Systemy terapeutyczne

Systemem terapeutycznym nazywa się urządzenie lub postać leku dozującą lub uwalniającą substancję leczniczą z zaprogramowaną szybkością przez określony czas. Czas ten w zależności od rodzaju systemu wynosi kilka godzin, kilka dni a nawet kilka lat. W okresie tym system terapeutyczny ma zapewnić stałe stężenie substancji leczniczej. Szybkość uwalniania substancji leczniczej jest niezależna od jej ilości pozostającej w systemie, a więc zgodna z kinetyką zerowego rzędu (w większości leków o przedłużonym działaniu szybkość uwalniania maleje wraz ze zmniejszeniem się ilości substancji leczniczej w danej postaci). Doustny lek o przedłużonym działaniu może działać czasami równie długo jak doustny system terapeutyczny lecz nie zawsze zapewnia stałe stężenie substancji leczniczej we krwi. System terapeutyczny nie jest charakteryzowany dawką ale ilością substancji leczniczej uwalnianej do organizmu w jednostce czasu oraz okresem, w którym stała szybkość uwalniania jest utrzymana.

System terapeutyczny składa się zasadniczo z trzech części:

• Zbiornika substancji leczniczej

• Elementu kontrolującego uwalnianie

• Źródła energii

Substancja lecznicza w zbiorniku jedno – lub wielokompartmentowym może znajdować się w postaci stałej, roztworu lub zawiesiny. Elementem kontrolującym uwalnianie jest materiał matrycy, wybiórczo przepuszczalna błona lub kapilara. Długotrwałe stałe uwalnianie zapewnione jest dzięki stałemu gradientowi stężeń, ciśnieniu osmotycznemu, energii mechanicznej lub elektrycznej.

W zależności od drogi podania i miejsca wchłaniania substancji leczniczej systemy terapeutyczne można podzielić na :

• Transdermalne (przezskórne)

• Doustne

• Do oczu

• Domaciczne

• Implantacyjne

• Infuzyjne

Transdermalny System Terapeutyczny ~ TTS

System transdermalny – TTS ma postać kilkuwarstwowego plastra o powierzchni około 5 – 20 cm² zawierającego jedną lub więcej substancji leczniczych. Jest to postać leku przeznaczona do naklejania na niezmienioną skórę w celu podawania substancji leczniczych do krążenia ogólnego po przeniknięciu bariery skórnej.

Jedna z warstw systemu (matryca lub membrana) odpowiedzialna jest za kontrolę uwalniania. Dzięki odpowiednio dobranemu składowi i właściwościom fizycznym warstwy kontrolującej uwalnianie oraz odpowiednio dużej zawartości substancji leczniczej w systemie możliwe jest precyzyjne przezskórne dozowanie substancji przez okres nawet 7 dni.

Systemy TTS charakteryzują się szybkością uwalniania zazwyczaj w µg lub mg na 24h oraz wielkością powierzchni. Ilość substancji wchłanianej przez skórnie w czasie aplikacji danego systemu jest proporcjonalna do jego powierzchni.

FP VI wymaga aby plaster przez skórny, zastosowany na suchą, czystą i nienaruszoną powierzchnię skóry, uległ przylgnięciu pod wpływem lekkiego nacisku dłoni lub palców i mógł być odklejony bez zauważalnego uszkodzenia skóry lub oddzielenia preparatu od zewnętrznej warstwy zabezpieczającej. Plaster przezskórny nie może drażnić lub uczulać skóry nawet podczas długotrwałej aplikacji. Plastry przezskórne pakowane są zazwyczaj pojedynczo w hermetycznie zamkniętych saszetkach.

Poza możliwością kontrolowanego uwalniania leku systemy przezskórne dają możliwość podawania leków rozkładanych w przewodzie pokarmowym lub ulegającym szybkiemu metabolizmowi w wątrobie, ponieważ substancja lecznicza wchłania się przez skórę bezpośrednio do krwioobiegu a aktywność enzymów w skórze jest mała. Skóra jednak jest barierą organizmu i jest bardzo mało przepuszczalna dla większości leków. W celu zwiększenia przenikania przez skórę substancji leczniczych wprowadza się do systemu substancje pomocnicze tzw. promotory wchłaniania, które w sposób odwracalny zmieniają strukturę warstwy rogowej naskórka (np. etanol).

Systemy TTS powinny być aplikowane na czystą, nieuszkodzoną skórę, najczęściej w okolicy tułowia lub w górnej części pośladka. Pozostawione są na skórze w zależności od systemu na 3 – 7 dni po czym odkleja się system i nakleja nowy w miejscu sąsiadującym lub oddalonym, nigdy w tym samym.

Warstwa substancji zawierająca substancję leczniczą może stanowić matrycę lub zbiornik ograniczony z jednej strony membraną. W zależności od elementu kontrolującego uwalniania można rozróżnić:

• Systemy membranowe (zbiornikowe) – jeśli jest to membrana

• Systemy matrycowe – jeżeli jest to matryca stanowiąca jednocześnie zbiornik leku.

Stałymi elementami systemu są:

• Warstwa zabezpieczająca zewnętrzna najczęściej o charakterze okluzyjnym, którą mogą stanowić folie poliwinylowe, polietylenowe lub aluminiowe filmy polimerów

• Warstwa adhezyjna pozwalająca przylepić system do skóry (stosowane są silikony, gumy, akrylany)

• Warstwa zabezpieczająca powierzchnię przylepną jest to np. papier impregnowany polimerem pokryty warstwą silikonu, który umożliwia łatwe usunięcie tej warstwy przed aplikacją systemu na skórę.

System membranowy

a)

b)

1. Zbiornik leku

2. Nieprzepuszczalna warstwa zewnętrzna

3. Błona kontrolująca uwalnianie

4. Warstwa adhezyjna

Zbiornik leku umieszczony jest pomiędzy nieprzepuszczalną warstwą zewnętrzną i membranową z polimeru kontrolującego uwalnianie substancji leczniczej. Zbiornik jest wypełniony roztworem lub zawiesiną substancji leczniczej w rozpuszczalniku ciekłym (np. w etanolu) lub w polimerze. Membrana zapewnia określoną szybkość uwalniania. Membrana jest powleczona materiałem bioadhezyjnym umożliwiającym przylepienie systemu do skóry. Substancje adhezyjne w systemie mogą pokrywać membranę na całej powierzchni lub tylko częściowo jak również mogą być naniesione tylko na brzegi zewnętrznej warstwy zabezpieczającej. Szybkość uwalniania substancji leczniczej z takiego systemu reguluje przede wszystkim przepuszczalność membrany a ponadto skład fazy rozpraszającej w zbiorniku.

System matrycowy

1. z matrycą homogenną

b) Z matrycą wielowarstwową zapewniającą gradient stężeń

1. zewnętrzna warstwa zabezpieczająca

2. matryca z substancją leczniczą

3. warstwa adhezyjna

4. warstwa zabezpieczająca powierzchnię adhezyjną

5. gradient stężeń substancji leczniczej w matrycy

W systemie matrycowym brak jest membrany. Lek jest jednolicie rozproszony w stałej matrycy, w celu zapewnienia maksymalnej szybkości dozowania stężenie substancji leczniczej zazwyczaj przekracza jej rozpuszczalność w polimerze (układ jest zawiesiną). Szybkość uwalniania reguluje litofilność i struktura matrycy. Nie zawsze konieczne jest nanoszenie na matrycę warstwy klejącej gdyż wiele polimerów ma również właściwości bioadhezyjne.

W miarę ubywania substancji z obszaru matrycy najbliższego skórze cząsteczki dyfundujące z dalszych warstw muszą pokonać dłuższą drogę co może spowodować zwolnienie szybkości uwalniania, dlatego też opracowano systemy wielowarstwowe, w których wydłużająca się droga dyfuzji jest rekompensowana zwiększającym się stężeniem leku w bardziej oddalonych od powierzchni skóry systemu.

Doustny system terapeutyczny

OROS OROS push – pull

1. otwór dozujący 4) substancja osmotycznie czynna

2. zawiesina substancji leczniczej 5) błona półprzepuszczalna dla wody

3. błona elastyczna 6) zbiornik substancji leczniczej

W doustnym systemie terapeutycznym dozowanie leku następuje na skutek wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego, które powoduje wypychanie roztworu substancji leczniczej ze zbiornika w kształcie tabletki powlekanej z otworem w otoczce. Jest to ciśnienie osmotyczne roztworu substancji leczniczej, jeżeli jest ona dobrze rozpuszczalna w wodzie lub też substancji pomocniczej osmotycznie czynnej. W tym przypadku system ma budowę dwukomorową.

System jednokomorowy zwany jest elementarną pompą osmotyczną – OROS. W tabletce zawarta jest substancja lecznicza rozpuszczalna w wodzie, która otoczona jest błoną przepuszczalną dla wody lecz nieprzepuszczalną dla roztworu substancji leczniczej. Dopływ wody do wnętrza systemu jest regulowany doborem błony o odpowiednich właściwościach fizyko – chemicznych, woda rozpuszcza substancję leczniczą a roztwór pod wpływem powstałego ciśnienia osmotycznego zostaje wypchnięty przez otwór dozujący do światła żołądka lub jelit. Dopóki w systemie znajduje się jeszcze substancja w postaci stałej uwalnianie trwa ze stałą szybkością.

System OROS push – pull przeznaczony jest dla substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie. Układ ten ma dwie komory jedną z otworem dozującym zawierającą substancję leczniczą w postaci zawiesiny, a drugą oddzieloną błoną elastyczną wypełnia substancja osmotycznie czynna np. chlorek sodu. Powstałe przy rozpuszczeniu chlorku sodu ciśnienie osmotyczne oddziałuje na elastyczną błonę wypychając ze stałą szybkością zawiesinę substancji leczniczej przez otwór na zewnątrz. Ciśnienie konieczne do wypchnięcia substancji leczniczej może być również wytworzone jeżeli w drugiej komorze znajduje się pęczniejący hydrożel.

Oczny system terapeutyczny

1. membrana kontrolująca

uwalnianie

2. zbiorniczek z substancją

leczniczą

3. wybarwiony pierścień

służący do umiejscowienia

systemu w oku

Oczny system terapeutyczny to insert, z którego substancja lecznicza uwalnia się ze stałą kontrolowaną szybkością co jest osiągnięte dzięki membranie kontrolującej uwalnianie. Uwalnianie substancji leczniczej do płynu łzowego zachodzi zgodnie z kinetyką zerowego rzędu (jest oparty na dyfuzji). Przykładem takiego systemu terapeutycznego jest Ocusert zawierający pilokarpinę w krążku z kwasu alginowego.

Domaciczny system terapeutyczny

1. skrzydełko mocujące

2. zbiornik progesteronu

3. błona kontrolująca

4. nici nylonowe

System ten ma kształt litery T, ramię poziome oraz dwie nylonowe nici ułatwiają utrzymywanie systemu w macicy. System ten zawiera progesteron zawieszony w oleju silikonowym z dodatkiem siarczanu baru ułatwiającego radiolokalizację systemu. Zbiornik substancji leczniczej znajduje się w pionowym ramieniu. Uwalnianie substancji leczniczej zachodzi w skutek dyfuzji przez membranę z polimeru tworzącą ścianę zbiornika.

Hormony o działaniu antykoncepcyjnym mogą być też podawane w postaci systemu dopochwowego. System taki ma kształt pierścienia utworzonego z silikonu stanowiącego matrycę, w której rozproszony jest hormon.

Implantacyjny system terapeutyczny

System ten stosowany jest w postaci kulek, kapsuł, rurek wytwarzanych na bazie silikonów; przeznaczony jest do umieszczania pod skórę po nacięciu chirurgicznym. Silikony pełnią funkcję zbiornika substancji leczniczej i ścianki zbiornika. Uwalnianie substancji leczniczej odbywa się na drodze powolnej dyfuzji substancji z silikonowego materiału systemu do tkanki. Szybkość uwalniania równa szybkości dyfuzji jest zależna od stężenia substancji w silikonie i od jej rozpuszczalności w nim, a także od powierzchni i grubości silikonu tworzącego system. Systemy te są wszczepiane pod skórę na okres 1 roku do 7 lat. Jest to najdłużej działająca postać leku.

Infuzyjny system terapeutyczny

Infuzyjny system terapeutyczny pod względem budowy i miejsca stosowania jest bardzo zróżnicowany, może być wprowadzony do organizmu (wszczepiony pod skórę) lub umieszczony na zewnątrz (na przedramieniu lub w okolicy klatki piersiowej) służy do dozowania substancji leczniczej bezpośrednio do naczynia krwionośnego. Cechą wspólną tych systemów jest maksymalna miniaturyzacja; jako źródło energii wykorzystane jest w nich zjawisko osmozy, energia elektryczna lub mechaniczna.

1. Otwór dozujący

2. Błona przepuszczalna dla wody

3. Substancja osmotycznie czynna

4. Elastyczna błona nieprzepuszczalna

5. Zbiornik substancji leczniczej

Infuzyjna pompa osmotyczna służy do implantacji pod skórę. Ściana zbiornika zawierającego roztwór substancji leczniczej jest elastyczną błoną nieprzepuszczalną, ulega ona odkształceniu pod wpływem rosnącego ciśnienia osmotycznego substancji umieszczonej w zbiorniku zewnętrznym (np. NaCl) ciśnienie to wytwarza się w wyniku rozpuszczania tej substancji przez wodę dyfuzującą z tkanki przez zewnętrzną półprzepuszczalną błonę systemu. Na skutek wywieranego ciśnienia roztwór substancji leczniczej jest wypychany na zewnątrz przez kapilarę dozującą.

1. Połączenie z przewodem do cewnika

2. Zbiornik z elastomeru napełniony roztworem.

3. Przewód do napełniania.

Infuzor ma postać strzykawki lub słoiczka, w których wnętrzu znajduje się rurka z elastomeru, podczas napełniania infuzora roztworem leku rurka naciąga się osiągając postać balonika napełnionego lekiem. Elastomer ma zdolność powolnego kurczenia się z szybkością niezmienną w czasie co umożliwia wytłaczanie roztworu do przewodu łączącego infuzor z cewnikiem umiejscowionym w żyle chorego. Dozowanie roztworu za pomocą infuzorka jest niezwykle precyzyjne, tego rodzaju systemy mają zastosowanie m.in. do podawania leków cytostatycznych.