Opioidowe leki przeciwbólowe oraz
Leki przeciwkaszlowe i wykrztuśne

Podział leków stosowanych w zwalczaniu bólu

1. Narkotyczne leki przeciwbólowe (opioidy)

2. Działające ośrodkowo leki nieopioidowe

3. Niesteroidowe leki przeciwzapalne

4. Leki miejscowo znieczulające

5. Leki stosowane w zwalczaniu specyficznych typów bólu

1. Ergotamina, tryptany (agoniści 5HT_1B/1D, np.: sumatryptan - Imigran) - w leczeniu migreny

2. Karbamazepina - w neuralgii nerwu trójdzielnego

3. Kalcytonina - znosi bóle kości (złamania , choroba Pageta)

Ból ostry
Ból przewlekły
Hiperalgezja
Alodynia - ból wywołane przez bodźce nie ból-twórcze
Spontaniczny spazm bólu przy braku bodźca ból-twórczego

Od makówki do morfiny…

• Mleczny sok uzyskiwany przez nacięcie niedojrzałych owocników maku lekarskiego Papaver somniferum jest surowym opium

• Alkoholowa nalewka z opium zawiera alkaloidy obejmujące:

• Morfina

• Kodeina

• Narkotyna = noskapina

• Papaweryna

• Narceina

• I inne…

• Głównym alkaloidem fenantrenowym jest morfina

Receptor morfiny i endogenne peptydy opioidowe
Badania nad mechanizmami leżącymi u podstaw działania morfiny, a zwłaszcza nad punktem uchwytu dla działania morfiny, doprowadziło do zdefiniowania receptora specyficznego wiążącego ten związek
Dalsze badania (prowadzone przez badaczy francuskich) doprowadziły do odkrycia endogennych związków o budowie peptydowej (endogenne peptydy opioidowe) wiążących się wybiórczo z tymi receptorami.

Endogenne opioidy
Endorfiny są endogennymi agonistami receptorów układów hamujących doznania bólowe, tj. receptorów opioidowych

• Beta-endorfina

• Dynorfina

• Enkefaliny

• Metionino (met-enkeflina) - Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

• leucyno (leu-enkeflina) - Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

Endorfiny powstają w mózgu, przysadce, nadnerczach z trzech prekursorowych polipeptydów:

• POMC

• Pro enkefaliny

• Prodynorfiny

Działanie biologiczne endorfin

• Przeciwbólowe

• Zwiększające uwalanianie prolaktyny, hormonu wzrostu, kortykotropiny i wazopresyny

• Zmniejszenie wydzielania FSH, LH i tyreoliberyny (TH)

• Udział w regulacji motoryki jelit

• Udział w pobieraniu pokarmów i wody

• Udział w mechanizmów wstrząsu

• Udział w (…)

Receptory opioidowe - Historia

1976 - Badania farmakologiczne Martina i wsp. wykazały istnienie 3 typów receptorów nazwanych od substancji prototypowych użytych do badań

1. Receptor mi - dla morfiny

Odpowiadają za większość działań analgetycznych opioidów i za działania uboczne (depresja oddechowa, spadek perystaltyki jelitowej, euforia, senność, uzależnienia)
Większość narkotycznych leków przeciwbólowych to agoniści tego receptora

2. Receptor kappa - dla ketocyklazocyny

Analgezja rdzeniowa ich pobudzenie może wywołać sedację i dysforię. Pobudzenie ich daje znacznie mniej działań niepożądanych i nie prowadzi do uzależnień.
niektóre leki analgetyczne są selektywnymi agonistami tych receptorów.

3. Receptor delta - dla związku SKF 10047 (N-allilonormetazocyny)

Odgrywają dużą rolę na obwodzie i mniejszą w działaniu analgetycznym

Sklonowane receptory opioidowe

• MOR-1 - receptor mi

• DOR - receptor kappa

• KOR - receptor delta

• ORL-1 - sierocy, pobudzany przez nocyceptynę

Wszystkie te receptory są ujemnie związane poprzez białko Gi z cyklozą adenylanową
Nasilają otwierania kanałów K⁺ (dokomórkowy prąd hyperpolaryzacja błony komórkowej)
Hamują otwieranie kanałów Ca²⁺ ( hamowanie uwalniania neuroprzekaźników)

Morfina wywiera działanie na OUN:

• Działanie przeciwbólowe

• Euforia

• Depresja oddechowa

• Depresja odruchu kaszlowego

• Nudności i wymioty

• Zwężenie źrenic

Morfina wywiera działanie na przewód pokarmowy (zaparcia spastyczne, np. Loperamid):

• Nasilenie skurczów mięśni okrężnych

• Zahamowanie perystaltyki propulsyjnej

Morfina wywiera działanie na układ moczowy:

• Upośledzenie opróżniania pęcherza moczowego (wskutek zwiększenia napięcia zwieracza)

Działanie przeciwbólowe morfiny
głównie na poziomie kory mózgowej i wzgórza

• Swoiste działanie przeciwbólowe - znosi percepcję bólu i reakcje afektywne na ból w dawkach, które nie zaburzają innych doznań zmysłowych (czucie dotyku, zimna)

• Nasilenie działania przeciwbólowego jest proporcjonalne do zastosowanej dawki

• U człowieka, bóle o słabym nasileniu morfina znosi w dawce 5-10 mg sc; dokuczliwe silne bóle wymagają dawek 15-20 mg

• Bardziej efektywna w znoszeniu bólów tępych, przewlekłych (np. nowotworowych) niż bólów ostrych (np. przy złamaniach kości długich)

• Nie znosi:

• Bólów fantomowych kończyn górnych

• Bólów w wiądzie rdzenia kręgowego

• Bólów talamicznych przy wylewach do wzgórza

• Zmniejsza emocje towarzyszące bólowi

• Lęk

• Paniczny strach

• Uczucie zagrożenia

Działanie morfiny - euforia
działanie ośrodkowe

• U większości ludzi po przeciętnych dawkach morfiny występuje działanie uspokajające

• Senność

• Utrudnienie koncentracji

• Spadek aktywności fizycznej

• Spowolnienie procesów myślenia

• Szybko rozwija się tolerancja

• Po jednorazowym podaniu morfiny najczęściej zamiast euforii występuje dysforia

• Obniżenie nastroju

• Uczucie niepokoju

• Po podaniach wielokrotnych zaczyna pojawiać się euforia

• Nieuzasadnione Dore samopoczucie

• Wzrost nastroju

• Zaostrzenie doznań zmysłowych

• UWAGA! Euforia występuje tylko po podaniu pozajelitowym

• Zależy w dużym stopniu od okoliczności

• Jeżeli osoba jest zestresowana i oczekuje efektów euforycznych - to zwykle one występują

• Z kolei u ludzi biorących morfinę w celu zabicia bólu, morfina najczęściej nie daje euforii

• Objawy euforyczne w dużym stopniu leżą u podłoża uzależnień od opioidów

Działanie morfiny - depresja oddechowa

• Depresja oddechowa jest pochodzenia ośrodkowego i polega na spadku wrażliwości ośrodka oddechowego na zawartość CO2 we krwi (chemioreceptory obwodowe pracuję bez zmian) zwolnienie i spłycenie akcji oddechowej

• Występuje ona w pewnym stopniu po terapeutycznych dawkach morfiny i związków morfino podobnych

• UWAGA! Po przedawkowaniu morfiny, pomimo znacznego upośledzenia akcji oddechowej, nie występuje duszność.

• Depresji oddechowej po morfinie nie towarzyszy depresja ośrodka naczynio-ruchowego (w przeciwieństwie do działania leków znieczulenia ogólnego i innych związków działających depresyjnie na OUN)

• Po zastosowaniu większych dawek morfiny może wystąpić oddech Chayenna-Stokse

• Szczególne niebezpieczeństwo wystąpienia depresji oddechowej

• Niemowlęta i dzieci

• Osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową

• Chorzy po urazach głowy

*Na działanie opioidów są szczególnie wrażliwi chorzy z niedoczynnością gruczołu tarczowego

Inne działania ośrodkowe

• Depresja odruchu kaszlowego

• Depresyjny wpływ na ośrodek kaszlu, która znajduje się w rdzeniu przedłużonym

• Terapeutyczne zastosowanie kodeiny, która hamuje odruch kaszlu w dawkach niższych od dawek przeciwbólowych

• Przeciwkaszlowe działanie morfiny można wykorzystać tylko w jednym przypadku, mianowicie zranieniu opłucnej przy złamaniu żeber

• Nudności i wymioty

• Występują u 40% chorych

• Działanie na area postrema w rdzeniu przedłużonym

• Na działania wymiotne i wywołujące nudności szybko rozwija się tolerancja, zwykle zanika po kilkukrotnych wstrzyknięciu

• Zwężenie źrenic

• Morfina silnie zwęża źrenice działając na jądra nerwu okoruchowego

• Szpileczkowate źrenice mają duże znaczenie diagnostyczne, albowiem większość związków toksycznych działających, które powadzą do utraty (…)

*Morfina uwalniając histaminę z komórek tucznych powoduje skurcz oskrzeli

Działanie na przewód pokarmowy

• Morfina hamuje perystaltykę żołądka i jelit

• Zwiększa napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego

• Kurczy zwieracze uporczywe zaparcia

• Zaleganie treści pokarmowej morfina opóźnia absorpcję innych leków

• Zwiększenie napięcia w drogach żółciowych (skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej - Oddiego) i moczowych nie może być stosowana w leczeniu kolek żółciowych i moczowych

• Wzrost napięcia w drogach żółciowych może spowodować przejściowe podniesienie poziomu amylazy i lipazy we krwi

Inne działania morfiny

• Degranulacja komórek tucznych i uwolnienie histaminy

• Efekt miejscowy

• Pokrzywka

• Swędzenie w miejscu wkłucia

• Efekt ogólny

• Skurcz oskrzeli (uwaga astmatycy)

• Spadek ciśnienia tętniczego

• Hipotensja

• Bradykardia

• Nasilenie uwalniania wazopresyny

• Skurcz zwieraczy pęcherza moczowego i moczowodów

• Hamuje czynność skurczową

• Macica wydłużenie porodu

• Opioidy przechodzą przez łożyska i mogą wywoływać depresję oddechową płodu

• Hamowanie uwalniania hormonów

• Obniżenie progu drgawkowego wskutek hamowania przewodnictwa GABA-ergicznego. Po bardzo dużych dawkach mogą wystąpić drgawki

Główne drogi metabolizmu morfiny

• 3-monoglukuronian morfiny - nieczynny przeciwbólowo

• 6-monoglukuronian morfiny - agonista receptorów mi, 2x silniejszy niż morfina!!

Morfina - objawy zatrucia

• Znaczne upośledzenie czynności oddechowej (2-4 oddechy na minutę) z sinicą

• W miarę pogłębiania się niedotlenienia dochodzi do spadku ciśnienia tętniczego

• Nasilająca się senność przechodząca w głęboką śpiączkę

• Obniżenie temperatury ciała

• Spadek napięcia mięśni szkieletowych

• Osłabienie lub zniesienie odruchów - w późniejszym okresie może dochodzić do drgawek, zwłaszcza u dzieci

• Bardzo silne zwężenie źrenic (znaczenie diagnostyczne)

Tolerancja

• Dla uzyskania określonego działania farmakologicznego należy stosować coraz wyższe dawki danego leku

• Dotyczy większości działań:

• Przeciwbólowe

• Euforyzujące

• Depresja oddechowa

• Nudności i wymioty

• Wpływ na perystaltykę przewodu pokarmowego

• Zwężenie źrenic

• Rozwój tolerancji jest cechą charakterystyczną dla działania wszystkich ligandów opioidowych

Uzależnienie (zależność psychofizyczna)

Ma dwie komponenty:

• Zależność fizyczna

• Charakteryzuje się tzw. zespołem odstawienia (abstynencji)

• Zależność psychiczna

Zespół abstynencji

• Objawy:

• Dysforia

• Silne łzawienie i katar

• Ziewanie z niemożnością zaśnięcia

• Zlewne poty

• Gęsia skórka

• Silne bóle mięśni stawów

• Drżenia mięśniowe

• Bolesne skurcze jelit

• Nudności

• Biegunki

• Stany deliryczne

• Drgawki

• Zapaść

• Nie leczony zespół abstynencji może skończyć się zgonem chorego

• Leczenie

najpierw

• Zmniejszające się dawki agonistów receptorów opioidowych

a dopiero później

• Wprowadzamy antagonistów tych receptorów (Nalokson)

• Leczenie zależności fizycznej wywołanej przez opioidy prowadzone jest przez wyspecjalizowane ośrodki psychiatryczne i przebiega zazwyczaj w następujących etapach:

• Przejście z zależności niekontrolowanej w kontrolowaną (zwykle doustną)

• Metadon

• Lewometadyl (ze względu na długi okres biologicznego półtrwania można podawać raz na trzy doby

• Buprenorfina - zapobieganie nawrotom dożylnego nadużywania

• Stopniowa detoksykacja organizmu

• Resocjalizacja osoby uzależnionej i utrwalanie uzyskanych poprzednio wyników leczenia

Morfina i jej antagonista - Nalokson

• Strukturalnie bardzo zbliżone w budowie

• Wykazano, że nalokson może wywoływać działania agonistyczne u pojedynczych osób

*Uzależnienie rozwija się rzadko u chorych biorących opioidy przeciwbólowo
*Niektóre opioidy (Pentazocyna, Buprenorfina) rzadziej wywołują uzależnienie

Zasady stosowania leków przeciwbólowych

• Wybór leku i drogi jego podania zależy od rodzaju bólu i czasu jego trwania

• NLPZ - często leki pierwszego rzutu

• Silny ból (uraz, oparzenia, ból pooperacyjny) silne leki przeciwbólowe (morfina, fentanyl) podawane we wstrzyknięciach

• Bóle przy nowotworach, silne bóle gośćcowe, silne bóle kręgosłupa silne leki przeciwbólowe podawane we doustnie, podskórnie, śródskórnie lub dordzeniowo

• Przewlekły ból w neuropatiach często nie ustępuje pod wpływem narkotycznych leków przeciwbólowych; należy wtedy podawać np.:

• Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylinę)

• Karbamazepinę - w neuralgii nerwu trójdzielnego

Morfina - szybkość i czas działania

• Wchłania się z przewodu pokarmowego

• Zróżnicowanie osobnicze wchłanianie 15-70%

• Standardowa dawka: 10 mg

• Maksymalne działanie przeciwbólowe:

• i.v. - po 20-30 minutach

• i.m. lub s.c. - po 60-90 minutach

• Działanie przeciwbólowe utrzymuje się:

• i.v. - do 3-4 godzin po podaniu

• i.m. lub s.c. - do 4-5 godzin po podaniu

• Preferencyjnie podaje się drogą pozajelitową

• Inne drogi podania morfiny

• Wstrzyknięcia nadtwardówkowe12

• Wstrzyknięcia podpajęczynówkowe (epiduralne)48

• Wstrzyknięcia w okolicę wojów międzykręgowych

• W tych przypadkach ilości morfiny są znacznie mniejsza a czas działania przeciwbólowego znacznie dłuższy nawet do:

• 12 godzin przy wstrzyknięciach nadtwardówkowych

• 48 godzin przy wstrzyknięciach podpajęczynówkowych

Wytyczne stosowania morfiny i innych opioidów w zwalczaniu bólów nowotworowych
Europejskie Towarzystwo Leczenia Paliatywnego

• Za najbardziej korzystne uważa się podania doustne

• Dwa preparaty morfiny

• Szybko uwalniający morfinę

• O powolnym działaniu

• Obliczanie dawki dobowej

• Pierwszego dnia podaje się postać szybko uwalniającą co 4 godziny

• W razie wystąpienia bólu podaje się dodatkowo postać szybko uwalniającą co 1 godzinę, aż do całkowitego ustąpienia bólu

• Suma dawek stanowi dobowe zapotrzebowanie na morfinę

• Wyliczoną dawkę dobową (łac. dosis pre die) podaje się co 4 godziny w postaci szybko uwalniającej, lub co 12 godzin w postaci powoli uwalniającej

• Tabletek wolno uwalniających nie należy gryźć, rozgniatać ani stosować inną drogą niż doustną

• Drogę dożylną należy rezerwować dla chorych

• U których leku nie można stosować innymi drogami, np. s.c.

• Mających na stałe założone cewniki do naczyń

Schemat stopniowej farmakoterapii bólów nowotworowych
wg WHO

• Stopień 1

• Nieopioidowe leki przeciwbólowe

• +/- leki pomocnicze

• Stopień 2

• Słabe opioidy

• Nieopioidowe leki przeciwbólowe

• +/- leki pomocnicze

• Stopień 3

• Silne opioidy

• Nieopioidowe leki przeciwbólowe

• +/- leki pomocnicze

Leki pomocnicze
nie stosowane standardowo przeciwbólowo

• Leki przeciwdepresyjne

• Neuroleptyki

• Leki przeciwpadaczkowe

• Leki uspokajające

• Leki nasenne

• Inne

Opium zawiera 2 typy alkaloidów

• Fenantrenowi

• Morfina

• Kodeina

• Tebaina

• Benzyloizochinolinowe

• Papaweryna

• Noskapina

• Narceina

Morfina - analgetyk; preparaty:

• Morfiny-HCL

• Morphini sulfas

• Sevredol

• Doltard

• Moscontin

Kodeina - przeciwkaszlowy > analgetyk; preparaty:

• Codein

• Bronchicum Mono

• Makatussin

preparaty złożone:

• Thiocodin (kodeina + sulfogwajakol) - uporczywy suchy kaszel, przeciwbólowo

Papaweryna - spazmolityczny; preparaty:

• Papaverinum

• Oxadilene

preparaty złożone:

• Biospasmil

Leki syntetyczne

• Pochodne morfinanu

• Pochodne piperydyny

• Pochodne 4,4-difenyloheptanonu

• Pochodne difenyloizopentanolu

Pochodne morfinanu

• Leworfanol

• Działanie morfino-podobne

• 5x silniejszy niż morfina

• Dekstrorfan

• Nie jest analgetykiem

• Działa silnie przeciwkaszlowo

• Nie wywołuje zależności

• Dekstrometorfan

• Pochodna dekstrorfanu

• Lek przeciwkaszlowy

Pochodne piperydyny

• Petydyna

• Ośrodkowe działanie morfino-podobne

• Obwodowe - właściwości cholino lityczne

• 8-10x słabszy niż morfin

• Difenoksylat

• Działanie silnie zapierające (lek przeciwbiegunkowy)

• Czynny metabolit: difenoksyna

• Loperamid

• Działanie silnie zapierające - 40-50x silniejszy niż morfina

• Tilidyna

• Działanie silne przeciwbólowe

• Wywołuje zależność

• Fentanyl

• Silny analgetyk (80x silniejszy niż morfina)

• O działaniu krótkotrwałym (do 1 godziny)

• Stosowany głównie w anestezjologii

• Składnik NLA (razem z droperidolem)

• Alfentanyl

• Działanie bardzo szybkie - po kilku minutach

• (…)

• Sulfentanyl

• Właściwości zbliżone do al fentanylu

• 5-10x silniejszy od fentanylu

• Lofentanyl

• Remifentanyl

Pochodne 4,4-difenyloheptanonu

• Metadon

• Stosowany w leczeniu zależności morfinowej

• Normetadon

Pochodne difenyloizopentanolu

• Dekstropropoksyfen

• Działanie analgetyczne

• Lewopropoksyfen

• (…)

Leki ago antagonistyczne

• Pochodne benzomorfanu

• Pentazocyna (ampułki, tabletki, kapsułki, czopki)
  preparaty złożone: Talacen (+paracetamol), Talwin (+nalokson)

• Pochodne fenantrenu

• Nalbufina

• Butorfanol

• Buprenorfina

• Meptazinol

• Dezocyna

• Profadol / Propiram - nie znalazły szerszego zastosowania klinicznego

• Tramadol

Tramadol

• Pochodna fenantrenu

• Silny analgetyk

• Porównywalny z pentazocyną

• Złożony mechanizm działania

• Pobudza receptor opioidowy

• Pobudza zstępujący układ NA-adrenergiczny hamujący przekaźnictwo nocyceptywne

• Szerokie zastosowanie kliniczne

• 30 mg pro dosi - pozajelitowo

• 75 mg pro dosi - doustnie

• Wskazaniem są zwyrodnieniowe choroby reumatyczne we wszystkich przypadkach, w których nie można stosować NLPZ-ów (a działanie paracetamolu jest nieskuteczne)

Leki generyczne a leki oryginalne - artykuł
prof. Jerzy Z. Nowak

Możliwości wpływania na doznania bólowe za pomocą środków leczniczych

• Mózg

• Opioidy

• Nieopioidowe leki przeciwbólowe

• Leki psychotropowe

• Rdzeń kręgowy

• Opioidy

• Nieopioidowe leki przeciwbólowe

• Leki psychotropowe

• Środki miejscowo znieczulające

• Uszkodzona tkanka

• Środki miejscowo znieczulające

• (…)

Działanie opioidów

Pobudzające	Tłumiące
Ośrodek nerwu błędnego Chemoreceptory pola najdalszego mózgu (…)	(…)

Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym - pochodne alkaloidów opium

O działaniu euforyzującym

• Morfina

• Oksykodon

• Bezitramid

• Etylomorfina

• Hydrokodon

?

• Kodeina

• Normetadon

?

• Dekstrometorfan

• (…)

• (…)

• (…)

Preparaty złożone wykrztuśno-przeciwkaszlowe

Mieszanki takie zawierają jako czynne substancje

• Kodeinę

• (…)

Leki przeciwkaszlowe nieopioidowe o działaniu ośrodkowym

• Okseladyna

• Pentoksyweryna

• Glaucyna

• Dimetoksanat

• Pipazetat

• Oksomemazyna

• Alimemazyna

Leki przeciwkaszlowe nieopioidowe o działaniu obwodowym
wpływające na zakończenia czuciowe w oskrzelach

• Bonzonatat - wskazuje działanie miejscowo znieczulające

Śluzy roślinne

• Korzeń prawoślazu

• Liście podbiału

• Kwiat dziewanny

• Liście i kwiat malwy