Farmacja weterynaryjna
Ćwiczenie 3
Postać leku (postać farmaceutyczna, forma aplikacyjna, lek)
- Forma w jakiej przygotowuje się i podaje lek.
- Substancji leczniczych, będących aktywnym składnikiem leku, nie podaje się per se (jako takich).
- W technologii produkcji leków, substancje lecznicze miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi i mieszaninom tym nadaje się odpowiednią, wymaganą dla danego leku, postać, czyli formę.
- Postać leku jest uzyskiwana przez odpowiednią obróbkę mieszaniny substancji leczniczych i pomocniczych - obróbka ta jest różna dla różnych postaci leków.
Postacie stałe leków weterynaryjnych
- proszki
- granulaty
- tabletki
- kapsułki
- systemy dożwaczowe
- systemy transdermalne
- implanty
PROSZKI
- Najprostszą stałą postacią leku są proszki (Pulveres), są to sproszkowane cząstki (nie większe niz 0,5mm)substancji leczniczych lub części roślin .
- W zależności od składu proszki możemy podzielić na:
* proste(pulveres simplices), są to proszki jednoskładnikowe oraz
* proszki złożone (pulverses mixti) wieloskładnikowe.
- Leki w postaci proszków sporządza się zarówno do użytku zewnętrznego w postaci zasypek przeznaczonych do stosowania zewnętrznego na rany, pudrów leczniczych, kosmetycznych oraz pudrów dla niemowląt jak również wewnętrznego w postaci proszków rozpuszczalnych w wodzie.
- Podstawową cechą substancji wchodzących w skład leku jest odpowiedni stopień rozdrobnienia , zdolność adsorbowania wilgoci i tłuszczów , właściwości poślizgowe
- Mieszanie proszków na większa skale przeprowadza się w mieszalnikach przystosowanych do odpowiednich formulacji leku.
Proszki doustne -Pulveres perorales
- Stała postać leku, złożona ze stałych, sypkich i suchych cząstek o różnym stopniu rozdrobnienia, zawierająca 1 lub więcej substancji czynnych. Może zawierać substancje pomocnicze.
- Stosowane bezpośrednio lub po rozpuszczeniu.
- Występują w formie preparatów jedno lub wielodawkowych (z dozownikiem).
- Proszki musujące
- Proszki recepturowe:
- Proszki:
* niedzielone
* dzielone (min. 0,1 g)
do kapsułek skrobiowych, papierowych,
- Vehiculum; Calcii lactas, Saccharum, Lactosum
Proszki do stosowania na skórę - Pulveres ad usum dermicum
- Stała postać leku, złożona ze stałych, sypkich i suchych cząstek o różnym stopniu rozdrobnienia, zawierająca 1 lub więcej substancji czynnych. Może zawierać substancje pomocnicze.
- Występują w formie preparatów jedno lub wielodawkowych
- Nie posiadają wyczuwalnej ziarnistości.
- Proszki przeznaczone na otwarte rany lub na poważnie uszkodzoną skórę sa jałowe
Produkcja proszków
- Odważanie substancji leczniczych i pomocniczych.
- Mieszanie wstępne
- Mieszanie zasadnicze
- Ujednolicanie (przesiewanie)
- Fasowanie
- Ewentualna serylizacja
GRANULATY
- Mieszanina sproszkowanych substancji leczniczych i pomocniczych uformowana w jednolite grudki (ziarenka) o nieregularnym kształcie i wielkości 0,5 - 3,2 mm. Grudki te mogą być powlekane.
- Granulaty w lecznictwie są stosowane jako gotowy lek, do użytku wewnętrznego lub zewnętrznego a takze jako półprodukt w produkcji tabletek i kapsuł
- Granulaty będące gotowym lekiem mogą dawkowane wówczas odmierzone, równe ilości granulatu zamknięte w osobnych opakowaniach, np. kapsułkach, fiolkach, saszetkach
- Jeśli pacjent każdorazowo sam odmierza sobie ilość granulatu do użvcia granulat nazywa się niedawkowanym - Odmiana granulatów są peletki posiadające kształt kulisty
Rodzaje granulatów:
- musujące
- powlekane
- dojelitowe
- o zmodyfikowanym uwalnianiu - o przedłużonym i opóźnionym uwalnianiu
Substancje pomocnicze
- Lepiszcza (substancje wiążące). Są niezbędnym składnikiem każdego granulatu.
- Służą do wiązania cząstek substancji leczniczej (w proszku) w większe agregaty, tak aby stworzyły ziarenka odpowiedniej wielkości
- Jako lepiszcza stosuje się
* kleik żelatynowy
* kleik skrobiowy
* gumę arabską
* roztwory cukrów: sacharozy, laktozy
* pochodne celulozy: metyloceluloza, hydroksyettyloceluloza i inne
- Substancje rozsadzające. Stosowane w celu szybkiego uwalniania substancji leczniczych z granulatu, po dostaniu się do środowiska wodnego (np. w jelitach).
- Ich działanie polega na zwiększaniu objętości granulatu (pęcznieniu) w zetknięciu z wodą.
- Jako substancje rozsadzające stosuje się
* skrobia najczęściej ziemniaczaną
* pochodne celulozy: celulozę mikrokrystaliczną
* pektyny
* alginian sodu
- Substancje wypełniające. Uzupełniają masę granulatu, gdy substancja lecznicza jest użyta w małej ilości, tak, żeby uzyskanego granulatu nie było za mało (wtedy utracenie części granulatu, np. wysypanie się z łyżeczki podczas zażywania, powodowałoby bardzo dużą stratę leku).
- Substancje wypełniające mogą pełnić jednocześnie inne funkcje, np. pochłaniać wodę i w ten sposób zapobiegać wysychaniu.
- Substancjami wypełniającymi mogą być:
* cukry proste: sacharoza, glukoza, laktoza |
* skrobia
* betonit
* krzemionka koloidalna
- Substancje poślizgowe. Wpływają na sypkość granulatu, ułatwiają zsypywanie się z leja nasypowego i lepsze, bardziej równomierne wypełnienie matrycy.
- Najczęściej stosowanymi substancjami są
* talk
* skrobia
* krzemionka koloidalna
* stearynian magnezowy, wapniowy, glinowy
- Substancje smarujące. zmniejszają tarcie ziarna granulatu podczas zgniatania
* stearynian magnezowy, wapniowy, glinowy .
- Substancje hydrofilizujące. Zwiększają zdolność adsorpcji wody na powierzchni granulek, dzięki czemu poprawiają właściwości fizyczne granulatów, zapobiegają m.in. uwięzieniu powietrza na granulkach, co mogłoby powodować rozpadanie się sporządzonych z granulatu tabletek.
- Poza tym substancje te wpływają na szybkość uwalniania leku z granulatu lub tabletek.
- Najczęściej stosowane substancje hydrofilizujące to między innymi:
* alkohol cetylowy
* monostearynian glicerylu
* polisorbaty 20 i 80
- Substancje utrzymujące wilgoć. Zabezpieczają granulat przed nadmiernym wysychaniem i tym samym rozpadaniem się.
- W takim celu stosuje się:
* glicerol
* glikol propylenowy
* mleczan sodu
- Substancje zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi. Utrudniają dostawanie się wody w głąb granulek i tym samym ich szybki rozpad. Są używane do umywania tabletek do ssania.
- Stosuję się tu substancje dobrze rozpuszczalne na powierzchni granulek roztwór nasycony, np. sacharoze
Produkcja granulatów
- Przygotowanie proszku do granulacji.
- Metoda granulacji na mokro składająca się z 4 etapów
1) zwilżania i ugniatania proszku,
2) formowania granulatu,
3) suszenia,
4) ujednolicania ziaren
- Metoda na sucho polegająca na sprasowaniu substancji leczniczej, następnie skruszeniu otrzymanego produktu i przesianiu go na sitach o odpowiedniej wielkości oczkach. Kompaktowanie, ekstrudowanie.
Tabletki
- syn. Tabuletta, Compressi, Comprimata
-wg farmakopei są stałą postacią leków zawierającą określoną dawkę jednej lub kliku substancji leczniczych, przeznaczoną do stosowania doustnego (z możliwością uwalniania substancji leczniczej w różnych odcinkach przewodu pokarmowego), podjęzykowego lub podpoliczkowego.
- Rzadziej są stosowane do innych jam ciała, do implantacji lub przygotowywania roztworów o rożnym zastosowaniu.
- Tabletki składają się ze sprasowanego proszku, złożonego z substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych. Tabletki zawierają ściśle określoną ilość substancji aktywnej, jest o więc dawkowana postać leku.
- Tabletki zostały wprowadzone do lecznictwa w 1874 roku przez Rosenthala. Obecnie są najczęściej i najpowszechniej stosowaną postacią leku
Rodzaje tabletek do podawania doustnego:
- niepowlekane
- powlekane
- musujące
- do sporządzania roztworu doustnego do sporządzania zawiesiny doustnej
- ulegające rozpadowi w jamie ustnej
- dojelitowe - o opóźnionym uwalnianiu, oporne na
- działanie soku żołądkowego, uwalniają subst. czynną
- w soku jelitowym
- o zmodyfikowanym uwalnianiu - zmodyfikowana szybkość, miejsce lub czas uwalniania subst. czynnej przedłużone, opóźnione lub pulsacyjne uwalnianie
- do stosowania w jamie ustnej
- Ale też tabletki dopochwowe, doodbytnicze, tabletki służące do sporządzania r-rów do stosowania zewn.
- Bolus - duża tabletka lub kapsułka, z której subst. lecznicza uwalnia się natychmiast lub w sposób przedłużony na przykład domaciczne lub do żwaczowe.
- Kształt tabletek może być różny. Najczęściej formuje sieje w postaci płaskich lub wypukłych krążków, często z wyciśniętym na powierzchni wzorem lub napisem oraz rowkiem ułatwiającym dzielenie tabletki.
- Niezależnie od kształtu, powierzchnia tabletki powinna być jednolita i gładka bez plam i uszkodzeń.
1. Tabletki do podawania doustnego
- niepowlekane (Tabulettae)
- powlekane ( Tabulettae abductae)
- podjezykowe (Tabulettae sublinguales)
- do ssania (Dulciobulettae)
- do zębodołów {Tabulettae ad alvcolisdentalis)
- dojelitowe (Tabulettae enterosolubilae)
- o zmodyfikowanej szybkości uwalniania (Tabulettae cum liberatio modiftcatae)
- musujące (Tabulettae effervescens)
2.Tabletki do stosowania zewnętrznego
- do sporządzania roztworów do stosowania zewnętrznego (Tabettae ad solutiones)
- dopochwowe (Tabulettae vaginalis)
- dodbytnicze (Tabulettae rectalis)
3. Tabletki do stosowania pozajelitowego
- do sporzadzania roztworów do wstrzykiwań (Tabulettae ad solutiones parenteralis)
- do implantacji (Tabilettae implantabilae)
Tabletki do ssania (łac. Dulcitabulettoe)
- Uwalnianie substancji leczniczej z tych tabletek jest spowolnione, dzięki dodatkowi substancji spowalniających rozpuszczanie.
- W tej formie stosuje się leki o działaniu miejscowym na błonę śluzową jamy ustnej i gardła, np. środki
antyseptyczne.
Tabletki podjęzykowe (łac. Tabulettae sublinguales)
- Tabletkę umieszcza się pod językiem, na dnie jamy ustnej i czeka do jej rozpuszczenia.
- Powoli uwalniająca się substancja czynna przenika przez błonę śluzową bezpośrednio do krwiobiegu.
- Pozwala to uniknąć występowania efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który może znacznie obniżać skuteczność niektórych leków.
- Podanie leku tą drogą gwarantuje również szybkie działanie, prawie jak po podaniu dożylnym.
- W tej formie stosuje się m.in. nitroglicerynę, leki obniżające ciśnienie krwi i niektóre hormony.
Tabletki do połykania można podzielić względem szybkości i czasu uwalniania substancji leczniczej:
1. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (tac. Tabulettae prolongate)
- Substancja lecznicza uwalnia się w całej długości przewodu pokarmowego, ale bardzo powoli.
- Zadaniem tego typu leków jest zapewnianie stałego stężenia substancji leczniczej w ciągu 8-12h a czasem nawet 24 godzin, bez konieczności wielokrotnego podawania.
-Tabletki takie uzyskuje się przez zawieszenie substancji czynnej w pęczniejącym, lub słabo rozpuszczalnym nośniku.
- Inna metodą jest pokrycie tabletki słabo przepuszczalną warstwą, spod której stopniowo wydobywa się substancja aktywna.
- Stosowanie takich tabletek umożliwia zmniejszenie częstotliwości podawania oraz uzyskanie względnie stałego stężenia leku we krwi, co poprawia jakość farmakoterapii i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych, wynikających z wahań stężenia leku.
-Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają zwykle większą ilość składnika aktywnego i muszą być zabezpieczone, przed zbyt szybkim jego uwolnieniem (np. przez zniszczenie otoczki).
- Dlatego tabletek takich nie wolno rozgryzać, rozdrabniać ani przełamywać, gdyż grozi to przedawkowaniem leku.
2.Tabletki o opóźnionym uwalnianiu
- Najpopularniejszym przykładem takich tabletek są tabletki dojelitowe (łac. Tabulettae enterosolubilae).
-`Są to tabletki powlekane substancją odporną na działanie kwasu żołądkowego.
-`Lek uwalnia się z tego rodzaju tabletek dopiero w dalszych częściach przewodu pokarmowego.
- Moment rozpoczęcia uwalniania leku jest skorelowany z miejscem, w którym znajduje się tabletka, lub czasem jej przebywania w danym miejscu.
-`Kiedy tabletka osiągnie juz miejsce swojego przeznaczenia, rozpoczyna się jej rozpad i uwalnianie substancji leczniczej, które są procesami szybki mi i zachodzą podobnie jak w tabletkach o niemodyfikowanym uwalnianiu.
-`Tabletek dojelitowych używa się do substancji wrażliwych na niskie pH (czyli takich, które mogłyby zostać rozłożone lub zdezaktywowane w żołądku) do substancji drażniących, w celu ochrony błony śluzowej zołądka przed ich działaniem oraz do leków działających miejscowo w jelitach
3. Tabletki o bardzo szybkim uwalnianiu
- Są to tabletki zawierające substancje ułatwiające rozpuszczanie i przyspieszające ten proces.
- Taką postać stosuje się najczęściej do substancji słabo rozpuszczalnych w wodzie, aby zwiększyć ich dostępność farmaceutyczną i biologiczną.
- Produkuje się również tabletki posiadające cechy dwóch wymienionych wyżej grup, np. tabletki szybko i jednocześnie długo uwalniające.
- Tabletki takie mogą być uzyskiwane przez sporządzenie tabletki o przedłużonym uwalnianiu i pokrycie jej warstwą dobrze rozpuszczalną i również zawierającą lek.
- W takiej sytuacji, tabletka po połknięciu, uwolni prawie natychmiast lek zgromadzony w rozpuszczalnej otoczce, a reszta substancji leczniczej będzie się uwalniała stopniowo, przez długi czas.
- Dostępne są również tabletki o przedłużonym i jednocześnie opóźnionym uwalnianiu.
Tabletki do sporządzania płynów
- Służą do sporządzania roztworów lub zawiesin ex tempore (bezpośrednio przed użyciem).
- Przeznaczenie otrzymywanych roztworów może być różne - do użytku wewnętrznego, zewnętrznego, do iniekcji i inne.
- Tego rodzaju tabletki są stosowane nie tylko w lecznictwie -mogą też służyć do sporządzania roztworów np. do przemywania szkieł kontaktowych, do prania.
- W postaci tabletek musujących spotyka się np. słodycze.
Tabletki do stosowania pozajelitowego
- Tabletki do implantacji umieszcza się najczęściej podskórnie, po nacięciu chirurgicznym.
- Tabletki takie często zawierają substancje spowalniające uwalnianie, dzięki którym lek może uwalniać się z takiej tabletki przez kilka miesięcy lub nawet lat. W tej formie podaje się np. disulfiram (Esperal) w leczeniu alkoholizmu.
- Zasadniczymi elementami tabletkarki są:
* matryca nadająca tabletce kształt i wielkość,
* stempel dociskający proszek w matrycy. Stemple mogą mieć wyryte wzory i napisy, które są wytłaczane na powierzchni tabletki.
* lej dozujący odpowiednią ilość masy tabletkowej bądź granulatu
* mechanizm zapewniający odpowiednią siłę nacisku.
Wyprodukowanie tabletki muszą odpowiadać parametrom określonym w farmakopei:
- czasu rozpadu tabletki
- zdolności uwalniania substancji czynnej
- jednolitości masy
- jednolitości zawartości substancji czynnej
- odporności tabletek niepowlekanych na ścieranie
- odporności tabletki na zgniatanie
Metody otrzymywania tabletek
- metoda bezpośredniego tabletkowania z pominięciem granulacji
- otrzymywanie masy tabletkowej przez granulacją na sucho
- otrzymywanie masy tabletkowej przez mokrą granulacją, tzw metoda na mokro.
Niezależnie od tego jaką metodą została wykonana masa tabletkowa, musi ona spełniać określone parametry
- dać się zsypać do matrycy w wymaganej , powtarzalnej ilości
- dać się sprasować
- pozwolić się możliwie lekko wypchać z matrycy
Substancje pomocnicze
- wypełniające i adsorbujące:
* laktoza, skrobia, celuloza, cukry i cukroalkohole(sacharoza, glukoza, mannltol, sorbitol), bentonit, kaolin
- wiążące:
* skrobia(oprócz ziemniaczanej), celuloza i pochodne celulozy, mannitol, poliwinylopirolidon(PVP), polialkohol winylowy, polioctan winylu, polietylenoglikole, polichlorek winylu(szkielety), polietylen(szkielety), siarczan barowy(szkielety)
- rozsadzające:
* skrobia(głównie ziemniaczana), i jej pochodne, (CMS-Na), celuloza i jej pochodne,(CMC-Na), kwas alginowy i jego sól sadowa wapniowa, agar, bentonit, Aerosol
- poślizgowe i smarujące:
* skrobia, Aerosil, stearynian magnezowy, wapniowy i glinowy, kwas stearynowy, glikole polioksyetylenowe, odtłuszczone mleko w proszku, laurylosiarcan sodowy, alkohole:cetylowy i stearyfowy, kaolin
- błonotwórcze:
* hydroksypropyloceluloza(HPC), hydroksypropylometyloceluloza(HPMC), poliwinylopirolidon
(PVP), etyloceluloza, eudragity
- płastyfikatory:
* glikol propylenowy, olej rycynowy, parafina, trójacetyna, ftalany,:dwuetylu, dwumetylu i dwubutylu, cytryniany; trójetylowy, trójbutylowy oraz ich acetylopochodne, glicerol, Sorbitol, guma arabska, glikole polioksyetylenowe
- utrzymujące wilgoć:
* glicerol, glikol propylenowy, sorbitol, mleczan sodowy
- hydrofilizujące:
* alkohol cetylowy, jednostearynian glicerolu, skrobia, laktoza ze skrobią, laurylosiarczan sodowy, stearynian lub oleinian trójetanoloaminy,
- o działaniu antystatycznym
* stearynian magnezowy(Most), i wapniowy, laurylosiarczan sodowy, glikol polioksyetylenowy, 4000, laktoza, monnitol, Aerosil,
- poprawiające smak i/lub zapach tabletki
* sacharoza, fruktoza, cyklaminian sodowy, dulcyna, sacharyna, wanilina, mięta pieprzowa, kwas cytrynowy, anyżek, karmel, esensje zapachowe, itp.
- spowalniające rozpad:
* sacharoza, sól sodowa karboksymetylocelulozy
Kapsułki - Capsulae
- Stała postać leku w twardym lub miękkim zbiorniczku (osłonce) różnego kształtu i rozmiaru zawierająca zwykle pojedynczą dawkę substancji czynnnej (czynnych).
- Wypełnienie kapsułki -stałe, płynne lub o konsystencji pasty, 1 lub więcej substancji czynnych.
- Osłonka - z żelatyny lub innych subst., dodatkowo może zawierać subst. pomocnicze (np. konserwujące, barwiące, poprawiające smak)
- Rodzaje:
* twarde - zbiorniczki z 2 cylindrycznych części
* miękkie - jednoczęściowe
* o zmodyfikowanym uwalnianiu - zmodyfikowana szybkość, miejsce lub czas uwalniania subst. czynnej -przedłużone, opóźnione lub pulsacyjne uwalnianie
* dojelitowe - o opóźnionym uwalnianiu, oporne na działanie soku żołądkowego, uwalniają subst. czynną w soku jelitowym
* Skrobiowe - z 2 płaskich cylindrycznych części, zwykle z mąki ryżowej
- Najczęściej do podawania doustnego.
- Ale też kaps. dopochwowe, doodbytnicze, domaciczne.
Systemy dożwaczowe Praeparationes intrauminales
- Stała postać leku, zawierająca 1 lub kilka substancji czynnych.
- Przeznaczone do stosowania doustnego u zwierząt przeżuwających, połknięte pozostają w żwaczu, gdzie uwalniają subst. czynną w sposób ciągły lub okresowo.
- Czas uwalniania - dni - tygodnie.
- Niektóre systemy dożwaczowe pływają po powierzchni treści żwacza, inne opadają na dno.
- Uwalnianie subst. czynnej następuje w wyniku erozji, korozji, dyfuzji, ciśnienia osmotycznego lub innego procesu chem., fiz. lub fizykochemicznego.
lvomec SR vet., Merial, Paris, France
Ivermectin (1.72 g, 12 mg/d or 40-65 μg/kg bw/d for 135 d) intraruminal bolus administered to each animal at turnout
Systemy transdermalne Emplastra transcutanea
- syn. Plastry przezskórne
- Elastyczne plastry zawierające 1 lub więcej subs. czynnych.
- Przeznaczone do stosowania na niezmienioną skórę, w celu podawania subst. czynnej do krążenia ogólnego, po przeniknięciu bariery skórnej.
- zewn. warstwa nośna i zabezpieczająca
- warstwa zawierająca subst. czynna.
- warstwa ochronna (usuwana przed umieszczeniem plastra na skórze)
Implanty
- Jałowe, stałe postacie leków o odpowiednim rozmiarze i kształcie, umożliwiającym implantacje pozajelitową.
- Substancja czynna uwalniana przez dłuższy okres czasu.
- Pojedynczy implant umieszczany jest w jałowym pojemniku.