Leki stosowane w reumatologii a układ krążenia

Drugs used in the therapy of rheumatic disorders and their influence on cardiovascular system

Summary

Inflammatory processes that play basic role in the pathomechanism of connective tissue diseases are responsible for the increased frequency of disorders of the circulatory system in rheumatic patients. In case of patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, cardiovascular complications are the main cause of death despite of the progress in the therapy of rheumatic disorders. Therefore, reduction of their frequency is one of the main goals of contemporary rheumatology.

Cardiovascular complications observed in rheumatic patients frequently result from untoward effects of drugs used in the therapy of the underlying disease.

This is of great importance because of the chronic character of the therapy of rheumatic disease and their prevalence in population. In our work we discuss possibilities of unfavorable influence of drugs used in the rheumatologic therapy on the circulatory system and some cardiologic contradictions to their use in the therapy according to the literature. We also present possible interactions of the rheumatic drugs with those used in the treatment of cardiovascular disorders.

Słowa kluczowe: terapia schorzeń reumatycznych, układ krążenia, leki, objawy niepożądane, interakcje leków.

Keywords: therapy of rheumatic disorders, circulatory system, drugs, adverse effects, drug interactions.

Dr n. biol., lek. med. Ryszard Międzybrodzki¹, dr med. Jerzy Świerkot², prof. dr hab. med. Jacek Szechiński^2
1 Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Górski
² Zakład Reumatologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Jacek Szechiński

Zaburzenia funkcji układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z układowymi chorobami tkanki łącznej są często spotykane (1). Mimo postępu terapii powikłania ze strony układu krążenia są główną przyczyną zgonów wśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (rzs) i toczniem rumieniowatym układowym (tru) (1,2,3).

Patologie w układzie krążenia spotykane w chorobach reumatoidalnych mogą wynikać bezpośrednio ze zmian morfologicznych w obrębie tego układu (jak np. w zespole Marfana) lub zmian zapalnych, które stanowią podstawowe kryterium rozpoznania schorzenia (jak w gorączce reumatycznej) (1). Mogą być także wtórnym następstwem nieswoistego procesu zapalnego i zapalenia naczyń (vasculitis), będących istotą różnych schorzeń (np. rzs, tru, choroby Takayashu). Ostatnio podkreśla się, że rozwój miażdżycy, będącej przyczyną chorób kardiologicznych, jest znacznie przyspieszony przez przewlekle toczący się proces zapalny, np. w rzs czy tru (3,4,5). Niektórzy autorzy uważają, że podwyższony poziom biochemicznego markera reakcji zapalnej, białka C-reaktywnego, oznaczanego metodą o dużej czułości (hs-CRP) może być niezależnym czynnikiem zagrożenia zawałem serca (6). Najnowsze badania epidemiologiczne wskazują, że zwiększona częstość incydentów sercowo-naczyniowych (ISN) u pacjentów z rzs i tru jest niezależna od innych tradycyjnych czynników ryzyka ISN (7,8). Fakt, że aż w połowie przypadków u pacjentów z rzs cierpiących również na chorobę niedokrwienną serca stwierdza się epizody "cichego" niedokrwienia mięśnia serca tym bardziej obliguje do dokładnego monitorowania funkcji układu krążenia, aby nie przeoczyć rozwijającej się choroby (9).

Chociaż leki stosowane w terapii chorób reumatoidalnych nie są bardzo liczne, to wiele z nich może wpływać niekorzystnie na układ krążenia lub wchodzić w interakcję z lekami stosowanymi w leczeniu jego zaburzeń (1). Ma to stosunkowo duże znaczenie ze względu na przewlekłe leczenie, wspomnianą wyżej predyspozycję pacjentów ze schorzeniami tkanki łącznej do chorób układu sercowo-naczyniowego (co wiąże się z częstszym zażywaniem leków kardiologicznych), jak i powszechnym stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) czy glikokortykoidów (GKS) w terapii innych schorzeń. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie możliwości wpływu leków stosowanych w terapii chorób reumatoidalnych na układ krążenia i ich interakcji z lekami kardiologicznymi.

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej

Obecnie stosowane leki, obniżające poziom kwasu moczowego we krwi, nie wpływają znacząco na układ krążenia. Należy jednak uważać na możliwe interakcje. Allopurynol może powodować wydłużenie czasu półtrwania w surowicy dikumarolu i jego pochodnych poprzez zaburzanie systemu enzymów mikrosomalnych w wątrobie (10). Należy również zachować ostrożność w czasie skojarzonego stosowania allopurynolu z tiazydami, kwasem etakrynowym i kaptoprylem, gdyż połączenie takie może zwiększać częstość występowania reakcji alergicznych i innych działań niepożądanych, jednak dane na temat interakcji z tymi lekami są ograniczone (11). Probenecyd współzawodniczy w wydzielaniu nerkowym z furosemidem i tiazydami, zwiększając ich stężenie we krwi (19,20).

Kolchicyna stosowana jest w leczeniu i zapobieganiu ostrych napadów dny (11). Jest alkaloidem silnie działającym antymitotycznie, który hamuje funkcje zapalne leukocytów, wpływając w ten sposób na odkładanie się kryształów kwasu moczowego i reakcję zapalną (11,12). Uważa się, że może być również stosowana w leczeniu nawracającego zapalenia osierdzia (szczególnie w zapaleniu idiopatycznym) (12). Proponowana dawka to 1 mg dziennie co najmniej przez rok.

W trakcie stosowania kolchicyna może kumulować się w tkankach (11). Posiada wąski indeks terapeutyczny - ocenia się, że podana w dawce mniejszej niż 0,5 km/kg nie powinna powodować zgonów, natomiast powyżej 0,8 mg/kg ryzyko zgonu jest bardzo wysokie (powyżej 80%) (13,14). Opisywano przypadek zgonu po podaniu tylko 7 mg leku (15). Przedawkowana powoduje biegunkę i prowadzi do hipowolemii oraz zaburzeń elektrolitowych. W cięższych przypadkach może m.in. uszkadzać mięsień serca, co objawia się osłabieniem jego kurczliwości, uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie i obniżeniem ciśnienia tętniczego, a nawet może prowadzić do wstrząsu (11,13,14,16,17,18).

Tabela 1. Niekorzystny wpływ leków stosowanych w reumatologii na układ krążenia
Stosowany lek lub grupa leków	Możliwe zaburzenia w układzie krążenia
kolchicyna	w przypadku ciężkiego zatrucia: hipotonia, uszkodzenie mięśnia serca, wstrząs
glikokortykoidy	retencja wody i sodu, nadciśnienie, hipokaliemia, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca u podatnych chorych, zakrzepy u chorych unieruchomionych, zaburzenia lipidowe (hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia), miażdżyca, bakteryjne zapalenie wsierdzia u chorych predysponowanych, niedociśnienie, tachykardia, a nawet wstrząs w przypadku nagłego odstawienia (przy przewlekłej terapii dużymi dawkami), nagła śmierć w przypadku zbyt szybkiego podania glikokortykosteroidu w postaci "pulsu"
NLPZ koksyby	retencja wody i sodu, hiperkaliemia, nadciśnienie, nasilenie niewydolności krążenia prawdopodobnie zwiększenie ryzyka zawałów
leflunomid	nadciśnienie
chlorochina	zaburzenia przewodzenia, przerost mięśnia sercowego, kardiomiopatia restrykcyjna
penicylamina	zapalenie mięśnia sercowego
sole złota	wazomotoryczne reakcje poiniekcyjne
azatiopryna	wstrząs kardiogenny
cyklofosfamid	zaburzenia rytmu serca, krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego, martwica serca, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca, nasilanie chorób zatorowo-zakrzepowych
cyklosporyna	nadciśnienie
infliksimab	nasilenie nadciśnienia, niedociśnienie tętnicze, omdlenia, zaburzenia rytmu serca, bradykardia, kołatanie serca, skurcz naczyń, niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, sinica, nasilanie niewydolności serca
etanercept	nadciśnienie, niedociśnienie, choroba niedokrwienna serca, zawał serca i niewydolność serca
adalimumab	nadciśnienie, nasilanie niewydolności serca, zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej
silne opioidy fentanyl	bradykardia, niedociśnienie zaburzenia rytmu serca, bardzo rzadko asystolia
leki zmniejszające napięcie mięśni tolperyzon	niedociśnienie zaburzenia rytmu serca
witamina D3 (i jej analogi) i sole wapnia	zwapnienie naczyń, hiperkalcemia z zaburzeniami rytmu i nadciśnieniem tętniczym

Glikokortykoidy

Glikokortykoidy stosuje się m. in. w leczeniu tru, zespołu Sjögrena, polimialgii reumatycznej, zapaleń naczyń przebiegających z martwicą, niektórych przypadków rzs czy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (zzsk), gorączki reumatycznej. GKS mogą pośrednio wpływać na układ krążenia. Stosowane przewlekle powodują retencję wody i sodu, a przez to zastoinową niewydolność serca u podatnych chorych i zakrzepy, zwłaszcza u chorych unieruchomionych (1,11). Nasilają wydzielanie potasu i mogą doprowadzać do hipokaliemii, objawiającej się zaburzeniami rytmu serca, których ryzyko rośnie wraz ze stosowaniem w skojarzeniu z diuretykami (głównie furosemidem) i glikozydami nasercowymi (11). Jednak do najczęstszych objawów sercowo-naczyniowych należy nadciśnienie tętnicze, przy czym jego mechanizm nie jest do końca poznany i prawdopodobnie wiąże się nie tylko z zatrzymaniem wody i sodu (21). Dlatego chorym leczonym przewlekle GKS należy zalecać stosowanie diety bezsolnej i unikanie nadmiaru płynów oraz monitorowanie ciśnienia tętniczego i poziomu potasu w surowicy, zaś w leczeniu nadciśnienia - tiazydy (22). Do wystąpienia nadciśnienia indukowanego przez GKS bardziej predysponowani są pacjenci w podeszłym wieku, z podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego w wywiadzie i leczeni GKS wykazującymi aktywność mineralokortykoidową (23). GKS powodują hipercholesterolemię i hipertriglicerydemię, przyspieszając rozwój miażdżycy, a pacjenci z chorobami reumatoidalnymi są do tego predysponowani (1,24,25). Z danych pochodzących z badań Alkaabiego i wsp. oraz del Ricona i wsp. wynika nawet, że przewlekła terapia GKS jest jednym z potencjalnych czynników ryzyka wystąpienia subklinicznej miażdżycy u pacjentów z rzs (26,27). Między innymi dlatego w przypadku prednizonu i prednizolonu jako względne przeciwwskazania do stosowania wymienia się chorobę niedokrwienną serca, nadciśnienie tętnicze, ostrą i przewlekłą niewydolność serca oraz chorobę zakrzepowo-zatorową (11). Należy również pamiętać, że GKS mogą powodować cukrzycę z następstwami ze strony układu krążenia (1). Nagłe odstawienie GKS może spowodować wystąpienie objawów choroby Adisona z hipotonią ortostatyczną, hiponatremią, hiperkaliemią i tachykardią zatokową, a nawet wstrząs.

Immunosupresyjne działanie GKS stosowanych w leczeniu chorób reumatoidalnych stwarza dodatkowe ryzyko wystąpienia bakteryjnego zapalenia wsierdzia u osób predysponowanych, tj. z osłabioną odpornością i uszkodzonymi zastawkami serca (często chorzy z tru) (1).

GKS są także stosowane w reumatologii w postaci tzw. pulsów, tj. dożylnych wlewów dużych dawek tych leków (zwykle 0,5- 1 g metyloprednizolonu przez 1-3 dni) przeważnie w leczeniu ciężkiej postaci rzs i tru (28). Pulsy GKS muszą być podawane wolno (min. 30 minut, zwykle przez kilkanaście godzin), aby nie obniżyć zbyt szybko poziomu potasu i nie wywołać przesunięć płynowych prowadzących do wystąpienia nad- lub niedociśnienia, obrzęków obwodowych, zastoinowej niewydolności krążenia (24). W literaturze opisane są nawet przypadki nagłej śmierci po bardzo szybkim podaniu bolusu GKS (prawdopodobnie z powodu wywołania komorowych zaburzeń rytmu i następnie zawału serca), ale są one niezwykle rzadkie (29).

Oprócz wspomnianych interakcji z diuretykami i glikozydami naparstnicy wśród innych możliwych interakcji GKS z lekami kardiologicznymi wymienia się hamowanie działania doustnych leków przeciwzakrzepowych (rzadko nasilenie ich działania, które może wystąpić w przypadku prednizonu i prednizolonu), interakcję z heparyną (metypred), fenytoiną (prawdopodobnie zwiększenie klirensu nerkowego GKS) (11).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne to grupa leków najczęściej używana w terapii chorób reumatoidalnych oraz innych stanów przebiegających z zapaleniem i bólem (29,30). NLPZ w różnym stopniu hamują aktywność cyklooksygenazy (COX) 1 i 2 - najważniejszych enzymów procesu zapalnego. Jednak oba te enzymy odpowiedzialne są również za procesy fizjologiczne. COX-1 reguluje agregację płytek krwi, utrzymuje na prawidłowym poziomie przepływ krwi i wydzielanie wodorowęglanów, śluzu w błonie śluzowej żołądka oraz reguluje przepływ nerkowy, przez co wpływa na filtrację kłębkową i zwrotne wchłanianie sodu (31,32,33). Coraz częściej twierdzi się, że COX-2 spełnia fizjologiczną rolę w narządach, w których jej ekspresja jest konstytutywna (np. w nerkach) (34). Niektórzy autorzy uważają, że COX-2 działa kardioprotekcyjnie (35). Ekspresja COX-2 wzrasta w późnej fazie, tzw. hartowania przez niedokrwienie (ischemic peconditioning) będącego odpowiedzią adaptacyjną serca na umiarkowane niedokrwienie, a utrzymanie aktywności enzymu warunkuje oporność mięśnia serca na tworzący się zawał i ogranicza jego rozmiary (35). Blokowanie COX przez NLPZ jest odwracalne. Jedynym wyjątkiem jest kwas acetylosalicylowy, który może wiązać się kowalencyjnie i nieodwracalnie z COX-1 i COX-2, w ten sposób skutecznie i długo hamuje agregację płytek krwi pomimo stosunkowo słabego powinowactwa do obu izoenzymów (36).

Zaburzenia homeostazy nerkowej indukowane przez NLPZ prowadzą do zatrzymania wody i sodu oraz hiperkaliemii (pod tym względem wpływ klasycznych NLPZ, nieselektywnie hamujących COX-1 i COX-2, jak i selektywnych koksybów jest podobny) (29). Szczególnie u osób predysponowanych tj. starszych, z chorobami serca, wątroby, nerek i cukrzycą - mogą być przyczyną obrzęków, nasilenia niewydolności krążenia i nadciśnienia (37,38,39). Przyjmowanie NLPZ podwaja częstotliwość hospitalizacji pacjentów z zastoinową niewydolności serca (40). Niektórzy autorzy donoszą o niejednakowym wpływie różnych NLPZ na indukcję nadciśnienia i do NLPZ bezpieczniejszych w tym względzie zaliczają kwas acetylosalicylowy, sulindak, ibuprofen i celekoksyb (41,42,43).

Od pewnego czasu dyskutuje się kwestię kardiotoksycznego i prozakrzepowego działania koksybów (44,45). Ostatnie wyniki badania APPROVe (Adenoma Polyp Prevention on VIOXX) wskazują, że od osiemnastego miesiąca od rozpoczęcia stosowania preparatu VIOXX (rofekoksyb) w dawce 25 mg zwiększał on ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca i udar mózgu u przyjmujących go pacjentów w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Z tych powodów VIOXX został wycofany z rynku (46). W przypadku Celebrexu (celekoksyb) pacjenci biorący udział w badaniu APC (Adenoma Prevetion with Celecoxib), przyjmujący dziennie 400 mg do 800 mg Celebrexu mieli około 2,5 razy większe ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego niż pacjenci przyjmujący placebo (47).

Ze względu na powszechne użycie NLPZ możliwość ich interakcji z innymi lekami jest bardzo duża (29). Interakcje NLPZ z lekami kardiologicznymi przedstawiono w tabeli 2. Prawdopodobnie poprzez wpływ na syntezę nerkowych prostaglandyn NLPZ zmniejszają działanie diuretyków (co może zaostrzać niewydolność krążenia i pogarszać kontrolę nadciśnienia), zmniejszają efekt hipotensyjny beta-blokerów, prazosyny i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (1,24). Stąd może być konieczne zwiększenie dawki tych leków. Mogą zmniejszać klirens digoksyny, co grozi wzrostem jej stężenia w osoczu (nawet przy nieznacznie upośledzonej funkcji nerek). Uważa się, że potencjalnie prawie wszystkie NLPZ stosowane wraz z lekami przeciwkrzepliwymi zwiększają ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego (29). Fenylobutazon hamuje metabolizm fenytoiny i może zwiększać jej toksyczność (29). MacDonald i Wei donoszą, że przyjmowanie ibuprofenu może osłabiać kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (zawał serca, dusznica bolesna, udar lub przemijające ataki niedokrwienne, choroba naczyń obwodowych) (48).

Tabela 2. Możliwe interakcje leków stosowanych w reumatologii z lekami kardiologicznymi
Leki stosowane w reumatologii	Leki stosowane w kardiologii, z którymi możliwa jest interakcja
allopurynol	dikumarol, tiazydy, kwas etakrynowy, kaptopryl
probenecyd	furosemid, tiazydy
glikokortykoidy metypred	diuretyki (głównie pętlowe), glikozydy nasercowe, doustne leki przeciwkrzepliwe, fenytoina heparyna
NLPZ fenylobutazon ibuprofen	leki przeciwkrzepliwe, digoksyna, diuretyki, beta-blokery, prazosyna, inhibitory ACE, fenytoina kwas acetylosalicylowy
leflunomid	warfaryna, fenytoina
sulfasalazyna	digoksyna
chlorochina	leki przeciwkrzepliwe, leki hipotensyjne
hydroksychlorochina	digoksyna, metoprolol
cyklosporyna	sole potasu, diuretyki oszczędzające potas, lowastatyna
tetrazepam	digoksyna
paracetamol	propranolol
etydronian	furosemid
sole wapnia	digoksyna, werapamil
witamina D3 (i jej analogi)	digoksyna, diuretyki
kwas hialuronowy	leki przeciwkrzepliwe

Leki modyfikujące przebieg choroby

Grupę leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) tworzą preparaty o bardzo zróżnicowanej strukturze, mechanizmie i sile działania farmakologicznego. Używane są m.in. w leczeniu rzs, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (mizs), łuszczycowego zapalenia stawów i zzsk. Ich wspólną cechą jest stosunkowo długi okres (ponad 1 miesiąc) oczekiwania na pojawienie się klinicznych objawów działania terapeutycznego (26).

Metotreksat (antymetabolit, antagonista kwasu foliowego) w dawce 7,5-25 mg p.o. 1 raz w tygodniu jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych LMPCh (28,49). Jego mechanizm działania przeciwzapalnego nie jest do końca poznany (50). W molekularnym mechanizmie działania przeciwzapalnego metotreksatu rozważa się nie tylko hamowanie dehydrogenazy kwasu foliowego (DHF), ale także hamowanie transformylazy rybonukleotydów 5-aminoimidazolo-4-karboksamidowych (AICAR) przez poliglutaminiany metotreksatu, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej akumulacji AICAR i do zwiększonego uwalniania do krążenia adenozyny. Jest ona naturalnym egzogennym nukleozydem purynowym, który jest silnym mediatorem zapalenia, stosowanym także w leczeniu arytmii i wykazującym pewne właściwości kardioprotekcyjne (50,51). Niekorzystny wpływ metotreksatu na układ krążenia potencjalnie wiąże się ze wzrostem poziomu homocysteiny (prawdopodobnie z powodu hamowania DHF), będącej niezależnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej (52). Ten efekt może jednak być skutecznie zneutralizowany, bez znaczącego wpływu na leczenie rzs, przez stosowanie kwasu foliowego (w dawce 5 mg p.o. następnego dnia rano po zażyciu metoreksatu) (49,53).

Leflunomid, a właściwie jego metabolit hamujący dehydrogenazę dihydroorotanu i poprzez to syntezę rybonukleozydu monofosoranu urydyny, hamuje także aktywność cyklooksygenazy-2 (11,29). Podczas leczenia leflunomidem obserwuje się w niewielkim odsetku przypadków u pacjentów z rzs nadciśnienie (54). Jego aktywny metabolit może wchodzić m.in. w interakcję z warfaryną i fenytoiną (11).

Sulfasalazyna jest stosunkowo bezpiecznym LMPCh. Większość powodowanych przez nią działań niepożądanych pojawia się na początku leczenia (do 6 miesięcy) i ustępuje w przypadku zaprzestania terapii (29). Lek ten raczej nie wywiera niekorzystnego działania na układ krążenia (24). Co ciekawe sulfasalazyna, podobnie jak metotreksat nasila uwalnianie w miejscu zapalenia adenozyny (53). Jednak należy pamiętać, że sulfasalazyna może zmniejszać wchłanianie digoksyny (11,24).

Chlorochina, wykazująca działanie przeciwzapalne, jest przede wszystkim powszechnie stosowana w profilaktyce i leczeniu malarii. Metabolizowana jest w wątrobie do aktywnej deetylochlorochiny i osiąga w niej bardzo duże stężenie (podobnie jak i w nerkach) (8). Stosowana przewlekle powoduje najczęściej powikłania wzrokowe, skórne, neurologiczne i upośledzenie słuchu (1). Spośród powikłań sercowych wymienia się zaburzenia przewodzenia, przerost mięśnia sercowego, kardiomiopatię restrykcyjną, stąd wskazane jest wykonanie badania elektrokardiograficznego przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie dokonywanie okresowej kontroli kardiologicznej w trakcie leczenia (1,56,57). W dawce jednorazowej powyżej 2 g jest niebezpieczna dla życia. Może wtedy wystąpić niewydolność krążeniowo-oddechowa, drgawki i zatrzymanie krążenia (11). Działania niepożądane chlorochiny mogą występować częściej i być bardziej nasilone u chorych z uszkodzeniem wątroby lub nerek, porfirią, łuszczycą oraz u pacjentów z zaburzeniami morfologii krwi, z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Nie zaleca się jej stosowania wraz z lekami przeciwkrzepliwymi oraz obniżającymi ciśnienie tętnicze (11). Hydroksychlorochina podnosi stężenie digoksyny w osoczu (zmniejsza jej nerkowe wydzielanie) i zwiększa biodostępność metoprololu (hamuje jego metabolizm) (58,59). Nord i wsp. zwracają uwagę na potencjalne działanie kardiotoksyczne tego leku u pacjentów z tru (60).

Penicylamina jest pochodną penicyliny, która hamuje aktywność limfocytów T (nie wpływa na limfocyty B) (11). Ogólna toksyczność penicylaminy jest większa niż hydroksychlorochiny i zbliżona do toksyczności metotrekastu (60). Może ona m.in. wywołać zapalenie mięśnia sercowego przez spowodowanie rozpadu czynnika reumatoidalnego i powstanie nowych przeciwciał (11,62).

Sole złota to najstarsze LMPCh jakie stosuje się w terapii rzs. Według Friesa i wsp. podawane doustnie są jednymi z LMPCh o największej ogólnej toksyczności (wynika to z dużej częstości występowania niepożądanych objawów), choć maleje ona znacznie gdy sole złota wstrzykuje się domięśniowo (63). U 5% wrażliwych pacjentów mogą pojawić się wazomotoryczne reakcje poiniekcyjne, takie jak zaczerwienienie twarzy, osłabienie, kołatanie serca, poty, nudności i wymioty - przypominające reakcję po podaniu nitratów (nitritoid reaction) o nie znanym mechanizmie (2,62). Dlatego pierwsza iniekcja soli złota podawana jest w dawce 10 mg jako tzw. dawka próbna.

Azatioprynę w leczeniu układowych chorób tkanki łącznej stosuje się najczęściej w skojarzeniu z glikokortykidami (11). Działa silnie immunosupresyjnie i cytotoksycznie (możliwość powstania bakteryjnego zapalenia wsierdzia u predysponowanych pacjentów). W przypadku nadwrażliwości oprócz pogorszenia samopoczucia, dreszczy, gorączki, bólów kostnych i mięśniowych, zawrotów głowy, zaburzeń czynności wątroby i trzustki może dojść do obniżenia ciśnienia krwi i pojawienia się zaburzeń rytmu serca (11). Niektórzy autorzy donoszą o możliwości wywołania przez azatioprynę wielonarządowej niewydolności i wstrząsu kardiogennego (64). Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nasilają supresyjne działanie azatiopryny na szpik kostny (65).

Cyklofosfamid stosuje się w przypadku układowych chorób tkanki łącznej, którym towarzyszy proces zapalny naczyń (vasculitis). Jego metabolity wywierają silne działanie cytotoksyczne i immunosupresyjne. Stosowany jest doustnie w dawce 0,7- 3,0 mg/kg/dobę albo w pulsach dożylnych 0,5-1,0 g/m²/miesiąc, które mogą być kojarzone z pulsami metyloprednizolonu (28). W czasie jego podawania zaleca się zwiększenie diurezy aby ograniczyć działanie urotoksyczne. Konieczność przyjmowania dużej ilości płynów może być problemem u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Jest jednym z najbardziej toksycznych LMPCh. Działanie kardiotoksyczne tego leku objawia się pod postacią zaburzeń rytmu serca, zapalenia mięśnia sercowego, martwicy serca, zapalenia osierdzia, kardiomiopatii, zastoinowej niewydolności serca (11,66,67). Może nasilać choroby zatorowo-zakrzepowe (11).

Cyklosporyna jest silnym lekiem immunosupresyjnym stosowanym powszechnie w transplantologii, a w reumatologii w leczeniu zapalnych artropatii, często w skojarzeniu z metotreksatem (28,68). Lek ten charakteryzuje się silnym działaniem nefrotoksycznym, co prowadzi do śródmiąższowego zwłóknienia nerek (11). Powoduje wzrost ciśnienia tętniczego, opisywany u 1/3 chorych na łuszczycowe zapalenie stawów i rzs (29). Ponieważ pod wpływem cyklosporyny może dochodzić do hiperkaliemii (zwiększone ryzyko w trakcie jednoczesnego stosowania soli potasu) w leczeniu nadciśnienia nie należy stosować diuretyków oszczędzających potas. Diltiazem może spowodować wzrost stężenia cyklosporyny wymagający w konsekwencji redukcji jej dawki, natomiast nifedypina lub isradypina mogą być stosowane. Propafenon też zwiększa jej stężenie w osoczu, a fenytoina podana dożylnie obniża (11). Cyklosporyna może nasilać szkodliwe działanie lowastatyny na mięśnie.

Leki biologiczne

Leki biologiczne są od niedawna stosowane u chorych z rzs niedostatecznie reagujących na leczenie LMPCh (infliksimab, etanercept, adalimumab i anakinra), a także w niektórych przypadkach mizs (etanercept), ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów i zzsk (infliksimab, etanercept) (28). Są to duże białka, które wywierają działanie przeciwzapalne lub immunosupresyjne wpływając na aktywność cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) blokowanego przez infliksimab, etanercept i adalimumab oraz interleukiny-1 (IL-1) neutralizowanej przez anakinrę. Infliksimab to chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko TNF-α , etanercept to dimer części receptora p75 dla ludzkiego TNF i domeny Fc ludzkiej immunoglobuliny G1, adalimumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko TNF-α, a anakinra to antagonista ludzkiego receptora IL-1. Jak wskazuje wiele danych obie te cytokiny odgrywają również znaczącą rolę w patofizjologii układu krążenia (69).

TNF ma m.in. poważny udział w rozwoju niewydolności krążenia, a badania przedkliniczne sugerują, że terapia skierowana przeciwko TNF może przynieść korzyści pacjentom cierpiącym na tę chorobę. Jednak wyniki przeprowadzonych dotąd wieloośrodkowych randomizowanych badań nie potwierdziły, aby infliksimab i etanercept mogły wywierać korzystny wpływ u pacjentów z przewlekłą niewydolnością krążenia, a nawet sugerują odwrotne działanie tych leków (69,70). Natomiast Wolfe i Michaud donoszą o korzystnym wpływie terapii anty-TNF zmniejszającej ryzyko niewydolności krążenia u pacjentów z rzs (leczeni anty-TNF - 3,1%, pozostali - 3,8%) (71).

IL-1 bierze udział w rozwoju reakcji zapalnej prowadzącej do uszkodzenia mięśnia serca w okresie niedokrwienia i reperfuzji, a także wywiera inotropowo ujemnie działanie na serce w modelach eksperymentalnych (70,72). Jak donosi Suzuki i wsp. zwiększenie ekspresji antagonisty receptora IL-1 (IL-1ra), przez transfekcję komórek miokardium szczura odpowiednim genem, zmniejsza rozległość ogniska zawału i chroni te komórki przed apoptozą (72).

Wśród działań niepożądanych wspomnianych wyżej leków biologicznych wymienia się najczęściej wtórne infekcje i uczuleniowe reakcje poinfuzyjne (silniejsze w przypadku podawanego dożylnie infliksimabu niż w przypadku etaneceptu, adalimumabu i anakinry - podawanych podskórnie i powodujących odczyny miejscowe) (11,73).

Wśród niepożądanych objawów ze strony układu krążenia powodowanych przez infliksimab wymienia się nasilenie nadciśnienia i niedociśnienie tętnicze, omdlenia, zaburzenia rytmu serca, bradykardię, kołatanie serca, skurcz naczyń, niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył i sinicę. Występują one jednak dość rzadko (11). Ponieważ istnieje niebezpieczeństwo nasilania niewydolności serca, dlatego stosowanie infliksimabu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA). U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca (I i II klasa wg NYHA) zaleca się natomiast zachowanie szczególnej ostrożności. W literaturze istnieją doniesienia o przypadkach nagłego zgonu po wlewie inflksimabu (74). Podobnie w przypadku adalimumabu konieczne jest bardzo ostrożne podawanie u pacjentów z niewydolnością serca (może on także być przyczyną nadciśnienia tętniczego, rzadziej zaburzeń rytmu serca i bólów w klatce piersiowej) (75). Możliwe dolegliwości kardiologiczne w przypadku etanerceptu to nadciśnienie, niedociśnienie, choroba niedokrwienna serca, zawał serca i niewydolność serca (11). Nie ma doniesień o niekorzystnym wpływie anakinry na układ krążenia.

Interakcje infliksimabu, etanerceptu i anakinry z lekami kardiologicznymi nie zostały dotychczas opisane.

Leki przeciwbólowe i leki zmniejszające napięcie mięśniowe

Leki przeciwbólowe mogą ograniczać występowanie dolegliwości bólowych będących nieraz pierwszym objawem niektórych schorzeń kardiologicznych (mogą np. maskować objawy choroby niedokrwiennej serca) i w ten sposób utrudniać ich rozpoznanie. Uważa się, że ze względu na ryzyko niekorzystnego działania klasycznych NLPZ i koksybów na układ krążenia u pacjentów ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi jako lek przeciwbólowy z wyboru powinien być stosowany paracetamol (69). Eliminacja paracetamolu może być nasilona przez propranolol (11).

Tramadol podany dożylnie zbyt szybko oraz u osób osłabionych może spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca, tachykardię, hipotonię ortostatyczną i omdlenie (wyjątkowo rzadko - wzrost ciśnienia tętniczego lub bradykardię) (11). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym istnieje możliwość jego obniżenia.

Wskazania do stosowania w reumatologii silnych opioidów dotyczą przypadków bólów przewlekłych, opornych na inne środki przeciwbólowe. Ogólnie wpływ silnych opioidów na układ krążenia nie stwarza znaczących problemów u większości pacjentów. W przypadku stosowania morfiny może wystąpić bradykardia lub spadek ciśnienia tętniczego (spowodowane bezpośrednio lub za pośrednictwem uwolnionej histaminy rozszerzającej naczynia krwionośne) (11). β-adrenolityki nasilają działanie depresyjne morfiny na OUN.

Fentanyl (w leczeniu przewlekłych bólów stosowany w plastrach transdermalnych) nie wpływa depresyjnie na mięsień sercowy, nie powoduje uwolnienia histaminy, jednak może spowodować bradykardię, zaburzenia rytmu serca, hipotensję, bardzo rzadko asystolię (11).

Leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych, działające ośrodkowo, stosowane są m.in. w mialgiach i bólach reumatycznych. Spośród objawów kardiologicznych najczęściej mogą powodować niedociśnienie (nie tylko w przypadku przedawkowania) (11). Należy na to zwrócić szczególną uwagę w przypadku stosowania tolperyzonu i tyzanidyny (jest to ośrodkowy agonista receptorów α₂-adrenergicznych - analog klonidyny), która dodatkowo może powodować zaburzenia rytmu. Tetrazepam może powodować zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu (zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku) (11).

Leki stosowane w osteoporozie i chorobie zwyrodnieniowej stawów

Niektóre bisfosfoniany (np. ryzendronian, alendronian) oraz kalcytonina mogą powodować zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy z towarzyszącymi mu, w razie przedawkowania, objawami przedmiotowymi i podmiotowymi u niektórych pacjentów (11). Zaleca się ostrożne stosowanie pamindronianu u osób z chorobami mięśnia sercowego. Etydronian może nasilać działanie furosemidu. Po pierwszych podaniach kalcytoniny (drogą donosową lub w iniekcji) czasem występuje zaczerwienienie twarzy, uszu i rąk, trwające do 2 godzin. Witamina D₃ (i jej analogi), a także suplementacja solami wapnia mogą nasilać działanie arytmogenne digoksyny - zwłaszcza w terapii skojarzonej (poprzez zwiększenie stężenia wapnia we krwi) (11). Stosowanie diuretyków z analogami witaminy D również zwiększa ryzyko hiperkalcemii. Przewlekła hiperkalcemia może prowadzić do zwapnienia naczyń, a w konsekwencji do nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca (11). W przypadku przedawkowania witaminy D₃ lub jej analogów (nadwrażliwość na witaminę D występuje w sarkoidozie) istnieje niebezpieczeństwo powstania zespołu hiperkalcemii, w którego późniejszym okresie mogą pojawić się m.in. zaburzenia rytmu serca (niemiarowość, skrócenie odcinka QT w elektrokardiogramie) i nadciśnienie (11,77). Sole wapnia mogą zmniejszać działanie werapamilu.

W przypadku kwasu hialuronowego podawanego dostawowo w chorobie zwyrodnieniowej stawów przeciwwskazaniem jest równoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (11).

Podsumowanie

Opisane powyżej jatrogenne działanie leków i interakcje zebrano w tabelach 1 i 2. Należy również pamiętać, że działanie na układ krążenia rozmaitych leków stosowanych w reumatologii może także pośrednio wynikać z ich wpływu na inne układy. Na przykład hiperkaliemia i przewodnienie z następstwami sercowo-naczyniowymi mogą być efektem działania nefrotoksycznego niektórych leków (np. cyklosporyna, NLPZ) (1,30).

Jednak w większości przypadków właściwe leczenie pacjentów z chorobami reumatoidalnymi wydłuża średnią długość ich życia pomimo potencjalnych zagrożeń, a nawet wywiera bezpośrednio i pośrednio korzystny wpływ na układ krążenia, jak w przypadku terapii rzs (78,79,80). Być może zastosowanie statyn jako LMPCh będzie stanowić pewien postęp w reumatologii. Jak wskazują najnowsze badania, statyny (a w szczególności atorwastatyna), dzięki swoim plejotropowym właściwościom, nie tylko wpływają korzystnie na zmniejszenie ryzyka ISN, ale mogą również w pewnym stopniu hamować proces zapalny u pacjentów z rzs (81,82).

Piśmiennictwo:

1. Szechiński J.: Układ krążenia w chorobach reumatycznych. (w:) Reumatologia. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2001: 4-26.

2. Goodson N.: Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2002, 2: 115-20.

3. Manzi S., Wasko M.C.: Inflammation-mediated rheumatic diseases and atherosclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2000, 5: 321-5.

4. Kitas G.D., Erb N.: Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatol. 2003, 5: 607-13.

5. Hurlimann D. i wsp.: Rheumatoide Arthritis, Inflammation und Atherosklerose. Herz. 2004, 8: 760-768.

6. Ridker P.M., Morrow D.A.: C-reactive protein, inflammation, and coronary risk. Cardiol. Clin. 2003, 3: 315-25.

7. del Rincon I.D. i wsp.: High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis. Rheum. 2001, 12: 2737-45.

8. Bessant R. i wsp.: Risk of coronary heart disease and stroke in a large British cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol. 2004, 7: 924-9.

9. Wisłowska M. i wsp.: Echocardiographic findings, 24-hour electrocardiographic Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis according to Steinbrocker’s criteria, functional index, value of Waaler-Rose titre and duration of disease. Clin. Rheumatol. 1998, 5: 369-77.

10. Vesell E.S i wsp.: Impairment of drug metabolism in man by allopurinol and nortriptyline. N. Engl. J. Med. 1970, 27: 1484-8.

11. Indeks leków Medycyny Praktycznej 2005. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2005.

12. Adler Y. i wsp.: Colchicine treatment for recurrent pericarditis. A decade of experience. Circulation 1998, 21: 2183-5.

13. Mégabarbane B.: Intoxication aiguë par la colchicine. Encyclopëdie. Orfanet. Mars 2003. http://www.orfa.net/data/patho/FR/fr-colchicine.pdf

14. Mullins M.E. i wsp.: Fatal cardiovascular collapse following acute colchicine ingestion. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2000, 1: 51-4.

15. Stapczynski J.S. i wsp.: Colchicine overdose: report of two cases and review of the literature. Ann. Emerg. Med. 1981, 7: 364-9.

16. Sauder P. i wsp.: Haemodynamic studies in eight cases of acute colchicine poisoning. Hum. Toxicol. 1983, 2: 169-73.

17. Bismuth C., Sebag C.: Cardiogenic shock during acute poisoning with colchicine. Nouv. Presse Med. 1981,13: 1073.

18. Murray S.S. i wsp.: Acute toxicity after excessive ingestion of colchicine. Mayo Clin. Proc. 1983, 8: 528-32.

19. Brater D.C.: Effects of probenecid on furosemide response. Clin. Pharmacol. Ther. 1978, 5: 548-54.

20. Honari J. i wsp.: Effects of probenecid on furosemide kinetics and natriuresis in man. Clin. Pharmacol. Ther. 1977, 4: 395-401.

21. Whitworth J.A. i wsp.: Mechanisms of cortisol-induced hypertension in humans. Steroids. 1995, 1: 76-80.

22. Nesbitt L.T.: Minimizing complications from systemic glucocorticoid use. Dermatol. Clin. 1995, 4: 925-938.

23. Lester R.S. i wsp.: The risks of systemic corticosteroid use. Dermatol. Clin. 1998, 2: 277-287.

24. Paulus H.E., Furst D.E., Dromgoole S.H. Drugs for rheumatic disease. Churchill Livingstone, Nowy Jork 1987.

25. Jonsson S.W. i wsp.: Increased prevalence of atherosclerosis in patients with medium term rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2001, 12: 2597-602.

26. Alkaabi J.K. i wsp.: Rheumatoid arthritis and macrovascular disease. Rheumatology 2003, 2: 292-7.

27. del Rincon I. i wsp.: Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum. 2004, 12: 3813-22.

28. Szechiński J.: Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów. (w:) Wczesne zapalenie stawów. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2004: 127-135.

29. Hohberg M.C., Silman A.J., Smolen J.S., Weinblat M.E., Weisman M.H. Rheumatology (tom 1). Rozdział 4: Principles of management. Moshby, Edynburg 2003: 405-416.

30. Międzybrodzki R.: Kierunki poszukiwań i zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Post. Med. Hig. Dośw. 2004, 58: 438-448.

31. Langenbach R. i wsp.: Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration. Cell 1995, 3: 483-92.

32. Bjorkman D.J.: One hundred years of NSAID gastropathy: are coxibs the answer? Rev. Gastroenterol. Disord. 2002, 1: 121-7.

33. Dannhardt G., Kiefer W.: Cyclooxygenase inhibitors - current status and future prospects. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36: 109-26.

34. Harris R.C. Jr.: Cyclooxygenase-2 inhibition and renal physiology. Am. J. Cardiol. 2002, 6:10D-17D.

35. Shinmura K. i wsp.: Cyclooxygenase-2 mediates the cardioprotective effects of the late phase of ischemic preconditioning in conscious rabbits. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 18: 10197-202.

36. Schrör K., Smith III E.F.: Dictionary of prostaglandins. Medicon Ferlag, München 1990.

37. Justice E., Carruthers D.M.: Cardiovascular risk and COX-2 inhibition in rheumatological practice. J. Hum. Hypertens. 2005, 1: 1-5.

38. Heerdink E.R. i wsp.: NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch. Intern. Med. 1998, 10: 1108-12.

39. Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure. Epidemiology 2003, 2: 240-6.

40. Silverberg D. i wsp.: The association between congestive heart failure and chronic renal disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2004, 2: 163-70.

41. de Leeuw P.W.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hypertension. The risks in perspective. Drugs 1996, 2: 179-87.

42. Solomon D.H. i wsp.: Relationship between COX-2 specific inhibitors and hypertension. Hypertension 2004, 2: 140-5.

43. Pope J.E. i wsp.: A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch. Intern. Med. 1993, 4: 477-84.

44. Wright J.M.: The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs. CMAJ 2002, 10: 1131-7.

45. Davies N.M., Jamali F. COX-2 selective inhibitors cardiac toxicity: getting to the heart of the matter. J. Pharm. Pharm. Sci. 2004, 3: 332-6.

46. Merck Announces Voluntary Worldwide Withdrawal of VIOXX. http://www.vioxx.com/vioxx/documents/english/vioxx_press_release.pdf (17.11.2004)

47. Couzin J.: Clinical trials. Halt of Celebrex study threatens drug’s future, other trials. Science 2004, 306: 2170.

48. MacDonald T.M., Wei L.: Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003, 361: 573-4.

49. van Ede A.E. i wsp.: Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002, 6: 658-65.

50. Chan E.S., Cronstein B.N.: Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res. 2002, 4: 266-73.

51. Vinten-Johansen J. i wsp.: Adenosine in myocardial protection in on-pump and off-pump cardiac surgery. Ann. Thorac. Surg. 2003, 2: S691-9.

52. De Bree A. i wsp.: Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol. Rev. 2002, 4: 599-618.

53. Whittle S.L., Hughes R.A.: Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology 2004, 3: 267-71.

54. Nurmohamed M.T. i wsp.: Cardiovascular risk profile of antirheumatic agents in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Drugs 2002, 11: 1599-609.

55. Gadangi P. i wsp.: The anti-inflammatory mechanism of sulfasalazine is related to adenosine release at inflamed sites. J. Immunol. 1996, 5: 1937-41.

56. Queyriaux B. i wsp.: Cardiovascular effects linked to the use of chloroquine. Ann. Cardiol. Angeiol. 2001, 5: 285-92.

57. Baguet J.P. i wsp.: Chloroquine cardiomyopathy with conduction disorders. Heart 1999, 2: 221-3.

58. Leden I.: Digoxin-hydroxychloroquine interaction? Acta Med. Scand. 1982, 5: 411-2.

59. Somer M. i wsp.: Influence of hydroxychloroquine on the bioavailability of oral metoprolol. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000, 6: 549-54.

60. Nord J.E. i wsp.: Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: a report of 2 cases and review of the literature. Semin. Arthritis. Rheum. 2004, 5: 336-51.

61. Fries J.F. i wsp.: The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993, 3: 297-306.

62. Doyle D.R. i wsp.: Fatal polymyositis in D-penicillamine-treated rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 1983, 3: 327-30.

63. Sigler J.W.: Parenteral gold in the treatment of rheumatoid arthritis. Am. J. Med. 1983, 75: 59-62.

64. Brown G. i wsp.: Azathioprine-induced multisystem organ failure and cardiogenic shock. Pharmacotherapy 1997, 4: 815-8.

65. Danesi R., Del Tacca M.: Hematologic toxicity of immunosuppressive treatment. Transplant. Proc. 2004, 3: 703-4.

66. Schimmel K.J. i wsp.: Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat. Rev. 2004, 2: 181-91.

67. McAllister H.A. Jr i wsp.: Chloroquine-induced cardiomyopathy. Arch. Pathol. Lab. Med. 1987, 10: 953-6.

68. Samborski W.: Zastosowanie preparatu Sandimmun Neoral w leczeniu chorób reumatycznych. Reumatologia. 2002, 4: 307-313.

69. Mann D.L.: Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circ. Res. 2002, 11: 988-98.

70. Feldman A.M., McTiernan C.: Is there any future for tumor necrosis factor antagonists in chronic heart failure? Am. J. Cardiovasc. Drugs 2004, 1: 11-9.

71. Wolfe F., Michaud K.: Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy. Am. J. Med. 2004, 5: 305-11.

72. Suzuki K. i wsp.: Overexpression of interleukin-1 receptor antagonist provides cardioprotection against ischemia-reperfusion injury associated with reduction in apoptosis. Circulation 2001, 104, 12 (Suppl 1): I308-I3.

73. Lacaille D.: Rheumatology: 8. Advanced therapy. CMAJ. 2000, 6: 721-8.

74. de’ Clari F.: Sudden death in a patient without heart failure after a single infusion of 200 mg infliximab: does TNF-αlpha have protective effects on the failing heart, or does infliximab have direct harmful cardiovascular effects? Circulation 2002, 21: E183.

75. Abbott Laboratories. Informacje o Humira (Adalimumab). Lipiec 2004. http://www.rxabbott.com/pdf/humira.pdf.

76. Hillis W.S.: Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am. J. Ther. 2002, 3: 259-69.

77. Herold G. i wsp.: Medycyna wewnętrzna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996: 584-585.

78. Bjornadal L. i wsp.: Decreasing mortality in patients with rheumatoid arthritis: results from a large population based cohort in Sweden, 1964-95. J. Rheumatol. 2002, 5: 906-12.

79. Singer R.B.: Mortality in rheumatoid arthritis patients treated with or without methotrexate. J. Insur. Med. 2003, 3-4: 144-9.

80. Choi H.K. i wsp.: Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002, 359: 1173-7.

81. Van Doornum S. i wsp.: Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2004, 12: 1571-5.

82. McCarey D.W. i wsp.: Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004, 363: 2015-21.

Autor: Ryszard Międzybrodzki, Jerzy Świerkot, Jacek Szechiński
Data: 2005-07-20
Źródło: "TERAPIA" NR 3, z. 2 (164), MARZEC 2005

---