Zakon Szpitala Najświętszej Marii Panny Domu Niemieckiego (popularnie zwany Krzyżakami z powodu charakterystycznych, białych płaszczy z czarnymi krzyżami) powstał ze zreorganizowanego bractwa szpitalnego w Jerozolimie około 1190 roku. Podobnie jak inne zakony, także i ten zorganizowany był na wzór wojskowy i podlegał bezpośrednio papieżowi. Do Polski sprowadził ich Konrad Mazowiecki w 1226 roku, nadał on im tereny w ziemi chełmińskiej, co miało stanowić dla nich zaplecze do walki z Prusami. Krzyżacy natomiast szybko zadomowili się w Prusach, wykorzystując sfałszowany przez siebie dokument (tzw. falsyfikat kruszwicki) zwrócili się z prośba do papieża o nadanie zakonowi inwestytury zdobyte na ziemie Prusów (1234). Krzyżacy rośli w siłę wchłaniając zakon braci dobrzyńskich i łącząc się z Zakonem Kawalerów Mieczowych w Inflantach (1237), do roku 1278 podbili całe Prusy i zbudowali tam państwo zakonne. W roku 1309 zajęli oni całe Pomorze Gdańskie i przenieśli stolicę zakonu z Wenecji do nowo powstałego zamku w Malborku. Do 1332 roku Krzyżacy zdobyli ziemię dobrzyńską i Kujawy, na mocy pokoju kaliskiego (1343) tereny te wróciły do Polski.
Wojny prowadzone przez Krzyżaków w latach 1409- 1422 nie przyniosły żadnych większych zmian terytorialnych, zaczął natomiast pogłębiać się kryzys społeczny i gospodarczy państwa. Terror władz zakonnych wobec obywateli spowodował powstanie Związku Jaszczurczego (1397), oraz Związku Pruskiego (1440). Krzyżacy poczuli się zagrożeni ze strony Związku Pruskiego i rozpoczęli przygotowania do jego likwidacji, w tej sytuacji, z początkiem 1454 roku wybuchło powstanie antykrzyżackie. Powstańcy zdobyli bez większych problemów większą część kraju (w rękach Krzyżaków pozostał Malbork, Sztum i Chojnice), po czym wysłali do króla polskiego uroczyste poselstwo, poddając się pod jego zwierzchnictwo. Kazimierz Jagiellończyk 6 marca 1454 roku ogłosił akt inkorporacyjny wcielający Prusy do Polski. Na mocy tego dokumentu stany pruskie zostały zrównane w prawach ze stanami Rzeczpospolitej, a jednocześnie utrzymały pewną autonomię w ramach państwowości polskiej.
Krzyżacy nie zamierzali pogodzić się z wolą ludności, doprowadziło to do wybuchu wojny zwanej trzynastoletnią (1454- 1466). Początkowe sukcesy powstańców dawały duże nadzieje na rychłe pokonanie Zakonu, okazało się jednak, że o przebiegu tej wojny zadecyduje jakość sił zbrojnych i zasobność skarbów obu stron. Trzonem polskiego pospolitego ruszenia była słabo wyszkolona jazda, tymczasem Krzyżacy dysponowali świetnie wyszkolonym i bitnym wojskiem zaciężnym i pomocą finansową z Rzeszy.
Miejscem koncentracji polskiego pospolitego ruszenia była Cerkwica, położona niedaleko Chojnic, twierdzy ułatwiającej komunikację Prus z Rzeszą. Gdy do obozu przybył król, szlachta omówiła posłuszeństwa i niezadowolona z powodu oderwania od żniw nie chciała kontynuować wyprawy do czasu spełnienie jej żądań. W tej sytuacji Kazimierz Jagiellończyk wydał przywilej, w który zobowiązał się nie wydawać nowych praw, nie zwoływać pospolitego ruszenia i nie nakładać nowych podatków bez zgody szlacheckich sejmików ziemskich. Przywileje te król potwierdził w listopadzie 1454 roku w Nieszawie, aby uzyskać fundusze na wojnę.
Po spełnieniu żądań szlachta ruszyła pod Chojnice, gdzie według słów Długosza, „niechętne i pełne bojaźni hufce” starły się 18 września z wojskami zaciężnymi przybyłymi z Rzeszy. Pomimo dwukrotnej przewagi liczebnej Polaków, bitwa zakończyła się całkowitą klęską polskiego pospolitego ruszenia. Sam król naciskany przez dworzan musiał uciekać z pola bitwy. Dopiero późną jesienią pospolite ruszenie z Małopolski powstrzymało ofensywę niemiecką pod Opokami. Nieznaczne sukcesy armia polska odnosiła na Warmii, nie mogło być jedna mowy o przełamaniu ofensywy zakonnej, pod koniec 1455 roku Krzyżacy odzyskali większość utraconego terytorium. W tych niekorzystnych dla Polski okolicznościach podjęto rozmowy pokojowe za pośrednictwem elektora brandenburskiego Fryderyka II. Bezpośrednie spotkanie delegacji polskiej z Krzyżakami w Pieniążkowicach nie przyniosło żadnego rezultatu. Zakon, ufny w swe siły i liczący na pomoc Danii i Czech, stawiał bardo wygórowane warunki. Tymczasem od początku 1456 roku sprawy nieoczekiwanie zaczęły coraz bardziej przybierać obrót korzystny dla Polski. Pierwszym większym sukcesem było zwycięstwo floty gdańskiej nad połączonymi siłami krzyżackimi i duńskimi koło wyspy Bornholm. Duże znaczenie militarne i moralne było wykupienie od nieopłacanych przez Krzyżaków wojsk najemnych twierdz Tczew i Iława, przede wszystkim Malborka, do którego król polski oficjalnie wjeżdża w 1457 roku. Niedługo wojska zakonne zajmują miasto, lecz zamek już do końca pozostaje w rękach polskich. Stolica zakonu przeniesiona zostaje do Królewca. Obie strony wyczerpane walkami zawarły rozejm w Prabutach (trwający od X 1458 do VII 1459 roku) i podjęły rokowania pokojowe w Chełmie. Podobnie jak poprzednie spotkanie w Pieniążkowicach, tak i to zakończyło się fiaskiem, pomimo nacisków Stolicy Apostolskiej na króla polskiego.
Rok 1460 przyniósł stronie krzyżackiej kolejne sukcesy na Pomorzu Gdańskim, w Prusach Dolnych i ziemi chełmińskiej. Wszelkie próby podjęcia działań zaczepnych przez pospolite ruszenie kończyły się klęską Polaków. Król podjął wtedy decyzję o rozpuszczeniu pospolitego ruszenia do domów i zaciągu wojsk najemnych. Na efekty nie trzeba było długo czekać. Wojska zaciężne pod wodzą marszałka nadwornego Piotra Dunina odniosły p[pierwsze wspaniałe zwycięstwo pod Świeciem 17 IX 1462 roku.
W międzyczasie (18- 30 V 1462) odbył się zjazd w Głogowie, na którym Kazimierz Jagiellończyk podpisał z królem Czech, Jerzym z Podiebradów porozumienie o przyjaźni i nieagresji. Przejście Czech na stronę polską nie pozostało bez wpływu na dalsze losy konfliktu polsko-krzyżackiego. W czasie rozmów toczonych w obecności papieskiego mediatora, biskupa Hieronima Lando, stanowisko polskie uległo usztywnieniu, a następnie Polska ostatecznie wycofała się z dalszych rokowań, decydując się na kontynuację działań wojennych. Przebiegały one po myśli Polaków. W 1463 roku miały miejsce dwie bitwy morskie, w których zwyciężyła stron polska. W pierwszej, koło Elbląga (18 VIII), flota królewska rozbiła posiłki śpieszące drogą morską na odsiecz Gniewowi, a w drugiej (15 X) połączone floty Gdańska i Elbląga, wykorzystując manewr okrążający rozbiły na Zalewie Wiślanym flotę krzyżacką. 1 I 1464 roku Piotr Dunin zdobywa zamek w Gniewie, w tym samym roku biskup warmiński Paweł Legendorf przystępuje do Związku Pruskiego o wyraża gotowość do oddania Polakom podległych mu zamków. Próby rozmów podjęte w tym samym roku nie przyniosły żadnych rezultatów.
Dopiero, gdy jesienią 1465 roku do Polski przybył wysłannik papieski Rudolf z Rüdesheim, zarysowała się możliwość zakończenia wojny. W trakcie negocjacji padły Chojnice (28 IX 1466), ostatnia twierdza krzyżacka. Przyśpieszyło to rokowania i ostatecznie 19 października 1466 roku podpisano w Toruniu pokój kończący trwającą 13 lat wojnę polski z Zakonem. Początkowa faza wojny wykazała nieudolność polskiego dowództwa i nieprzydatność pospolitego ruszenia. Główne koszty finansowe związane z wojną poniosło Pomorze z Gdańskiem na czele, Prusy i Wielkopolska, Litwa pozostawała neutralna. Mimo namów ze strony miast pruskich, Kazimierz Jagiellończyk nie zdecydował się na ostateczne rozwiązanie sprawy Zakonu. W wyniku wojny do Polski przyłączono tzw. Prusy Królewskie (ziemia Michałowska, Pomorze Gdańskie, Żuławy z Malborkiem, Elbląg, Tomicko, Dzierzgoń). Biskupstwo warmińskie, które w ostatniej fazie wojny opowiedziało się po stronie Polski, przeszło pod jej zwierzchnictwo, podobnie jak biskupstwo chełmińskie. Z pozostałych ziem dawnego państwa krzyżackiego utworzono lenno polskie ze stolicą w Królewcu. Od tej pory każdy mistrz krzyżacki zobowiązany był złożyć hołd królowi polskiemu w ciągu sześciu miesięcy od wyboru. Pierwszy taki hołd złożył 19 października 1466 roku Kazimierzowi Jagiellończykowi Ludwik von Erlichshausen. Pokój toruński zawierał wiele niedomówień, które później wykorzystali Krzyżacy, interpretując je na własną korzyść. Nie sprecyzowano dokładnie zasad podległości Zakonu Polsce, pozostawiając go w dalszym ciągu pod zwierzchnictwem papieża, który ze swej strony nie potwierdził postanowień pokojowych (podobnie jak cesarz). Pokój toruński był niewątpliwym sukcesem Polski, odzyskano po wielu latach Pomorze, a tym samym swobodny dostęp do Bałtyku.
Mimo zawartego pokoju Krzyżacy nie wyrzekli się dążeń do uniezależnienia się od Polski i odzyskania utraconych ziem. Kiedy Zygmunt I nie uległ namową Stolicy Apostolskiej aby uderzyć na Turcję, papież Juliusz II, po porozumieniu z cesarzem Maksymilianem I, zakazał Krzyżakom na jakiekolwiek ustępstwa wobec Polski. Zachęcony takim obrotem sprawy Zakon coraz śmielej ignorował postanowienia traktu toruńskiego.
Po śmierci wielkiego mistrza Fryderyka Saskiego (1510) kapituła zakonna wybrała jego następcą Albrechta Hohenzollerna, siostrzeńca Zygmunta I. Krzyżacy liczyli na ustępstwa króla polskiego wobec krewnego, jednocześnie Albrecht- jako książę Rzeszy- mógł liczyć na pomoc z Niemiec w razie ewentualnego konfliktu z Polską. Od samego początku nowy wielki mistrz prowadził politykę wrogą Polsce, szukając m.in. porozumienia z Moskwą i wykorzystując poparcie cesarza Maksymiliana I.
Wobec przygotowań Albrechta do wojny Zygmunt I, przy pełnym poparciu szlachty, zdecydował się na wkroczenie na ziemie zakonu. Posiłki przysłane z Rzeszy nie były w stanie powstrzymać wojsk polskich, Polacy jednak nie byli zdolni do zdobywania twierdz Krzyżackich. W początkach 1520 roku w rękach polskich znalazły się Kwidzyn i Holąd, dalsze działania wojenne zostały przerwane przez rozjemców przysłanych przez papieża i cesarza Karola V. Obie strony zasiadły do rozmów, ale okazało się, że dla Krzyżaków był to tylko pretekst, po otrzymaniu posiłków z Danii, zerwali oni pertraktacje. Działania wojenne prowadzone w drugiej połowie 1520 roku przyniosły Polsce kilka zwycięstw, jednak niechęć króla do wojny przesądziła o sposobie jej kontynuacji. W styczniu 1521 roku podjęto w Toruniu rozmowy pokojowe, w których pośredniczyli wysłannicy cesarza, brat wielkiego mistrza, książę Jerzy Saski, książę legnicki Fryderyk, zakończyły się one czteroletnim zawieszeniem broni. Podpisując ten rozejm zaprzepaszczono być może szansę szybkiego i ostatecznego rozgromienia Zakonu.
W czasie podróży po Rzeszy Niemieckiej, wielki mistrz krzyżacki nabrał przekonania, że nie może liczyć na pomoc od tamtejszych książąt uwikłanych w spory religijne. Albrecht Hohenzollern zetknął się również osobiście z Marcinem Lutrem, który zdołał go nakłonić do sekularyzacji państwa zakonnego. Propozycję taką przedstawił wielki mistrz Zygmuntowi I, który przystał na nią, tym bardziej że dalsza wojna nie leżała w interesie Polski. Ostatecznie 8 kwietnia 1525 roku podpisano w Krakowie traktat, na mocy którego Albrecht sekularyzuje zakon i otrzymuje tytuł księcia w Prusach jako lennik Polski. Księstwo Pruskie stało się jego dziedziczną własnością, z dziedziczenia wykluczono jednak jego krewnych, elektorów brandenburskich. Albrecht zobowiązał się nie zwalczać wiary katolickiej, zrzekł się wszystkich wcześniejszych przywilejów cesarskich i papieskich, jako lennik miał udzielać Polsce pomocy militarnej i finansowej. Przypieczętowaniem traktatu był hołd złożony przez Albrechta Hohenzollerna Zygmuntowi I na rynku w Krakowie 10 kwietnia 1525 roku.
Z perspektywy historycznej traktat krakowski wygląda na niewątpliwy błąd polityczny. W istocie jedna księstwo pruskie zostało podporządkowane ściśle Polsce i nie stanowiło dla niej żadnego zagrożenia.