Opioidowe leki przeciwbólowe oraz
Leki przeciwkaszlowe i wykrztuśne
Podział leków stosowanych w zwalczaniu bólu
Narkotyczne leki przeciwbólowe (opioidy)
Działające ośrodkowo leki nieopioidowe
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Leki miejscowo znieczulające
Leki stosowane w zwalczaniu specyficznych typów bólu
Ergotamina, tryptany (agoniści 5HT1B/1D, np.: sumatryptan - Imigran) - w leczeniu migreny
Karbamazepina - w neuralgii nerwu trójdzielnego
Kalcytonina - znosi bóle kości (złamania , choroba Pageta)
Ból ostry
Ból przewlekły
Hiperalgezja
Alodynia - ból wywołane przez bodźce nie ból-twórcze
Spontaniczny spazm bólu przy braku bodźca ból-twórczego
Od makówki do morfiny…
Mleczny sok uzyskiwany przez nacięcie niedojrzałych owocników maku lekarskiego Papaver somniferum jest surowym opium
Alkoholowa nalewka z opium zawiera alkaloidy obejmujące:
Morfina
Kodeina
Narkotyna = noskapina
Papaweryna
Narceina
I inne…
Głównym alkaloidem fenantrenowym jest morfina
Receptor morfiny i endogenne peptydy opioidowe
Badania nad mechanizmami leżącymi u podstaw działania morfiny, a zwłaszcza nad punktem uchwytu dla działania morfiny, doprowadziło do zdefiniowania receptora specyficznego wiążącego ten związek
Dalsze badania (prowadzone przez badaczy francuskich) doprowadziły do odkrycia endogennych związków o budowie peptydowej (endogenne peptydy opioidowe) wiążących się wybiórczo z tymi receptorami.
Endogenne opioidy
Endorfiny są endogennymi agonistami receptorów układów hamujących doznania bólowe, tj. receptorów opioidowych
Beta-endorfina
Dynorfina
Enkefaliny
Metionino (met-enkeflina) - Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
leucyno (leu-enkeflina) - Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Endorfiny powstają w mózgu, przysadce, nadnerczach z trzech prekursorowych polipeptydów:
POMC
Pro enkefaliny
Prodynorfiny
Działanie biologiczne endorfin
Przeciwbólowe
Zwiększające uwalanianie prolaktyny, hormonu wzrostu, kortykotropiny i wazopresyny
Zmniejszenie wydzielania FSH, LH i tyreoliberyny (TH)
Udział w regulacji motoryki jelit
Udział w pobieraniu pokarmów i wody
Udział w mechanizmów wstrząsu
Udział w (…)
Receptory opioidowe - Historia
1976 - Badania farmakologiczne Martina i wsp. wykazały istnienie 3 typów receptorów nazwanych od substancji prototypowych użytych do badań
Receptor mi - dla morfiny
Odpowiadają za większość działań analgetycznych opioidów i za działania uboczne (depresja oddechowa, spadek perystaltyki jelitowej, euforia, senność, uzależnienia)
Większość narkotycznych leków przeciwbólowych to agoniści tego receptora
Receptor kappa - dla ketocyklazocyny
Analgezja rdzeniowa ich pobudzenie może wywołać sedację i dysforię. Pobudzenie ich daje znacznie mniej działań niepożądanych i nie prowadzi do uzależnień.
niektóre leki analgetyczne są selektywnymi agonistami tych receptorów.
Receptor delta - dla związku SKF 10047 (N-allilonormetazocyny)
Odgrywają dużą rolę na obwodzie i mniejszą w działaniu analgetycznym
Sklonowane receptory opioidowe
MOR-1 - receptor mi
DOR - receptor kappa
KOR - receptor delta
ORL-1 - sierocy, pobudzany przez nocyceptynę
Wszystkie te receptory są ujemnie związane poprzez białko Gi z cyklozą adenylanową
Nasilają otwierania kanałów K+ (dokomórkowy prąd hyperpolaryzacja błony komórkowej)
Hamują otwieranie kanałów Ca2+ ( hamowanie uwalniania neuroprzekaźników)
Morfina wywiera działanie na OUN:
Działanie przeciwbólowe
Euforia
Depresja oddechowa
Depresja odruchu kaszlowego
Nudności i wymioty
Zwężenie źrenic
Morfina wywiera działanie na przewód pokarmowy (zaparcia spastyczne, np. Loperamid):
Nasilenie skurczów mięśni okrężnych
Zahamowanie perystaltyki propulsyjnej
Morfina wywiera działanie na układ moczowy:
Upośledzenie opróżniania pęcherza moczowego (wskutek zwiększenia napięcia zwieracza)
Działanie przeciwbólowe morfiny
głównie na poziomie kory mózgowej i wzgórza
Swoiste działanie przeciwbólowe - znosi percepcję bólu i reakcje afektywne na ból w dawkach, które nie zaburzają innych doznań zmysłowych (czucie dotyku, zimna)
Nasilenie działania przeciwbólowego jest proporcjonalne do zastosowanej dawki
U człowieka, bóle o słabym nasileniu morfina znosi w dawce 5-10 mg sc; dokuczliwe silne bóle wymagają dawek 15-20 mg
Bardziej efektywna w znoszeniu bólów tępych, przewlekłych (np. nowotworowych) niż bólów ostrych (np. przy złamaniach kości długich)
Nie znosi:
Bólów fantomowych kończyn górnych
Bólów w wiądzie rdzenia kręgowego
Bólów talamicznych przy wylewach do wzgórza
Zmniejsza emocje towarzyszące bólowi
Lęk
Paniczny strach
Uczucie zagrożenia
Działanie morfiny - euforia
działanie ośrodkowe
U większości ludzi po przeciętnych dawkach morfiny występuje działanie uspokajające
Senność
Utrudnienie koncentracji
Spadek aktywności fizycznej
Spowolnienie procesów myślenia
Szybko rozwija się tolerancja
Po jednorazowym podaniu morfiny najczęściej zamiast euforii występuje dysforia
Obniżenie nastroju
Uczucie niepokoju
Po podaniach wielokrotnych zaczyna pojawiać się euforia
Nieuzasadnione Dore samopoczucie
Wzrost nastroju
Zaostrzenie doznań zmysłowych
UWAGA! Euforia występuje tylko po podaniu pozajelitowym
Zależy w dużym stopniu od okoliczności
Jeżeli osoba jest zestresowana i oczekuje efektów euforycznych - to zwykle one występują
Z kolei u ludzi biorących morfinę w celu zabicia bólu, morfina najczęściej nie daje euforii
Objawy euforyczne w dużym stopniu leżą u podłoża uzależnień od opioidów
Działanie morfiny - depresja oddechowa
Depresja oddechowa jest pochodzenia ośrodkowego i polega na spadku wrażliwości ośrodka oddechowego na zawartość CO2 we krwi (chemioreceptory obwodowe pracuję bez zmian) zwolnienie i spłycenie akcji oddechowej
Występuje ona w pewnym stopniu po terapeutycznych dawkach morfiny i związków morfino podobnych
UWAGA! Po przedawkowaniu morfiny, pomimo znacznego upośledzenia akcji oddechowej, nie występuje duszność.
Depresji oddechowej po morfinie nie towarzyszy depresja ośrodka naczynio-ruchowego (w przeciwieństwie do działania leków znieczulenia ogólnego i innych związków działających depresyjnie na OUN)
Po zastosowaniu większych dawek morfiny może wystąpić oddech Chayenna-Stokse
Szczególne niebezpieczeństwo wystąpienia depresji oddechowej
Niemowlęta i dzieci
Osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową
Chorzy po urazach głowy
*Na działanie opioidów są szczególnie wrażliwi chorzy z niedoczynnością gruczołu tarczowego
Inne działania ośrodkowe
Depresja odruchu kaszlowego
Depresyjny wpływ na ośrodek kaszlu, która znajduje się w rdzeniu przedłużonym
Terapeutyczne zastosowanie kodeiny, która hamuje odruch kaszlu w dawkach niższych od dawek przeciwbólowych
Przeciwkaszlowe działanie morfiny można wykorzystać tylko w jednym przypadku, mianowicie zranieniu opłucnej przy złamaniu żeber
Nudności i wymioty
Występują u 40% chorych
Działanie na area postrema w rdzeniu przedłużonym
Na działania wymiotne i wywołujące nudności szybko rozwija się tolerancja, zwykle zanika po kilkukrotnych wstrzyknięciu
Zwężenie źrenic
Morfina silnie zwęża źrenice działając na jądra nerwu okoruchowego
Szpileczkowate źrenice mają duże znaczenie diagnostyczne, albowiem większość związków toksycznych działających, które powadzą do utraty (…)
*Morfina uwalniając histaminę z komórek tucznych powoduje skurcz oskrzeli
Działanie na przewód pokarmowy
Morfina hamuje perystaltykę żołądka i jelit
Zwiększa napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego
Kurczy zwieracze uporczywe zaparcia
Zaleganie treści pokarmowej morfina opóźnia absorpcję innych leków
Zwiększenie napięcia w drogach żółciowych (skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej - Oddiego) i moczowych nie może być stosowana w leczeniu kolek żółciowych i moczowych
Wzrost napięcia w drogach żółciowych może spowodować przejściowe podniesienie poziomu amylazy i lipazy we krwi
Inne działania morfiny
Degranulacja komórek tucznych i uwolnienie histaminy
Efekt miejscowy
Pokrzywka
Swędzenie w miejscu wkłucia
Efekt ogólny
Skurcz oskrzeli (uwaga astmatycy)
Spadek ciśnienia tętniczego
Hipotensja
Bradykardia
Nasilenie uwalniania wazopresyny
Skurcz zwieraczy pęcherza moczowego i moczowodów
Hamuje czynność skurczową
Macica wydłużenie porodu
Opioidy przechodzą przez łożyska i mogą wywoływać depresję oddechową płodu
Hamowanie uwalniania hormonów
Obniżenie progu drgawkowego wskutek hamowania przewodnictwa GABA-ergicznego. Po bardzo dużych dawkach mogą wystąpić drgawki
Główne drogi metabolizmu morfiny
3-monoglukuronian morfiny - nieczynny przeciwbólowo
6-monoglukuronian morfiny - agonista receptorów mi, 2x silniejszy niż morfina!!
Morfina - objawy zatrucia
Znaczne upośledzenie czynności oddechowej (2-4 oddechy na minutę) z sinicą
W miarę pogłębiania się niedotlenienia dochodzi do spadku ciśnienia tętniczego
Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę
Obniżenie temperatury ciała
Spadek napięcia mięśni szkieletowych
Osłabienie lub zniesienie odruchów - w późniejszym okresie może dochodzić do drgawek, zwłaszcza u dzieci
Bardzo silne zwężenie źrenic (znaczenie diagnostyczne)
Tolerancja
Dla uzyskania określonego działania farmakologicznego należy stosować coraz wyższe dawki danego leku
Dotyczy większości działań:
Przeciwbólowe
Euforyzujące
Depresja oddechowa
Nudności i wymioty
Wpływ na perystaltykę przewodu pokarmowego
Zwężenie źrenic
Rozwój tolerancji jest cechą charakterystyczną dla działania wszystkich ligandów opioidowych
Uzależnienie (zależność psychofizyczna)
Ma dwie komponenty:
Zależność fizyczna
Charakteryzuje się tzw. zespołem odstawienia (abstynencji)
Zależność psychiczna
Zespół abstynencji
Objawy:
Dysforia
Silne łzawienie i katar
Ziewanie z niemożnością zaśnięcia
Zlewne poty
Gęsia skórka
Silne bóle mięśni stawów
Drżenia mięśniowe
Bolesne skurcze jelit
Nudności
Biegunki
Stany deliryczne
Drgawki
Zapaść
Nie leczony zespół abstynencji może skończyć się zgonem chorego
Leczenie
najpierw
Zmniejszające się dawki agonistów receptorów opioidowych
a dopiero później
Wprowadzamy antagonistów tych receptorów (Nalokson)
Leczenie zależności fizycznej wywołanej przez opioidy prowadzone jest przez wyspecjalizowane ośrodki psychiatryczne i przebiega zazwyczaj w następujących etapach:
Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (zwykle doustną)
Metadon
Lewometadyl (ze względu na długi okres biologicznego półtrwania można podawać raz na trzy doby
Buprenorfina - zapobieganie nawrotom dożylnego nadużywania
Stopniowa detoksykacja organizmu
Resocjalizacja osoby uzależnionej i utrwalanie uzyskanych poprzednio wyników leczenia
Morfina i jej antagonista - Nalokson
Strukturalnie bardzo zbliżone w budowie
Wykazano, że nalokson może wywoływać działania agonistyczne u pojedynczych osób
*Uzależnienie rozwija się rzadko u chorych biorących opioidy przeciwbólowo
*Niektóre opioidy (Pentazocyna, Buprenorfina) rzadziej wywołują uzależnienie
Zasady stosowania leków przeciwbólowych
Wybór leku i drogi jego podania zależy od rodzaju bólu i czasu jego trwania
NLPZ - często leki pierwszego rzutu
Silny ból (uraz, oparzenia, ból pooperacyjny) silne leki przeciwbólowe (morfina, fentanyl) podawane we wstrzyknięciach
Bóle przy nowotworach, silne bóle gośćcowe, silne bóle kręgosłupa silne leki przeciwbólowe podawane we doustnie, podskórnie, śródskórnie lub dordzeniowo
Przewlekły ból w neuropatiach często nie ustępuje pod wpływem narkotycznych leków przeciwbólowych; należy wtedy podawać np.:
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylinę)
Karbamazepinę - w neuralgii nerwu trójdzielnego
Morfina - szybkość i czas działania
Wchłania się z przewodu pokarmowego
Zróżnicowanie osobnicze wchłanianie 15-70%
Standardowa dawka: 10 mg
Maksymalne działanie przeciwbólowe:
i.v. - po 20-30 minutach
i.m. lub s.c. - po 60-90 minutach
Działanie przeciwbólowe utrzymuje się:
i.v. - do 3-4 godzin po podaniu
i.m. lub s.c. - do 4-5 godzin po podaniu
Preferencyjnie podaje się drogą pozajelitową
Inne drogi podania morfiny
Wstrzyknięcia nadtwardówkowe12
Wstrzyknięcia podpajęczynówkowe (epiduralne)48
Wstrzyknięcia w okolicę wojów międzykręgowych
W tych przypadkach ilości morfiny są znacznie mniejsza a czas działania przeciwbólowego znacznie dłuższy nawet do:
12 godzin przy wstrzyknięciach nadtwardówkowych
48 godzin przy wstrzyknięciach podpajęczynówkowych
Wytyczne stosowania morfiny i innych opioidów w zwalczaniu bólów nowotworowych
Europejskie Towarzystwo Leczenia Paliatywnego
Za najbardziej korzystne uważa się podania doustne
Dwa preparaty morfiny
Szybko uwalniający morfinę
O powolnym działaniu
Obliczanie dawki dobowej
Pierwszego dnia podaje się postać szybko uwalniającą co 4 godziny
W razie wystąpienia bólu podaje się dodatkowo postać szybko uwalniającą co 1 godzinę, aż do całkowitego ustąpienia bólu
Suma dawek stanowi dobowe zapotrzebowanie na morfinę
Wyliczoną dawkę dobową (łac. dosis pre die) podaje się co 4 godziny w postaci szybko uwalniającej, lub co 12 godzin w postaci powoli uwalniającej
Tabletek wolno uwalniających nie należy gryźć, rozgniatać ani stosować inną drogą niż doustną
Drogę dożylną należy rezerwować dla chorych
U których leku nie można stosować innymi drogami, np. s.c.
Mających na stałe założone cewniki do naczyń
Schemat stopniowej farmakoterapii bólów nowotworowych
wg WHO
Stopień 1
Nieopioidowe leki przeciwbólowe
+/- leki pomocnicze
Stopień 2
Słabe opioidy
Nieopioidowe leki przeciwbólowe
+/- leki pomocnicze
Stopień 3
Silne opioidy
Nieopioidowe leki przeciwbólowe
+/- leki pomocnicze
Leki pomocnicze
nie stosowane standardowo przeciwbólowo
Leki przeciwdepresyjne
Neuroleptyki
Leki przeciwpadaczkowe
Leki uspokajające
Leki nasenne
Inne
Opium zawiera 2 typy alkaloidów
Fenantrenowi
Morfina
Kodeina
Tebaina
Benzyloizochinolinowe
Papaweryna
Noskapina
Narceina
Morfina - analgetyk; preparaty:
Morfiny-HCL
Morphini sulfas
Sevredol
Doltard
Moscontin
Kodeina - przeciwkaszlowy > analgetyk; preparaty:
Codein
Bronchicum Mono
Makatussin
preparaty złożone:
Thiocodin (kodeina + sulfogwajakol) - uporczywy suchy kaszel, przeciwbólowo
Papaweryna - spazmolityczny; preparaty:
Papaverinum
Oxadilene
preparaty złożone:
Biospasmil
Leki syntetyczne
Pochodne morfinanu
Pochodne piperydyny
Pochodne 4,4-difenyloheptanonu
Pochodne difenyloizopentanolu
Pochodne morfinanu
Leworfanol
Działanie morfino-podobne
5x silniejszy niż morfina
Dekstrorfan
Nie jest analgetykiem
Działa silnie przeciwkaszlowo
Nie wywołuje zależności
Dekstrometorfan
Pochodna dekstrorfanu
Lek przeciwkaszlowy
Pochodne piperydyny
Petydyna
Ośrodkowe działanie morfino-podobne
Obwodowe - właściwości cholino lityczne
8-10x słabszy niż morfin
Difenoksylat
Działanie silnie zapierające (lek przeciwbiegunkowy)
Czynny metabolit: difenoksyna
Loperamid
Działanie silnie zapierające - 40-50x silniejszy niż morfina
Tilidyna
Działanie silne przeciwbólowe
Wywołuje zależność
Fentanyl
Silny analgetyk (80x silniejszy niż morfina)
O działaniu krótkotrwałym (do 1 godziny)
Stosowany głównie w anestezjologii
Składnik NLA (razem z droperidolem)
Alfentanyl
Działanie bardzo szybkie - po kilku minutach
(…)
Sulfentanyl
Właściwości zbliżone do al fentanylu
5-10x silniejszy od fentanylu
Lofentanyl
Remifentanyl
Pochodne 4,4-difenyloheptanonu
Metadon
Stosowany w leczeniu zależności morfinowej
Normetadon
Pochodne difenyloizopentanolu
Dekstropropoksyfen
Działanie analgetyczne
Lewopropoksyfen
(…)
Leki ago antagonistyczne
Pochodne benzomorfanu
Pentazocyna (ampułki, tabletki, kapsułki, czopki)
preparaty złożone: Talacen (+paracetamol), Talwin (+nalokson)
Pochodne fenantrenu
Nalbufina
Butorfanol
Buprenorfina
Meptazinol
Dezocyna
Profadol / Propiram - nie znalazły szerszego zastosowania klinicznego
Tramadol
Tramadol
Pochodna fenantrenu
Silny analgetyk
Porównywalny z pentazocyną
Złożony mechanizm działania
Pobudza receptor opioidowy
Pobudza zstępujący układ NA-adrenergiczny hamujący przekaźnictwo nocyceptywne
Szerokie zastosowanie kliniczne
30 mg pro dosi - pozajelitowo
75 mg pro dosi - doustnie
Wskazaniem są zwyrodnieniowe choroby reumatyczne we wszystkich przypadkach, w których nie można stosować NLPZ-ów (a działanie paracetamolu jest nieskuteczne)
Leki generyczne a leki oryginalne - artykuł
prof. Jerzy Z. Nowak
Możliwości wpływania na doznania bólowe za pomocą środków leczniczych
Mózg
Opioidy
Nieopioidowe leki przeciwbólowe
Leki psychotropowe
Rdzeń kręgowy
Opioidy
Nieopioidowe leki przeciwbólowe
Leki psychotropowe
Środki miejscowo znieczulające
Uszkodzona tkanka
Środki miejscowo znieczulające
(…)
Działanie opioidów
Pobudzające |
Tłumiące |
Ośrodek nerwu błędnego Chemoreceptory pola najdalszego mózgu (…) |
(…) |
Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym - pochodne alkaloidów opium
O działaniu euforyzującym
Morfina
Oksykodon
Bezitramid
Etylomorfina
Hydrokodon
?
Kodeina
Normetadon
?
Dekstrometorfan
(…)
(…)
(…)
Preparaty złożone wykrztuśno-przeciwkaszlowe
Mieszanki takie zawierają jako czynne substancje
Kodeinę
(…)
Leki przeciwkaszlowe nieopioidowe o działaniu ośrodkowym
Okseladyna
Pentoksyweryna
Glaucyna
Dimetoksanat
Pipazetat
Oksomemazyna
Alimemazyna
Leki przeciwkaszlowe nieopioidowe o działaniu obwodowym
wpływające na zakończenia czuciowe w oskrzelach
Bonzonatat - wskazuje działanie miejscowo znieczulające
Śluzy roślinne
Korzeń prawoślazu
Liście podbiału
Kwiat dziewanny
Liście i kwiat malwy