakrzepowo-zatorowe należy uznać za wystarczająco duże, aby bezwzględnie zalecić stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. Wielu specjalistów uważa, że 10% wystarczy, aby zalecić profilaktykę, choć inni sugerują, że wartość ta powinna wynosić 20%.2 Jednak w niewyselekcjonowanych grupach chorych onkologicznych ryzyko VTE wynosi około 5%. Podnoszą się głosy, że ograniczanie liczby chorych, u których warto stosować profilaktykę przeciwzakrzepową wynika w gruncie rzeczy z tradycyjnego przekonania panującego wśród onkologów i chirurgów onkologicznych, że VTE nie jest istotnym problemem klinicznym u większości chorych z rozpoznanym nowotworem złośliwym. Z takim przekonaniem trudno walczyć, używając argumentów jakimi są dane z badań klinicznych, ponieważ wydają się one nieprzekonujące lekarzowi, który "nie widzi" takich powikłań "zbyt często". Przedstawione tutaj zalecenia pomogą wdrażać zasady profilaktyki przeciwzakrzepowej w onkologii, ponieważ nawet jeśli opierając się na osobistym doświadczeniu lekarze niedoszacowują ryzyka związanego z VTE, to zwrócą uwagę na argumenty mówiące o niebezpieczeństwie, które niesie krwawienie wiążące się z podaniem leku przeciwkrzepliwego.
Nie sposób nie poruszyć jeszcze kwestii kwasu acetylosalicylowego. Nie ma wciąż danych wskazujących na korzyści kliniczne ze stosowania aspiryny w profilaktyce VTE u chorych na nowotwór złośliwy (jak i tych bez niego), mimo że szacuje się, że około 20% takich chorych w Wielkiej Brytanii otrzymuje ten lek z takiego wskazania, bowiem lekarze uważają, że zmniejszy to ryzyko wystąpienia zakrzepicy.5 Przypuszczać należy, że podobne odsetki można uzyskać w Polsce. Poza chorymi na szpiczaka plazmocytowego nie należy zalecać aspiryny aby zmniejszyć ryzyko VTE. Lek ten nie ma takiego działania, natomiast na pewno zwiększy co najmniej 2-krotnie ryzyko krwawienia do przewodu pokarmowego, bo na to wskazuje wiele dużych badań.
Najbardziej kontrowersyjnym zaleceniem ESMO może być dla wielu polskich lekarzy to będące odpowiedzią na pytanie: czy i jak skrupulatnie należy poszukiwać ukrytego nowotworu u osoby z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową? Wytyczne ESMO sugerują (zalecenie II C) jedynie wykonanie badania podmiotowego i przedmiotowego, zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, badanie stolca na krew utajoną oraz konsultację urologiczną u mężczyzn i ginekologiczną u kobiet, pozostawiając oznaczanie markerów nowotworowych, tomografię komputerową oraz badania endoskopowe dla wybranych przypadków. Niewątpliwie nie opublikowano dotąd ani jednego badania klinicznego o poprawnej metodologii, które pokazałoby, że starania zmierzające do wykrycia utajonego nowotworu u chorych z VTE mogą poprawić rokowanie, a zwłaszcza przedłużyć życie. Praktyka w wielu ośrodkach jest taka, że wykonuje się te badania u większości chorych z VTE o niejasnej przyczynie. W zaleceniach ESMO kryterium tak zwanego idiopatycznego epizodu VTE nie zostało jasno uwzględnione.
Ważną kwestią z punktu widzenia praktyki lekarskiej jest monitorowanie działania antykoagulacyjnego heparyn drobnocząsteczkowych u chorych na nowotwory. Przedstawione zalecenia przypominają, że te leki wydalane są przez nerki, zatem znaczna akumulacja leku i wraz z nią ryzyko krwawień jest typowe w sytuacji, gdy klirens kreatyniny nie przekracza 30 ml/min. Zalecaną strategią jest zmniejszenie dawki heparyny drobnocząsteczkowej o 50%, gdy klirens kreatyniny wynosi 60 ml/min lub mniej. Jednak przy klirensie poniżej 30 ml/min konieczne jest oznaczanie aktywności anty-Xa (ustawienie tego oznaczenia jest możliwe w każdym większym laboratorium i nie jest ono drogie, o czym zapomina się, mówiąc o małej jego dostępności w Polsce) lub przejście na heparynę niefrakcjonowaną, regularnie oznaczając czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated prolonged prothrombin time - aPTT), aby ten wskaźnik utrzymywał się w zalecanym zakresie (tj. wydłużenie tego czasu 1,5-2,5 raza w porównaniu z wartościami referencyjnymi co w praktyce dla większości odczynników oznacza czas 60-90 s). Oznaczanie anty-Xa w trakcie terapii heparyną drobnocząsteczkową zaleca się także u osób otyłych (zwykle u osób o wadze powyżej 120 kg) oraz u kobiet w ciąży. Nieskuteczność terapii i profilaktyki heparyną drobnocząsteczkową zwłaszcza u chorych na nowotwory może wynikać z niewystarczającej dawki leku.
Zalecenia ESMO nie poruszają problemu małopłytkowości u chorych onkologicznych, którzy wymagają leczenia przeciwkrzepliwego. Co robić, gdy rozpoznaje się VTE u chorego, u którego liczba płytek we krwi wynosi na przykład 40 tys./mm3? Producent dalteparyny na przykład zaleca, aby zredukować dzienną dawkę leku o 2500 j., gdy liczba płytek wynosi 50-100 × 109/l, i odstawić lek gdy ta liczba spadnie poniżej 50 × 109/l. Jednak wielu ekspertów uważa, ze wobec dużego potencjału prozakrzepowego wielu nowotworów (podobnie jak ma to miejsce w zespole antyfosfolipidowym) takie postępowanie nie jest właściwe przynajmniej u części chorych. Jedna ze stosowanych strategii, poparta wynikami badania, polega na stosowaniu przez pierwszy tydzień od rozpoznania VTE zwykłej dawki terapeutycznej heparyny drobnocząsteczkowej, a następnie redukcję do 10 tys. jednostek bez względu na masę ciała, przez 3 miesiące, gdy liczba płytek wynosi 50-100 × 109/l lub 5 tys. jednostek gdy ta liczba spadnie poniżej 50 × 109/l a 2,5 tys. jednostek przy wartościach <10 × 109/l. Taka strategia wiąże się z 5% ryzykiem poważnego krwawienia.10 Inna popularna - ostrożniejsza - strategia terapii VTE w małopłytkowości u chorych onkologicznych polega na zmniejszeniu dawki heparyny drobnocząsteczkowej o połowę, gdy liczba płytek wynosi <50 × 109/l, a przerwanie jej przy małopłytkowości rzędu 20 × 109/l.11 W wybranych przypadkach należy rozważyć jeszcze jedną opcję, a mianowicie kontynuację podawania heparyny drobnocząsteczkowej w nieco zmniejszonej dawce i przetaczanie koncentratu płytek, tak by ich liczba utrzymywała się powyżej 50 × 109/l. Opcją ostateczną jest umieszczenie filtra w żyle głównej, jeśli nie można stosować antykoagulacji, a u pacjenta rozwinęła się na przykład zakrzepica proksymalna powikłana PE.
Zalecenia ESMO nie przynoszą także odpowiedzi na pytanie, co robić, gdy u chorego na nowotwór rozwinie się zakrzepica na cewniku wprowadzonym do żyły centralnej? Szacuje się, że 10% takich osób doświadczy objawowego PE.10 Praktyka szpitalna pokazuje, że zazwyczaj usuwa się taki cewnik ze skrzepliną na jego końcu i stosuje heparynę, tak jak w innym epizodzie VTE u chorego z nowotworem, a częściej krócej niż u innych pacjentów z takim rozpoznaniem (maksymalnie 3 miesiące). W 2009 roku ukazały się ważne praktycznie zalecenia wydane przez National Comprehensive Cancer Network (NCCN).12 Zaleca się w nich usuwanie cewnika, na którym wytworzyła się skrzeplina, gdy nie jest już potrzebny. Antykoagulacja powinna wtedy trwać co najmniej 3 miesiące, bo ryzyko nawrotu w ciągu 3 pierwszych miesięcy sięga 4%.10 Jednak - co bardzo ważne - gdy cewnik jest nadal potrzebny w prowadzeniu leczenia przeciwnowotworowego i nie ma przeciwwskazań do antykoagulacji, sugeruje się pozostawienie cewnika w żyle i prowadzenie leczenia przeciwkrzepliwego najlepiej heparyną drobnocząsteczkową przez 3 miesiące lub dłużej. Cewnik taki usuwa się gdy objawy zakrzepicy nasilają się, lub niemożliwe jest stosownie leków przeciwkrzepliwych.12 Ułatwia to leczenie choroby podstawowej czyli nowotworu.
Wreszcie trzeba zaznaczyć, że również heparyny drobnocząsteczkowe mogą wywołać małopłytkowość poheparynową (heparin-induced thrombocytopenia - HIT) typowo objawiającą się incydentem zakrzepowo-zatorowym lub progresją wcześniejszego zakrzepu, mimo zmniejszenia liczby płytek o 50% wartości wyjściowej. Podejrzenie HIT wobec dużego ryzyka zgonu jest wskazaniem do odstawienia heparyny i zastosowania fondaparynuksu, zwłaszcza w Polsce, gdzie zalecane inne leki są mało dostępne; takie zalecenie, mimo że nie rejestracyjne, znalazło się w cytowanych już wyżej wytycznych NCCN.12 Na koniec refleksja związana z określaniem siły i wiarygodności zaleceń w wytycznych publikowanych przez różne grupy ekspertów i towarzystwa naukowe. Obecnie nadal funkcjonuje ponad 30 różnych systemów przyznawania zaleceniu odpowiedniej siły i wiarygodności, najczęściej z użyciem liczby i litery. System użyty w przedstawionych tutaj zaleceniach ESMO wymaga najpierw sprawdzenia, co oznacza na przykład zalecenie III C. Intuicyjne przekonanie, że wraz z pojawianiem się większej liczby i kolejnej litery alfabetu siła i wiarygodność zalecenia we wszystkich aktualnie dostępnych wytycznych po prostu zmniejsza się, jest niekiedy mylące. Na przykład zalecenie III C w wytycznych ESMO ma zupełnie inne znaczenie niż zalecenie III C w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego lub kardiologicznych towarzystw z USA. Większość metodologów i znawców evidence-based medicine (EBM) wciąż marzy o upowszechnieniu się prostego systemu GRADE, który ujednoliciłby oznakowanie siły i wiarygodności zaleceń wszystkich gremiów, które je opracowują. Zanim to nastąpi, zapoznanie się z wyjaśnieniem co oznacza oznakowanie w konkretnych wytycznych jest niezbędne, aby właściwie interpretować wszystkie zalecenia.
Podsumowując, choroba nowotworowa powinna skłonić lekarzy zajmujących się chorym do oceny charakteryzującego go ryzyka zakrzepowego i wdrożenia profilaktyki, gdy jest ono duże - co dotyczy chorych operowanych i hospitalizowanych z powodu stanów ostrych. Postęp w onkologii oznacza, że coraz więcej chorych ma szanse przeżyć kilka lat lub wręcz zostać wyleczonym, zatem zgon z powodu zatoru tętnicy płucnej (a wciąż 15% chorych umiera z tego powodu) nie powinien odbierać im tej szansy. Czekając na nowe wytyczne American College of Chest Physicians (ACCP), które mają zostać ogłoszone w lutym 2012 roku (po prawie 4 latach od ukazania się ich poprzedniej edycji), oraz oczekując na nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, które mogą znacznie zmienić codzienną praktykę, warto już teraz dołożyć starań, aby chorzy na nowotowory wymagający profilaktyki przeciwzakrzepowej otrzymywali ją, a ci, u których doszło już do VTE, byli właściwie leczeni.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Laporte S., Mismetti P., Décousus H. i wsp.: Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15 520 patients with venous thromboembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry. Circulation, 2008;117: 1711-1716
2. Blom J.W., Doggen C.J., Osanto S., Rosendaal F.R.: Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA,2005; 293: 715-722
3. Stanley A., Young A.: Primary prevention of venous thromboembolism in medical and surgical oncology patients. Br. J. Cancer, 2010; 102 (Suppl. 1): S10-16
4. Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T. i wsp., for ENOXACAN II investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N. Engl. J. Med., 2002: 346: 975-980
5. Kakkar A.K., Levine M., Pinedo H.M., Wolff R., Wong J.: Venous thrombosis in cancer patients: insights from the FRONTLINE survey. Oncologist, 2003; 8: 381-388
6. Bennett C.L., Angelotta C., Yarnold P.R., Evens A.M., Zonder J.A., Raisch D.W., Richardson P.: Thalidomide- and lenalidomide-associated thromboembolism among patients with cancer. JAMA, 2006; 296: 2558-2560
7. Lyman G.H., Khorana A.A., Falanga A., Clarke-Pearson D. i wsp.:. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J. Clin. Oncol., 2007; 25: 5490-5505
8. Prandoni P., Lensing A.W., Piccioli A. i wsp.: Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood, 2002; 100: 2403-2405
9. Louzada M.L., Majeed H., Wells P.S.: Efficacy of low- molecular- weight-heparin versus vitamin K antagonists for long term treatment of cancer-associated venous thromboembolism in adults: a systematic review of randomized controlled trials. Thromb. Res., 2009; 123: 837-844
10. Monreal M., Falgá C., Valdés M. i wsp.: Fatal pulmonary embolism and fatal bleeding in cancer patients with venous thromboembolism: findings from the RIETE registry. J. Thromb. Haemost., 2006; 4: 1950-1956
11. Falanga A., Rickles F.R.: Management of thrombohemorrhagic syndromes (THS) in hematologic malignancies. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Programm 2007; 165-171
12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease (V.1.2009) National Comprehensive Cancer Network Web site. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.