Leki nasenne i uspokajające.
Sen fizjologiczny charakteryzuje się zmianą czynności mózgu, zniesieniem świadomości i napięcia mięśniowego oraz osłabieniem czynności autonomicznego układu nerwowego. Rozróżnia się dwie główne fazy snu występujące naprzemiennie. Sen rozpoczyna się fazą snu wolnofalowego ( SEM lub NREM ) , przebiegającą w czterech etapach, charakteryzujących się narastającym rytmem fal wolnych o dużej amplitudzie, po której pojawia się faza snu paradoksalnego ( REM ), charakteryzująca się występowaniem fal szybkich o małej amplitudzie, zmniejszeniem napięcia mięśni szkieletowych i pojawieniem się szybkich ruchów gałek ocznych oraz marzeń sennych.
Zaburzenia snu obejmują:
Bezsenność
Zaburzenia snu i czuwania
Lęki i koszmary senne
Niepohamowaną senność
Do najczęściej występujących zaburzeń snu należy bezsenność, charakteryzująca się występowaniem zaburzeń w postaci trudności w zasypianiu, skrócenia snu i częstego budzenia.
W leczeniu bezsenności stosuje się leki nasenne, które pod względem budowy chemicznej obejmują:
Pochodne benzodiazepiny
Pochodne cyklopirolonu
Pochodne imidazolopirydyny
Pochodne kwasu barbiturowego
Pochodne tiazolu
Pochodne benzodiazepiny:
W leczeniu bezsenności stosuje się głównie pochodne benzodiazepiny o silnym działaniu nasennym i uspokajającym, do których należą: estazolam, flunitrazepam, flurazepam, kwazepam, lormetazepam, midazolam, nitrazepam, temazepam i triazolam. Silne i krótkie działanie nasenne ( t1/2 2-10 godz ) wykazują :
midazolam
triazolam
temazepam
lormetazepam
Długim działaniem ( t1/2 25-75 godz ) charakteryzują się:
flurazepam
nitrazepam
kwazepam
W leczeniu bezsenności , zwłaszcza z zaburzeniami psychosomatycznymi, wykorzystywane są również pochodne benzodiazepiny o silnym działaniu przeciwlękowym, wykazujące działanie sedatywne, najczęściej:
alprazolam
diazepam
medazepam
lorazepam
chlordiazepoksyd
Pochodne benzodiazepiny stanowią podstawową grupę leków stosowanych w terapii bezsenności. Poprawiają jakość snu, zmniejszają liczbę przebudzeń, redukują okresy bezsenności i wydłużają całkowity czas snu. Flurazepam , kwazepam i midazolam istotnie skracają również czas zasypiania. Benzodiazepiny nie powodują istotnych zaburzeń faz snu. Nieznacznie hamują fazę snu REM, tłumią sen wolnofalowy ( NREM ) i nasilają bezdechy występujące podczas snu.
Stosowanie krótko działających pochodnych benzodiazepinowych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia bezsenności z odbicia i bardziej nasilonych objawów abstynencyjnych niż w przypadku pochodnych długo działających, których stosowanie wiąże się z występowaniem znużenia następnego dnia po zażyciu.
Pochodne cyklopirolonu:
Pochodne cyklopirolonu ( suriklon i zopiklon ) są pełnymi i nieselektywnymi agonistami receptorów BDZ, o podobnym do benzodiazepin zakresie działania, lecz mniejszym potencjale uzależniającym.
Zopiklon wykazuje działanie nasenne i uspokajające oraz słabe działanie anksjolityczne, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Wydłuża czas snu, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy i nad ranem, skraca czas zasypiania. Wydłuża fazę snu wolnofalowego, nie wpływa na fazę snu REM. Stosowany jest jako lek nasenny w zaburzeniach snu wyłącznie wieczorem przed snem.
Mechanizm działanie zopiklonu wiąże się z agonistycznym wpływem na neuronalne receptory BDZ związane z receptorem GABAA , zwłaszcza w obrębie kory mózgowej, hipokampa i móżdżku.
Zopiklon charakteryzuje się dużą lipofilnością. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, wiąże się z białkami osocza w 45 % , podlega metabolizmowi wątrobowemu do nieaktywnych metabolitów, nie kumuluje się w organizmie, w 80 % wydalany jest z moczem; t1/2 wynosi ok. 5 godz.
Działania niepożądane obejmują najczęściej bóle głowy, gorzki lub metaliczny smak w ustach, oszołomienie, amnezję, osłabienie napięcia mięśniowego, suchość w jamie ustnej. Zopiklon może też powodować reakcje paradoksalne ( wzrost agresji, pobudzenie, splątanie, stan irytacji ), a przy odstawieniu - zespół abstynencyjny.
Przedawkowanie prowadzi do objawów śpiączki i niewydolności oddechowej. Zopiklonu nie należy stosować u osób z niewydolnością oddechową, miastenią, ostrą niewydolnością wątroby i nerek oraz u dzieci, kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Podczas leczenia nie należy pić napojów alkoholowych.
Pochodne imidazolopirydyny:
Pochodne imidazolopirydyny są selektywnymi agonistami receptora benzodiazepinowego typu BDZ1 .Pełnym i selektywnym agonistą receptora BDZ1 o silnym działaniu nasennym jest zolpidem, a częściowym i selektywnym agonistą receptora BDZ1 , wykazujacym słabe działanie nasenne, jest alpidem.
Pochodne imidazolopirydyny wywołują słabszy rozwój uzależnienia i tolerancji oraz słabszy wpływ depresyjny na procesy pamięciowe i słabsze objawy abstynencyjne niż pochodne benzodiazepiny. Natomiast działanie anksjolityczne, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne występuje dopiero po podaniu pochodnych imidazolopirydyny w dawkach większych niż nasenne. W terapii bezsenności stosowany jest zolpidem, który wykazuje krótkie ( t1/2 ok. 2,4 godz ) i silne działanie nasenne. Ułatwia zasypianie, pogłębia i wydłuża sen , zmniejsza liczbę przebudzeń, skraca fazę snu wolnofalowego NREM oraz fazę snu REM. Nie powoduje zaburzeń oddychania, ale może nasilać bezdechy podczas snu.
Działanie niepożądane występuje rzadko. Najczęściej pojawiają się bóle i zawroty głowy, nudności, wymioty, osłabienie i senność w ciągu dnia.
Zolpidemu nie należy stosować z lekami psychotropowymi, lekami nasennymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i narkotycznymi lekami przeciwbólowymi. Przeciwwskazania do stosowania stanowią miastenia oraz okres ciąży i karmienia piersią.
Pochodne kwasu barbiturowego:
Pochodne kwasu barbiturowego wykazują działanie nasenne i uspokajające oraz przeciwdrgawkowe, amnestyczne, anksjolityczne i miorelaksacyjne.
Mechanizm działania barbituranów wiąże się z bezpośrednim wpływem aktywującym na związany z receptorem GABAA kanał chlorkowy. Barbiturany nie nasilają przekaźnictwa GABA-ergicznego, lecz bezpośrednio aktywują kanał chlorkowy w wyniku połączenia się ze swoistą, wiążącą je podjednostką białkową w receptorze GABAA , co prowadzi do hiperpolaryzacji oraz silnego i długotrwałego hamowania funkcji neuronu.
Działania niepożądane: barbiturany skracają czas zasypiania i zmniejszają liczbę przebudzeń, ale tłumią fazę snu wolnofalowego i fazę snu REM. Powodują występowanie senności następnego dnia po zażyciu, reakcji paradoksalnych ( pobudzenie, splątanie ), bólów mięśni i stawów, nudności, bólów głowy, reakcji alergicznych i rumienia wielopostaciowego. Uszkadzają wątrobę, powodują wzrost uwalniania wazopresyny przy jednoczesnym hamowaniu wchłaniania sodu i glukozy w kanalikach nerkowych. Barbiturany nasilają również aktywność enzymów mikrosomalnych, co przyczynia się do osłabienia działania kolejnych dawek i rozwoju tolerancji metabolicznej oraz interakcji z innymi lekami. Osłabiają działanie leków przeciwzakrzepowych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, sulfonamidów i fenytoiny. Nasilają działanie leków przeciwbólowych, leków psychotropowych i alkoholu. Osłabiają wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i skracają okres biologicznego półtrwania aktywnych metabolitów witaminy D3 .
Ze względu na duży potencjał uzależniający, silną toksyczność i niekorzystny wpływ na fazy snu barbiturany nie powinny być stosowane jako leki nasenne. Nie powinny też być stosowane w terapii zaburzeń lękowych.
Obecnie barbiturany stosowane są w anestezjologii i w leczeniu padaczki. W terapii bezsenności stosowany jest cyklobarbital.
Stosowanie pochodnych kwasu barbiturowego wiąże się z rozwojem uzależnienia i wystąpieniem zespołu abstynencyjnego po odstawieniu, z objawami: lęku, bezsenności, zaburzeń żołądkowo- jelitowych i ortostatycznego spadku ciśnienia tętniczego krwi; w przypadku dłuższego stosowania w większych dawkach występują : omamy, majaczenia, hipertermia, pobudzenie i napady padaczkowe.
Pochodne tiazolu:
Przedstawicielem tej grupy jest klometiazol
Klometiazol jest lekiem o silnym i krótkim ( t1/2 ok. 5 godz. ) działaniu nasennym. Wykazuje również działanie uspokajające i przeciwdrgawkowe.
Mechanizm działania wiąże się z aktywacją kanałów chlorkowych. Klometiazol nie wykazuje powinowactwa do receptora GABAA . stosowany jest jako lek nasenny w stanach niepokoju i majaczenia w wieku podeszłym oraz w stanach pobudzenia i majaczenia alkoholowego , w rzucawce porodowej i w przedłużających się drgawkach w stanie padaczkowym.
Działania niepożądane obejmują najczęściej: wzmożone wydzielanie śluzu, łzawienie, zaburzenia oddychania, obrzęk błon śluzowych nosa i spojówek, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i alergiczne zmiany skórne. Może powodować lekozależność. Przeciwwskazaniem do stosowanie klometiazolu są: niewydolność oddechowa, ciężka niewydolność wątroby i nerek oraz zatrucie lekami działającymi depresyjnie na o.u.n.