BPRiW Notatki do kolokwium

Kod genetyczny

to zasada, reguła, według której informacja genetyczna, zawarta w sekwencji nukleotydów kwasu nukleinowego (DNA lub RNA), w komórkach wszystkich organizmów może ulegać "tłumaczeniu" na kolejność (sekwencję) aminokwasów w ich białkach (w procesie biosyntezy białek czyli translacji). Kod ten ma następujące właściwości:

  1. Jednemu aminokwasowi w białku odpowiada jedna trójka nukleotydów (triplet, inaczej kodon) w DNA lub RNA. Kod genetyczny jest więc kodem trójkowym.

  2. Prawie wszystkie aminokwasy mogą być zakodowane na kilka sposobów, tj. przez kilka różnych kodonów, różniących się na ogół tylko trzecim nukleotydem. Np. lizyna kodowana jest zarówno przez kodon AAA, jak i AAG. Dzięki temu część zmian informacji genetycznej w wyniku mutacji nie znajduje swojego odbicia w sekwencji aminokwasów. Kod genetyczny jest więc zdegenerowany.

  3. Każdy nukleotyd w obrębie sekwencji kodujących wchodzi w skład jakiegoś kodonu i tylko jednego kodonu - kod genetyczny jest bezprzecinkowy.

  4. Ponadto kodony nie zachodzą na siebie - np. biorąc pod uwagę powyższe dane, cząsteczka AAGAAA koduje sekwencję dwupeptydu lizylolizyny. Taki sam dwupeptyd może być zakodowany jako AAAAAA.

  5. Trzem kodonom (UAA, UAG i UGA) nie odpowiadają żadne aminokwasy. Kodony te, zwane nonsensownymi albo kodonami STOP, kodują polecenie przerwania biosyntezy peptydu (białka). Jeśli więc powyższa sekwencja miałaby oznaczać końcowy odcinek jakiegoś białka to mogłaby mieć postać AAAAAAUAA, gdzie UAA jest kodonem STOP (w mRNA; jego odpowiednikiem w DNA jest TAA).

  6. Powyższe zasady są przestrzegane dość dokładnie przez układy biosyntezy białek u wszystkich organizmów - kod genetyczny jest uniwersalny, jakkolwiek zdarzają się niewielkie odstępstwa od tej prawidłowości wśród wirusów, bakterii, pierwotniaków, grzybów i w mitochondriach [1]. Na przykład kodon UAA odczytany przez rybosomy mitochondriów powoduje nie zakończenie syntezy białka (jak to ma miejsce w rybosomach cytoplazmy podstawowej i siateczki śródplazmatycznej), ale dobudowanie do niego tryptofanu; natomiast kodon UGA zamiast przerwania translacji może powodować dołączenie selenocysteiny (wymagane jest do tego występowanie w mRNA dodatkowego sygnału, tzw. SECIS), a kodon UAG - dobudowanie pirolizyny (ang. pyrrolysine) do tworzącego się łańcucha polipeptydowego (białka).


mRNA - matrycowy (lub informacyjny) RNA (z ang. messengerRNA). Cząsteczki kwasu rybonukleinowego zawierające przepisaną z genów, zakodowaną informację genetyczną o sekwencji poszczególnych polipeptydów.

Cząsteczki te po przyłączeniu się do rybosomów stanowią matrycę - kolejne trójki nukleotydów mRNA (tzw. kodony) są rozpoznawane przez odpowiednie fragmenty (tzw. antykodony) cząsteczek transportujących aminokwasy (tRNA), dzięki czemu w procesie translacji powstaje właściwa sekwencja peptydu.

mRNA u prokariotów ma od końca 5' niekodujące sekwencje liderowe (mogące brać udział w regulacji ekspresji genów), kodon AUG (metionina- aminokwas zapoczątkowujący każdą biosyntezę białka), inicjujący syntezę białek, a następnie rejon kodujący (kodony) zakończony kodonem terminacyjnym STOP (UAA, UAG, UGA - nie kodują żadnego aminokwasu).

mRNA u eukariotów powstaje podczas transkrypcji jako heterogenne hnRNA (pre-mRNA), a następnie ulega obróbce posttranskrypcyjnej, podczas której dodawana jest czapeczka, wycinane są introny (splicing), i dodawany jest ogon poli-A. Dojrzała cząsteczka mRNA składa się zatem z czapeczki na 5'-końcu, 5'-obszaru nieulegającego translacji (5'UTR), sekwencji kodującej, 3'-obszaru nieulegającego translacji (3'UTR) i ogona poli-A.

Niepotrzebne lub uszkodzone mRNA jest degradowane przez rybonukleazy. Regulacja czasu półtrwania mRNA w komórce jest jednym z poziomów kontroli ekspresji genu. U bakterii czas półtrwania cząsteczki mRNA wynosi od kilku sekund do ponad godziny. U ssaków czas półtrwania cząsteczki mRNA wynosi od kilku minut do dni. Cząsteczka mRNA może zawierać sekwencje, które wpływają na jej stabilność poprzez wiązanie specyficznych białek. Na stabilność mRNA wpływa także obecność modyfikacji post-transkrypcyjnych (czapeczka, ogon poli-A). Również związanie się cząsteczki mRNA z siRNA lub miRNA może być sygnałem do jej degradacji.



tRNA - transportujący, transferowy RNA (z ang. transfer RNA) - cząsteczki kwasu rybonukleinowego (RNA), których zadaniem jest przyłączanie wolnych aminokwasów w cytoplazmie i transportowanie ich do rybosomów, gdzie w trakcie procesu translacji zostają włączone do powstającego łańcucha polipeptydowego. tRNA cechuje wysoka specyficzność w stosunku do aminokwasów. Każdy z aminokwasów syntetyzowanego białka może być transportowany przez jeden, a niektóre przez kilka różnych tRNA. Cząsteczki tRNA występują w komór­kach w stanie wolnym bądź też związane ze specyficznym aminokwasem. Kompleks tRNA-aminokwas nosi nazwę aminoacylo-tRNA.

W każdej komórce organizmu znajduje się przynajmniej 20 rodzajów cząsteczek tRNA i przynajmniej jedna odpowiada swoistemu aminokwasowi. U człowieka są 22 geny mitochondrialne kodujące tRNA i około 500 funkcjonalnych genów tRNA w genomie jądrowym. U organizmów eukariotycznych za transkrypcję genów kodujących tRNA odpowiada polimeraza RNA III.

Cząsteczki tRNA zbudowane są z ok. 74 do 95 nukleotydów. W skład cząsteczki wchodzą również zmodyfikowane zasady azotowe (pseudourydyna i dihydrourydyna).

Wzór strukturalny tRNA ma budowę palczastą i przyjmuje kształt czterolistnej koniczyny w którym można wyróżnić 4 ramiona. Każde z tych ramion pełni inną funkcję:

tRNA stanowi 10—12% ogólnej ilości kwasów rybonukleinowych w komórce i charakteryzuje się wśród innych rodzajów RNA najmniejszą masą cząsteczkową, zawartą w granicach od 25 do 30 kDa.


Mutacja (łac. mutatio - zmiana), nagła, skokowa, bezkierunkowa, dziedzicząca się lub nie dziedzicząca, zmiana w materiale genetycznym organizmu.

Termin po raz pierwszy wprowadzony przez biologa Hugo de Vriesa na przełomie XIX i XX wieku, oznaczający zmianę zapisu informacji genetycznej, pierwotne źródło zmienności genetycznej organizmów.

Mutacja jest zjawiskiem losowym, podlegającym jednak wpływom środowiska (mutagenom - np. chemicznym, promieniowaniu). Częstość mutacji nie jest stała pomiędzy gatunkami (np. wirus HIV mutuje bardzo szybko) i zależy między innymi od doskonałości aparatu powielania DNA i jego naprawy.

Odmienną klasą mutacji są zmiany spowodowane transpozycją (tzw. skaczące geny), gdzie odcinek DNA o długości kilkuset do kilku tysięcy nukleotydów zmienia położenie w obrębie genomu. Tego typu mutacje są bardziej rozpowszechnione u niektórych roślin (np. kukurydza) i zwierząt (np. muszka owocowa).

Wprowadzanie mutacji do materiału genetycznego nazywa się mutagenezą. Współczesna genetyka umożliwia mutagenezę ukierunkowaną, realizowaną za pomocą inżynierii genetycznej.

Podział mutacji [edytuj]

Ze względu na mechanizm wyróżnia się trzy główne rodzaje mutacji:

Ze względu na fenotypowy efekt (z punktu widzenia określonej cechy) wyróżnia się:

Uwaga: mutacje uważane z jednego punktu widzenia za niekorzystne (w danych warunkach) mogą być dla organizmu obojętne lub korzystne (np anemia sierpowata). Gdyby nie istniały mutacje ewolucja biologiczna byłaby niemożliwa.

Ze względu na możliwość dziedziczenia wyróżniamy:


Choroby genetyczne (gr. genetes = rodzic, zrodzony) – grupa chorób wywołana mutacjami w obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla prawidłowej budowy i czynności organizmu.

Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się choroby genetyczne niedziedziczące się, które powstają wskutek mutacji DNA tylko w komórkach somatycznych, oraz choroby genetyczne dziedziczące się, wywołane mutacjami istniejącymi we wszystkich komórkach ciała, również w komórkach prapłciowych, odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek jajowych i plemników. Od rozległości zmian w materiale genetycznym zależy, czy ma się do czynienia z chorobami spowodowanymi przez aberracje chromosomowe, czy z chorobami, których przyczyną są mutacje punktowe.

Aberracje chromosomowe

Często spotykanymi aberracjami chromosomowymi są trisomie polegające na występowaniu w komórce trzech chromosomów homologicznych zamiast dwóch. Mogą one powstać w wyniku nieprawidłowej segregacji chromosomów w czasie podziału mejotycznego, prowadzącego do powstania gamet (prezygotycznie), lub po zapłodnieniu, a także wskutek nieprawidłowego rozdziału chromosomów podczas mitotycznych podziałów bruzdkowania (postzygotycznie). Aberracje chromosomów mogą wystąpić również jako skutek działania promieniowania jonizującego - aberracje

popromienne chromosomów.


U człowieka często spotykane są trisomie trzech z 22 autosomów - 13. (zespół Pataua), 18. (zespół Edwardsa) i 21. (zespół Downa) oraz zaburzenia w liczbie chromosomów płci (w tym trisomia chromosomu X). Innego typu trisomii praktycznie nie obserwuje się, gdyż powodują zbyt głębokie nienormalności, co w efekcie staje się przyczyną obumierania płodu we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego.

Zaburzenia w liczbie chromosomów płci

Wśród chorób genetycznych częste są również zaburzenia w liczbie chromosomów płci. Niektóre z nich, np. dodatkowy chromosom Y u mężczyzn (XYY), trisomia chromosomu X u kobiet (XXX), nie powodują istotniejszych nienormalności: kobiety (jedna na 1000) mają uwydatnione cechy płciowe i niską inteligencję, natomiast mężczyźni (również 1 na 1000) charakteryzują się wysokim wzrostem oraz bywają nadpobudliwi i infantylni. Badania przeprowadzone w więzieniach wykazały, że 1 na 50 skazanych mężczyzn posiada dodatkowy chromosom Y

Delecja - to jeden z typów (najczęściej spontanicznej) mutacji genowej dotyczącej zmiany składu nukleotydowego DNA.
Polega na utracie jednej lub kilku par nukleotydów z DNA genowego. Delecja trójki nukleotydów powoduje brak jednego aminokwasu w łańcuchu (delecja kodonu kodującego dany aminokwas, lub połączenie dwóch uszkodzonych kodonów w nowy). Delecja liczby nukleotydów nie będącej wielokrotnością liczby 3 prowadzi do przesunięcia ramki odczytu i zmiany wszystkich kodonów od miejsca delecji począwszy. Delecja kilkuset nukleotydów oznacza zmianę prowadzącą nawet do usunięcia całego genu.

























Hipercholesterolemia (łac. hypercholesterolemia) - podwyższone powyżej normy stężenie cholesterolu w osoczu krwi. Nie jest to schorzenie, ale nieprawidłowość metaboliczna, która może towarzyszyć innym chorobom i jest ważnym czynnikiem ryzyka wystąpienia wielu chorób układu krążenia.

Termin ten jest ściśle powiązany z pokrewnymi określeniami: hiperlipidemia oraz hiperlipoproteinemia.

Hipercholesterolemia może być stanem wtórnym, który występuje w przebiegu niektórych chorób - mówimy wówczas o hipercholesterolemii wtórnej.
Najczęstsze przyczyny wystąpienia hipercholesterolemii wtórnej to:

W większości przypadków hipercholesterolemia ma podłoże uwarunkowane genetyczne, mówimy wówczas o hipercholesterolemii pierwotnej. Często spotykana jest hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna, natomiast postać homozygotyczne tego schorzenia jest dużą rzadkością (występowanie z częstością 1:1 000 000 osób).


Achondroplazja, chondrodystrofia, dwarfizm jest to genetycznie uwarunkowana (wrodzona) choroba prowadząca do nieprawidłowego kostnienia śródchrzęstnego, co skutkuje zaburzeniem rozwoju pewnych kości w organizmie.

Osoby dotknięte tą chorobą charakteryzują się nieproporcjonalną budową ciała, a także karłowatością (niedobór wzrostu). Czaszka jest duża, a kończyny skrócone, kręgosłup zniekształcony. Powoduje to chód kaczkowaty. Osoby dotknięte tą chorobą, poza problemami z układem kostnym, nie mają innych wad i ich rozwój intelektualny jest normalny.

Podłożem achondroplazji jest mutacja pojedynczego genu. W stanie homozygotycznym, letalna na poziomie zarodkowym - upośledzenie w życiu płodowym. W ponad 99% przypadków tej choroby dochodzi do różnego typu mutacji receptora dla czynnika wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3). Jest to zwykle mutacja punktowa, polegająca na substytucji Gly380Arg.

Nerwiakowłókniakowatość (neurofibromatozy, łac. neurofibromatoses) są grupą dwu chorób genetycznych dziedziczonych autosomalnie dominująco cechujących sie obecnością licznych, niezłośliwych nowotworów pochodzenia nerwowego.

Obraz kliniczny

Znane są dwa typy choroby różniące się objawami i defektem genetycznym za nie odpowiedzialnym.

Niezależnie od typu możliwe jest złośliwienie zmian guzowatych, a także obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia innych guzów - glejaków, oponiaków lub guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy.

Otoskleroza - choroba dotycząca struktur ucha środkowego i wewnętrznego, które ulegają anatomicznej i czynnościowej degeneracji.

Objawy:

Otoskleroza jest chorobą o nieustalonym podłożu. Częściej dotyczy kobiet, występuje rodzinnie (ale nie jest to regułą), rozwija się u kobiet często w okresach zmian hormonalnych np. w trakcie ciąży. Otoskleroza młodzieńcza rozwija się nawet u kilkuletnich dzieci i jest znacznie trudniejsza do leczenia.

Zmiany chorobowe w uchu środkowym powodują upośledzenie ruchomości jednej z kosteczek słuchowych (strzemiączka), co pogarsza przewodzenie dźwięków do ucha wewnętrznego i objawia się niedosłuchem przewodzeniowym.

Zmiany w uchu wewnętrznym wpływają na pogorszenie wydolności układu odbiorczego ucha, powodując niedosłuch odbiorczy i są przyczyną powstawania szumów usznych i ewentualnych zawrotów głowy. Często oba typy niedosłuchu współistnieją - mówimy wtedy o niedosłuchu mieszanym.

Dystrofia miotoniczna, DM, miotonia zanikowa, choroba Curshmanna-Steinerta - choroba genetyczna, postać dystrofii (zaniku) mięśni. Cechą charakterystyczną jest występowanie u chorych miotonii - po naprężeniu mięśni rozluźnienie następuje z opóźnieniem. Choroba ma charakter postępujący. W pierwszym rzędzie i najczęściej atakowane są mięśnie twarzy, szyi, przedramion, rąk, podudzia i stóp. Chorobie towarzyszą też inne zaburzenia (zaćma, łysienie, zanik jąder, zaburzenia miesiączkowania, choroby serca, zaburzenia mowy i połykania, zaburzenia w trawieniu, zaburzenia słuchu, zmiany EKG i in.). Występuje raz na 10 000 osób. Objawy mogą wystąpić we wczesnym dzieciństwie, ale zwykle pojawiają się u chorych w wieku ok. 20-30 lat, choć czasem występują dopiero w wieku dojrzałym.

Dystrofia miotoniczna to choroba dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Za występowanie dystrofii miotonicznej typu 1 (DM1) odpowiada mutacja w genie DMPK położonym na chromosomie 19. Mutacja polega na ekspansji sekwencji nukleotydowej (trzech nukleotydów CTG) położonej w 3'UTR genu DMPK. U zdrowych osób występuje 5 do 37 powtórzeń, u ciężko chorych - od 100 do kilku tysięcy (im więcej kopii, tym poważniejsze objawy). Chorobie towarzyszy antycypacja - ilość kopii wzrasta, a objawy stają się poważniejsze z pokolenia na pokolenie, przy czym ekspansja powtórzeń jest znacząco większa przy przekazywaniu zmutowanego genu przez matkę. Za występowanie dystrofii miotonicznej typu 2 (DM2) odpowiada mutacja w genie ZNF9 położonym na chromosomie 3. Mutacja polega na ekspansji sekwencji nukleotydowej (czterech nukleotydów) położonej w intronie genu ZNF9. Powtórzeń może być od 75 do 11 000, ale ich ilość nie jest skorelowana z nasileniem symptomów ani momentem rozpoczęcia choroby. W obu typach dystrofii miotonicznej mRNA niosące mutacje gromadzi się w jądrze i zaburza splicing innych mRNA, np. kodującego kanał chlorkowy CLC1, co powoduje objawy miotonii, czy INSR (receptora insuliny), co powoduje oporność na insulinę

Leczenie dystrofii miotonicznej nie jest jak dotąd możliwe. Stosuje się gimnastykę leczniczą i zabiegi ortopedyczne w celu spowolnienia postępów choroby. Sama miotonia nie zawsze wymaga leczenia, ale można ją kontrolować farmakologicznie.



Pląsawica Huntingtona (choroba Huntingtona, historyczna nazwa - taniec świętego Wita, łac. chorea chronica hereditaria progressiva, ang. Huntington disease, chorea progressiva maior, HD) - choroba genetyczna, atakująca ośrodkowy układ nerwowy. Objawami choroby są niekontrolowane ruchy oraz upośledzenie intelektualne. Nasilenie objawów postępuje w czasie. Allel warunkujący pląsawicę Huntingtona jest dominujący. Choroba występuje w Polsce u 1 na 15 000 osób. Objawia się między 35 a 50 rokiem życia. Polega na skurczu mięśni, silnych bólach nóg i rąk oraz zaburzeniach umysłowych.

Choroba ujawnia się w późnym wieku (na ogół u osób w wieku 35-50 lat). Młodzieńcza odmiana choroby (postać Westphala) dotyczy ludzi przed 20 rokiem życia. Od momentu rozpoznania średni czas przeżycia wynosi 15-20 lat.[1] Częstość występowania choroby Huntingtona szacuje się na 4-8/100 000.[1]

Przyczyną choroby jest mutacja w genie HD kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że statystycznie połowa potomstwa chorego na pląsawicę odziedziczy zmutowany allel powodujący chorobę. Zmutowany allel genu utrzymuje się w populacji ze względu na późne wystąpienie objawów choroby. Mutacja polega na ekspansji trójki nukleotydowej CAG (kodon oznaczający aminokwas glutaminę). Powoduje to, że w sekwencji aminokwasowej huntingtyny pojawia się długi ciąg glutamin. Jeśli powtórzeń trójki CAG jest więcej niż 35, mutacja staje się niestabilna, i przy kolejnych podziałach komórkowych ilość powtórzeń się zwiększa. W związku z tym w kolejnych pokoleniach ciąg glutamin w białku jest coraz dłuższy, a co za tym idzie, objawy choroby pojawiają się wcześniej i są silniejsze. Takie zjawisko nazywa się antycypacją. W chorobie Huntingtona ekspansja trójnukleotydów jest znacząco większa przy przekazie mutacji od ojca.

Wadliwe białko gromadzi się w komórkach nerwowych, powodując ich śmierć. Przypuszcza się, że neurotoksyczność zmutowanej huntingtyny wiąże się z dysfunkcją mitochondriów, jednak dokładny mechanizm patogenezy nie jest znany. Zmiany dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej.

Diagnozy dokonuje się na podstawie objawów klinicznych. W badaniach obrazowych (TK i MRI) stwierdza się poszerzenie układu komorowego mózgowia, z charakterystycznym obrazem komór bocznych, mających kształt "skrzydeł motyla". Badania DNA mogą dać odpowiedź, czy pacjent ma zmutowany allel genu, także zanim wystąpią objawy choroby. Możliwe są również genetyczne badania prenatalne.

Diagnostyka różnicowa pląsawicy Huntingtona obejmuje:

Do objawów HD należą:

Przebieg choroby jest powolny i postępujący. Z czasem pojawiają się zaburzenia mowy i połykania, a chory staje się uzależniony od pomocy innych ludzi. Zachłystowe zapalenie płuc spowodowane zaburzeniami połykania jest pierwszą przyczyną śmierci pacjentów z HD, odpowiadając za 85% zgonów.

Jak na razie nie ma skutecznych metod leczenia tej choroby. Stosuje się jednak leczenie objawowe mające na celu złagodzenie pląsawicy, omamów czy depresji.

Nazwa choroby pochodzi od amerykańskiego lekarza George'a Huntingtona (1850-1916), który opisał ją dokładnie w 1872. Choroba znana był a jednak wielu innym lekarzom przed Huntingtonem; norweski lekarz Johan Christian Lund (1830-1906) przedstawił w 1860 roku opis przypadków pląsawicy w małej społeczności mieszkańców wioski Setesdal w południowo-zachodniej Norwegii;[3] w ojczyźnie Lunda pląsawica Huntingtona znana jest do dziś także jako setesdalsrykkja.


Zespół Marfana (łac. syndroma Marfan, dystrophia mesodermalis, congenita hypoplastica) to układowe schorzenie tkanki mezenchymalnej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych. U podłoża choroby leży niedobór białka macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej zwanego fibryliną, a o występowaniu tej wady decydują dwa małe błędy (mutacje) w materiale genetycznym człowieka (punktowe zmiany piątego i piętnastego chromosomu). Ponieważ tkanka łączna znajduje się w wielu narządach, dlatego ten zespół chorobowy dotyka wielu z nich.

Dawna, przestarzała nazwa zespołu Marfana to pająkowatość palców (łac. arachnodactylia).

Osoby z zespołem Marfana są niezwykle szczupłe i wysokie, mają smukłe ręce, nogi i długie palce. Dokuczają im bóle stawów, bardzo często mają słaby wzrok lub go tracą. Statystycznie zespół Marfana występuje raz na 5 tysięcy urodzeń niezależnie od płci. W Polsce nie ma danych liczbowych na ten temat. Choroba ta występuje rodzinnie – ok. 75% chorych dziedziczy to schorzenie od swoich rodziców, natomiast ok. 25% chorych cechuje tak zwana świeża (spontaniczna) mutacja.

Przyczyną zespołu Marfana jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej. Choroba ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, charakteryzuje się dużym stopniem penetracji patologicznego genu oraz różnorodną ekspresją. Gen, którego mutacje są odpowiedzialne za występowanie typowych dla tego zespołu objawów został zlokalizowany na chromosomie 15. Koduje on białko fibrylinę 1. Częstość występowania mutacji od 1,5 do 10 na 100.000 osób. Aż w 70-85% przypadków choroba jest dziedziczona, pozostałe 30-15% jest skutkiem nowej mutacji (w takich przypadkach czynnikiem sprzyjającym jest zaawansowany wiek ojca).

Diagnostyka zespołu Marfana opiera się na obecności charakterystycznych odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzanych w badaniu klinicznym w obrębie układu kostnego, naczyniowego oraz narządu wzroku. Dodatkowym czynnikiem ułatwiającym znacznie ustalenie rozpoznania jest dokładnie przeprowadzony wywiad rodzinny. Rozpoznanie oparte o badanie kliniczne i wywiad rodzinny, ustala się na podstawie obecności typowych objawów współistniejących w 3 układach przy negatywnym wywiadzie rodzinnym (jeśli rodzice chorego są zdrowi), oraz w 2 lub więcej układach przy stwierdzeniu obciążonego wywiadu rodzinnego. Objawy charakterystyczne dla tego zespołu mogą być stwierdzane już przy urodzeniu, chociaż nie jest to regułą.

U większości chorych Zespół Marfana można rozpoznać już u noworodka, który jest smukły i nie ma właściwego napięcia mięśniowego. W późniejszym okresie można stwierdzić, że dziecko niedowidzi, gdyż nie śledzi wzrokiem poruszających się przedmiotów. Innym bardzo ważnym, często występującym i łatwym do wykrycia przez pediatrę objawem jest słyszalny, charakterystyczny szmer w sercu. Czasami jednak wada serca ujawnia się dopiero u starszego dziecka, np. dwuletniego czy pięcioletniego (czasami jeszcze później), co też jest dla tego zespołu typowe. Dziecko rośnie szybciej od zdrowych rówieśników, jest bardzo smukłe i ma trudności w siadaniu, a potem szybkim bieganiu. Przyczyną tych problemów małego dziecka (do 3 lat) jest jego wiotki układ mięśniowy.

Czasem dziecko ma błękitne białkówki, ślini się nawet do czwartego roku życia z powodu wiotkości mięśni mimicznych twarzy. Paluszki dziecka są smukłe i zdarza się, że połówki ciała dziecka są asymetryczne np. jedna ręka jest grubsza i dłuższa od drugiej, albo jedna noga jest grubsza i dłuższa od drugiej). Ta asymetria ciała może być przyczyną bocznego skrzywienia kręgosłupa, który z przyczyn typowych dla zespołu Marfana jest słaby i wiotki. Mimo często bardzo słabego wzroku poziom umysłowy dziecka nie odbiega zwykle od normy. Z powodu słabości mięśni klatki piersiowej, a także skrzywienia bocznego kręgosłupa – zwłaszcza jeżeli jest duże – upośledzone jest oddychanie dziecka. Dlatego też dzieci z zespołem Marfana często chorują na zapalenie oskrzeli, płuc, a wielu dorosłych cierpi na astmę.

Choroba Alzheimera jest to postępująca, degeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzująca się występowaniem otępienia. Nazwa choroby pochodzi od nazwiska niemieckiego psychiatry i neuropatologa Aloisa Alzheimera, który opisał tę chorobę w 1906 roku.

Jest to najczęstsza przyczyna występowania otępienia u osób powyżej 65 roku życia. Ocenia się, że na świecie choruje na chorobę Alzheimera ok. 30 mln osób, w Polsce ok. 200 tys. Ze względu na starzenie się społeczeństw w krajach uprzemysłowionych zakłada się, że ilość chorych do roku 2050 potroi się.

Początek choroby występuje zwykle po 65 roku życia, jednak może występować też wcześniej. Badania epidemiologiczne stwierdzają, że zapadalność na chorobę Alzheimera wzrasta z wiekiem - u osób po 65 roku życia, stwierdza się ją u ok. 14%, a po 80 roku życia w ok. 40%.

Przyczyna choroby nie jest znana i obecnie (2007) nie istnieją metody pozwalające na jej wyleczenie.

Istnieje postać choroby Alzheimera (ok. 10% przypadków), która występuje rodzinnie (z początkiem choroby przed 60 rokiem życia) i jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. W toku badań wykryto przynajmniej 4 geny implikowane w etiopatogenezie tej choroby (βAPP, PS1, PS2, APOE), zlokalizowane na chromosomach 21 (βAPP), 14 (PS1), 1 (PS2) i 19 (APOE).

Choroba Alzheimera ma złożoną etiopatogenezę, gdzie rolę odgrywają czynniki genetyczne i środowiskowe, a penetracja czynników genetycznych jest zależna od wieku osoby obciążonej.

Na początek wystąpienia objawów i przebieg choroby mają wpływ również czynniki środowiskowe i choroby współistniejące (np. choroby układu krążenia).

Zmiany anatomopatologiczne

Dochodzi do zaniku kory mózgowej. Na poziomie mikroskopowym stwierdza się występowanie blaszek amyloidowych zbudowanych z beta-amyloidu (zwanych też blaszkami starczymi lub płytkami starczymi), które odkładają się w ścianach naczyń krwionośnych.

Obserwuje się także nadmierną agregację białka tau wewnątrz komórek nerwowych mózgu.

Objawy i przebieg choroby

W przebiegu choroby dochodzi do wystąpienia następujących objawów:

Charakterystyczne dla demencji (i w tym choroby Alzheimera) objawy to:

W zaawansowanym stadium choroba uniemożliwia samodzielne wykonywanie nawet codziennych prostych czynności i osoba chorująca na chorobę Alzheimera wymaga stałej opieki.

Czas trwania choroby 5-12 lat, kończy się śmiercią.

Progeria (zespół progerii Hutchinsona- Gilforda, łac. progeria, z gr. "przedwczesna starość", ang. Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS) - genetycznie uwarunkowany zespół chorobowy charakteryzujący się przyspieszonym procesem starzenia. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. HGPS spowodowany jest mutacją w położonym na chromosomie 1 genie LMNA kodującym laminę A (OMIM 150330). Białko to stabilizuje błonę otaczającą jądro komórkowe, a jego mutacje powodują zaburzenia w strukturze i funkcjach jądra komórkowego.

W szerszym znaczeniu progerią nazywa się każdy zespół związany z przedwczesnym starzeniem się organizmu. W przeciwieństwie do tych jednostek chorobowych, progeria Hutchinsona-Gilforda nie jest związana z nieprawidłowym funkcjonowaniem mechanizmów naprawy DNA. Do grupy tych chorób zalicza się:

Pierwsze objawy progerii można dostrzec u dzieci powyżej 2 roku życia. Należą do nich: napięcie, sztywność i ścieńczenie skóry, brak prawidłowego przyrostu masy ciała, łysienie. Na tym etapie zazwyczaj rodzice zaczynają przypuszczać istnienie jakieś choroby.

U dzieci z progerią później formują się zęby, dzieci te mają starszy wygląd skóry (m.in. liczne zmarszczki), są zwykle łyse i niskorosłe. Z tych powodów wyglądają o wiele starzej. Nos jest "ściągnięty", policzki zapadnięte - z powodu utraty tkanki tłuszczowej). Utrata tkanki tłuszczowej może być również przyczyną owrzodzeń na przedniej powierzchni goleni i na stopach. Mogą też pojawiać się problemy ze sztywnością stawów, problemy z przemieszczaniem się stawu biodrowego. Zdarzają się krwawienia z nosa, bóle głowy, miażdżyca i schorzenia układu krążenia. Zanotowano także przypadki, gdy dochodziło do zaniku mięśni. Co charakterystyczne mimo wszelkich cech starczych osoby chorujące na progerię nie wykazują zwiększonej zapadalności na schorzenia neurodegeneracyjne czy choroby nowotworowe.

Charakterystyczny jest także wysoki ton głosu. Czaszka jest duża w porównaniu z resztą ciała, z nieproporcjonalnie małą dolną częścią twarzy. Aktualny wiek ciała chorych zmienia się o 8-10 lat na każdy przeżyty przez chorego rok. Jednak rozwój umysłowy nie jest zaburzony. Osoby z tym zespołem wykazują iloraz inteligencji powyżej przeciętnej.

Podsumowując, do charakterystycznych cech w pełnoobjawowej progerii należą:

Czasami wygląd opisywany jest jako wygląd "oskubanego ptaka". Daje się zauważyć, że osoby chorujące na progerię nie wykazują podobieństwa rysów twarzy do członków ich własnych rodzin, a raczej do innych osób chorujących na tą chorobę.

Albinizm (bielactwo) - brak pigmentu w skórze, tworach skórnych, włosach i tęczówce oka (czerwone oczy lub, rzadziej, niebieskawe). Osobnicy nie mający pigmentu w skórze, są wrażliwi na działanie promieni słonecznych, mają bardzo jasną skórę, białe włosy, rzęsy i brwi. Dziecko z albinizmem rodzi się różowawe, co jest spowodowane prześwitywaniem naczyń krwionośnych. Tęczówka ich oka jest bezbarwna, przeświecają przez nią naczynia krwionośne, co nadaje oku czerwoną barwę. Albinizm wywołany jest przez brak enzymu tyrozynazy przekształcającego prekursor melaniny w barwnik melaninę. Warunkuje go gen recesywny homozygotyczny. Cechę tę zaliczamy do genetycznych anomalii pigmentacji, która jest niekorzystna dla osobnika. Prócz albinizmu właściwego (uogólnionego) występuje także albinizm lokalny (częściowy). W zasadzie albinizm występuje rzadko, aczkolwiek u niektórych gatunków zwierząt (króliki, tchórze, szczury, świnki morskie, myszy, papugi) stał się cechą charakterystyczną dla niektórych odmian. Polega on na nieregularnie rozłożonych przebarwieniach (gdzie nie ma melaniny) na całym ciele, a najczęściej na czole.

Osobnik posiadający tę cechę nosi miano albinosa. Albinosi są bardzo wrażliwi na promienie UV, szybko reagują stanami zapalnymi skóry, łatwo występują pęcherze i zrogowacenia. Częstotliwość występowania 1/110 000 osób.



Fenyloketonuria (PKU z ang. Phenylketonuria) – wrodzona, uwarunkowana genetycznie choroba polegająca na gromadzeniu się w organizmie i toksycznym wpływie aminokwasu fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemia, typ I).
U podłoża choroby leży mutacja genu odpowiedzialnego za aktywność enzymu hydroksylazę fenyloalaninową (PAH), który bierze udział w metabolizmie fenyloalaniny.

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną spowodowana mutacją, położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1), genu PAH kodującego enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH, EC 1.14.16.1).

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny - oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy allel od obojga rodziców, żeby rozwinęła się choroba. Chorobę rozpoznaje się u ok. 1 na 15000 dzieci, ale częstość jej występowania jest różna w różnych populacjach.

Mutacja powoduje upośledzenie aktywności enzymatycznej hydroksylazy fenyloalaninowej, która katalizuje przekształcanie w organizmie aminokwasu fenyloalaniny w inny aminokwas tyrozynę. We krwi dziecka chorego na fenyloketonurię zaczyna gromadzić się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Na skutek tego po pewnym czasie i przy braku odpowiedniego leczenia może dojść do uszkodzenia mózgu.

Pobieranie krwi od dwutygodniowego noworodka do badania na fenyloketonurię.

Objawami nieleczonej choroby są: znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego. Niedobór melaniny jest przyczyną występowania jasnej karnacji skóry, jasnych włosów i niebieskich tęczówek. Poza tym mogą występować napady drgawkowe (padaczka), hipotonia mięśniowa, zaburzenia chodu, postawy, ruchy atetotyczne, zesztywnienie stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny "mysi" zapach oraz częste występowanie wysypek.

Przy wczesnym rozpoznaniu choroby (najlepiej zaraz po urodzeniu) i odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów choroby. Powszechne stosowanie u noworodków w Polsce i wielu innych krajach, w trzecim dniu po urodzeniu prostego screeningowego badania krwi (test przesiewowy) umożliwia wczesne rozpoznanie fenyloketonurii. Screening w kierunku fenyloketonurii był pierwszą, zastosowaną na szeroką skalę próbą przeciwdziałania schorzeniu uwarunkowanemu genetycznie.
W 1998 roku stosowano test Guthriego, teraz jest to badanie kolorymetryczne, umożliwiający bardziej precyzyjne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Inną metodą stosowaną niekiedy w diagnostyce fenyloketonurii jest badanie metabolitów fenyloalaniny w moczu z zastosowaniem FeCl3. Należy pamiętać, że zwiększone stężenie we fenyloalaniny we krwi może nie pojawić się przed 3 dniem życia oraz że u wcześniaków stwierdza się występowanie wyników fałszywie dodatnich (ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych).

U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od urodzenia wprowadza się odpowiednią dietę eliminacyjną niskofenyloalaninową. Należy ograniczyć zawartość fenyloalaniny w pokarmach i zastąpić ją tyrozyną (hydrolizaty kazeiny). Ponieważ większość białek ma w swym składzie znaczną zawartość fenyloalaniny jest to dieta niskobiałkowa z dużą ilością tyrozyny. Powoduje to uniknięcie wzrostu stężenia fenyloalaniny we krwi i co za tym idzie, wyeliminowanie jej szkodliwego wpływu fenyloalaniny na tkankę mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu diety dziecko będzie rozwijać się prawidłowo, z drugiej strony nie wprowadzenie lub zbyt późne wprowadzenie leczenia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.

Wprowadzono podział kliniczny ciężkości fenyloketonurii w zależności od stężenia fenyloalaniny we krwi (co koreluje z aktywnością hydroksylazy fenyloalaninowej w bioptatach wątroby):

Fenyloketonuria matczyna

W przypadku obciążonej deficytem hydroksylazy fenyloalaniny kobiety ciężarnej, niestosującej podczas ciąży diety eliminacyjnej, może dojść do uszkodzenia płodu, na skutek zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi. Dziecko wykazuje opóźnienie rozwoju umysłowego i motorycznego, często występują też wady serca i małogłowie.



Alkaptonuria (alkalia – ar. al-kali ‘potaż’ + gr. háptein ‘złapać’ + oúron ‘mocz’) - rzadka choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie. Alkaptonuria podlega dziedziczeniu autosomalnemu recesywnemu.

Alkaptonurię wywołuje defekt enzymu oksydazy homogentyzynianowej (HGD, EC 1.13.11.5). Oksygenaza homogentyzynianu odpowiada za rozkład produktu ubocznego przemian tyrozyny - kwasu homogentyzynowego, który jest szkodliwy dla kości i chrząstek, a wydalany z moczem.

Charakterystycznym objawem alkaptonurii jest zabarwianie się moczu i woskowiny pod wpływem powietrza na czerwono lub czarno (w zależności od posiłku zjedzonego parę godzin wcześniej) pod wpływem tworzonego kwasu homogentyzynowego. Łatwo zauważalne jest to na pieluchach niemowląt. U dorosłych (zazwyczaj po 40. roku życia) rozwija się stopniowo artretyzm (zwłaszcza w okolicy kręgosłupa). Przyczyną artretyzmu jest długotrwałe nagromadzanie kwasu homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych.

Wstępna diagnoza może być postawiona na podstawie obserwacji moczu poddanego działaniu wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu. Przy alkaptonurii, jeszcze przed upływem godziny, pojawia się ciemnobrązowe lub czarne zabarwienie badanej próbki. Diagnoza potwierdzająca opiera się na wykazaniu obecności kwasu homogentyzynowego w moczu. Dokonuje się tego poprzez chromatografię (np. cienkowarstwową).

Profilaktyka jest niemożliwa, leczenie objawowe. Zmniejszenie ilości przyjmowanej tyrozyny i fenyloalaniny do minimum spowalnia rozwój choroby. Fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym i jej przyjmowanie w pokarmie jest niezbędne do przeżycia.

Mukopolisacharydoza (MPS) - jest bardzo rzadko występującą chorobą przemiany materii, dziedziczną i bardzo trudną do zdiagnozowania. Występuje raz na 100 tysięcy urodzeń. Jej przyczyną jest wada metabolizmu, polegająca na gromadzeniu się w organizmie mukopolisacharydów, które uszkadzają komórki i narządy ciała. W efekcie prowadzi to do wyniszczenia niemal całego organizmu dziecka.

Mukopolisacharydy będące częścią składową tkanki łącznej składają się z łańcuchów cząsteczek cukrów i podlegają rozkładowi w lizosomach dzięki działaniu zestawu właściwych enzymów. Brak lub wada jednego z takich enzymów powoduje zachwianie procesu rozpadu, odkładanie się jego produktów w lizosomach i uszkodzenie pozostałych części składowych komórki przez ich rozszerzanie się.

W wyniku badań ustalono iż przyczyną produkcji niewłaściwych enzymów jest defekt materiału genetycznego. Ustalono również, iż choroba może występować pod wieloma postaciami (w Polsce zdiagnozowano typy I, II, III, IV, VI i VII) wywołanymi poprzez różnorodne braki enzymów.

Wczesnym objawem choroby jest przepuklina pępkowa i pachwinowa, polipy błony śluzowej, problemy ze słuchem. W późniejszym życiu problemem jest nadmierna ruchliwość dzieci, usztywnienie stawów, biegunki, zmętnienie rogówki. Występują również przypadki drgawek z odpowiednimi zmianami w wykresie fal mózgowych (EEG). Później występuje twarz groteskowa (maszkarowata).

Najprostszą metodą diagnostyczną jest ilościowe określenie mukopolisacharydów w moczu, które w przypadku mukopolisacharydoz są wydalone w zwiększonych ilościach. Niektóre enzymy dają się zmierzyć również w serum, względnie w preparatach leukocytowych.

Zdiagnozowanie choroby możliwe jest już w okresie prenatalnym. W sytuacji, gdy jedno dziecko urodziło się już chore, szansa na urodzenie się kolejnego dziecka zdrowego wynosi jedynie 75%.

Nie jest możliwe leczenie przyczynowe, ponieważ nie są obecnie znane metody korekcji uszkodzonego materiału genetycznego (prowadzone są nieustanne prace w tym kierunku).

Złagodzenie objawów choroby, ale nie pełne wyleczenie, można ewentualnie osiągnąć poprzez przeszczep szpiku kostnego, który stanowi zabieg bardzo dużego ryzyka. W przypadku mukopolisacharydozy typ III i IV zabieg ten jest w każdym przypadku bezskuteczny.

Leczenie dzieci chorych na mukopolisacharydozy polega głównie na łagodzeniu, bądź zapobieganiu towarzyszącym im problemom zdrowotnym, będącym najbardziej widocznymi objawami choroby.

W większości przypadków spowodowana jest brakiem enzymu urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanowej - z tej przyczyny osoby chore nie mogą metabolizować galaktozy. Gromadząca się galaktoza ulega redukcji do galaktitolu - toksycznej substancji, której podwyższony poziom prowadzi do tragicznych dla człowieka konsekwencji.

Dzieci dotknięte galaktozemią źle się rozwijają, po spożyciu mleka wymiotują i cierpią na biegunkę, często mają powiększoną wątrobę, chorują na żółtaczkę. Zachodzi też możliwość rozwoju zaćmy, upośledzenia umysłowego i przedwczesnego zgonu, wywołanego uszkodzeniem wątroby.

Leczenie choroby polega na wczesnym wykluczeniu galaktozy z diety, co powoduje cofnięcie się wszystkich objawów za wyjątkiem opóźnienia w rozwoju umysłowym, które jest nieodwracalne. Jednakże nawet pomimo właściwej diety zastosowanej przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia dziecka często dochodzi do zaburzeń neurologicznych i obniżenia IQ.

Anemia sierpowata, niedokrwistość sierpowata - rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny. Mutacja punktowa w genie łańcucha β (HBB) hemoglobiny powoduje zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka (z kwasu glutaminowego na walinę, w pozycji 6 od końca NH2). Hemoglobinę z tak zmienioną, nieprawidłową strukturą I-rzędową określa się jako hemoglobinę S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej, występującej u dorosłych hemoglobiny A (HbA). Hemoglobina S charakteryzuje się zmienionymi w porównaniu z hemoglobiną A własnościami fizykochemicznymi.

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią) i recesywny, z allelem kodominującym. Ten rodzaj dziedziczenia, polega na tym, że nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty), w normalnych warunkach nie mają objawów klinicznych, jednak ich erytrocyty zawierają ok. 40% HbS.

Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

Patomechanizm [edytuj]

Hemoglobina S ma niższe powinowactwo do tlenu, a przy niskich stężeniach tlenu polimeryzuje. Powoduje to, że erytrocyty (w tym przypadku nazywane drepanocytami) przyjmują sierpowaty kształt (stąd pochodzi nazwa tej anemii). Następstwem takiej zmiany erytrocytów jest ich skłonność do rozpadu, czyli do hemolizy (hemoliza jest to właśnie rozpad erytrocytów, o hemolizie mówimy zwykle, gdy rozpada się wiele erytrocytów, często znaczna ich część, np. 50% i gdy jest to zjawisko chorobowe, o hemolizie można także mówić wtedy, gdy erytrocyty w próbce krwi ulegną rozpadowi).

Występowanie [edytuj]

Ten typ anemii jest przede wszystkim rozpowszechniony w środkowej i zachodniej Afryce, sporadycznie jest spotykany w rejonie Morza Śródziemnego.

Choroba ta występuje najczęściej u Mulatów i Murzynów, mutacja rzadko występuje u rasy białej. Częstotliwość występowania to 1/625 u rasy czarnej. W obecnej chwili nie ma możliwości leczenia przyczyny tej choroby. Jedyne co można zrobić to transfuzja krwi. Schorzenie to można rozpoznać około 3 miesiąca życia, na podstawie mikroskopowego badania krwinek czerwonych oraz chemicznego badania hemoglobiny.

Talasemie (niedokrwistość tarczowatokrwinkowa, łac. thalassaemia, ang. thalassemia) – ilościowe zaburzenia syntezy hemoglobiny, spowodowane wrodzonym defektem biosyntezy łańcuchów globiny. Najczęściej stwierdza się we krwi obwodowej mikrocytozę, anizocytozę i poikilocytozę. W typowych przypadkach obniżony jest wskaźnik średniej objętości krwinki czerwonej (MCV), a wskaźnik rozkładu objętości krwinek czerwonych (RDW) jest prawidłowy. W diagnostyce istotna jest elektroforeza hemoglobiny. W heterozygotycznej postaci beta - talasemii występuje zmniejszenie wytwarzania łańcucha (beta - globiny, co prowadzi do spadku HbA i syntezy HbA2). Ważne jest też badanie HbF. U chorych z tą postacią talasemii może występować kompensacyjny wzrost produkcji γ-globuliny, co powoduje zwiększoną zawartość HbF. Najczęściej występuje w krajach śródziemnomorskich i na Bliskim Wschodzie.


Mukowiscydoza, inna nazwa zwłóknienie torbielowate (łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF) - wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba ogólnoustrojowa o różnorodnej ekspresji klinicznej. W klasycznej (pełnoobjawowej) postaci objawia się skłonnością do zapalenia oskrzeli i płuc, niewydolnością części zewnątrzwydzielniczej trzustki, niepłodnością mężczyzn oraz podwyższonym stężeniem chlorków w pocie.

Locus genu CFTR na chromosomie 7

Mukowiscydoza jest najczęściej występującą chorobą genetyczną u ludzi (średnio 1 na 2500 żywych urodzeń). Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Szczególnie często występuje u Europejczyków i Żydów Aszkenazyjskich[1]. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR umiejscowiony jest na długim ramieniu chromosomu 7. Istnieje wiele mutacji odpowiedzialnych za chorobę, opisano ich dotąd około 1400[potrzebne źródło]. Są to mutacje najczęściej punktowe, typu missens albo o charakterze małych wstawek, mniej często mutacje typu nonsens i na złączach intron-ekson. Tylko wyjątkowo są to duże delecje. Najczęstsza mutacja odpowiada za blisko 70% przypadków choroby i oznaczana jest jako delta F 508; uszkodzenie genu w tym miejscu prawdopodobnie determinuje ciężki przebieg choroby[2]. Mutacja ta polega na delecji trzech nukleotydów, co powoduje usunięcie z sekwencji białka aminokwasu fenyloalaniny. Inne mutacje, np. R117H, R334W i R347P odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. W Europie Wschodniej i Środkowej, także w Polsce, spotykana jest mutacja del 21 (duża delecja 21800 par zasad), prawie w ogóle nie spotykana w innych populacjach[3]. Mutacja ta też wywołuje ciężką postać choroby, z ciężką niewydolnością trzustki i wczesnym początkiem. U rasy białej częstość mutacji jest następująca[4]:

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy gen w 7. chromosomie. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny, recesywny. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej. Niektórzy naukowcy sugerują, że tak duże rozpowszechnienie wadliwego allelu w populacji może wiązać się z przewagą heterozygot (naddominacja) w przypadku pewnych infekcji (np. cholera, dur brzuszny), jednak jak dotąd nie ustalono, co mogłoby stanowić presję selekcyjną[5][6][7].

Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").

Hemofilia (inaczej zwana "krwawiączką" czy też "chorobą królów") - grupa chorób spowodowanych genetycznie uwarunkowanym niedoborem czynnika krzepnięcia.

Przyczyny genetyczne [edytuj]

Hemofilia A i B są chorobami sprzężonymi z płcią. Gen, którego mutacje powodują chorobę, znajduje się na chromosomie X. Zatem choroba przenoszona jest (oczywiście wyłącznie przez dziedziczenie - nie można "zarazić się" hemofilią) przez kobiety i mężczyzn, ponieważ chromosom X występuje w genomie tak matek jak i ojców. Jednakże ojciec nie może przenieść tej choroby na syna, a jedynie na córkę. Cecha ta dziedziczy się recesywnie, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją recesywnego genu, czyli:

Typy hemofilii [edytuj]

W literaturze i w terapii mówi się także o postaciach hemofilii:

Objawy [edytuj]

Hemofilia objawia się występowaniem krwotoku, nawet po nieznacznych urazach (np. usunięcie zęba) lub skaleczeniach, wylewami i krwawieniami dostawowymi oraz do tkanek miękkich. Wylewy dostawowe prowadzą do przykurczów i zniekształceń stawów.

U chorych na hemofilię krwawienie może pojawić się w każdym miejscu ciała. Czasem jest ono widoczne na zewnątrz, a czasem nie. Do krwawienia może dojść w wyniku urazu lub zabiegu chirurgicznego. Czasem trudno jest znaleźć jego uchwytną przyczynę.

Prawdy i mity o hemofilii [edytuj]

Z hemofilią wiąże się wiele całkowicie błędnych poglądów.

Dawniej hemofilicy należeli do grup podwyższonego ryzyka jeśli chodzi o zakażenie wirusem HIV (z uwagi na częste przetaczanie preparatów krwiopochodnych). Mimo to, odsetek zakażeń był bardzo niewielki (dotyczyło to także i Polski, gdzie stosowano preparat Krioprecypitat, o wiele mniej narażony na skażenie). Obecnie krew jest badana na obecność wirusa HIV. Dzięki nowoczesnym metodom inaktywacji wirusów otoczkowych produkowane czynniki krzepnięcia od ponad dwudziestu lat nie były przyczyną jakiejkolwiek infekcji wirusem HIV na całym świecie. Leczenie chorych na hemofilię coraz częściej opiera się na lekach nie produkowanych z krwi tzw. lekach rekombinowanych produkowanych dzięki biotechnologii.

W zależności od postaci hemofilii (ciężka postać - poziom czynnika krzepnięcia poniżej 1% normy, średnia - do 5% normy itp.) leczenie może przebiegać profilaktycznie bądź objawowo. Leczenie profilaktyczne (zapobiegawcze) polega na okresowym, powtarzanym uzupełnieniu brakującego czynnika krzepnięcia (dożylnie). Leczenie objawowe polega na podawaniu dawek czynnika jedynie w przypadku wystąpienia krwawienia i ma na celu jego zatrzymanie.

Niektóre leki takie jak Aspiryna (kwas acetylosalicylowy) i sulfonamidy nasilają krwawienia i są przeciwwskazane. Z oczywistych względów nie wolno też podawać żadnych leków przeciwzakrzepowych (heparyna).

W ostatniej dekadzie dwudziestego wieku rozpoczęto rozwój technik leczenia, które określamy nazwą terapia genowa. Przedmiotem terapii genowej jest dostarczenie prawidłowej kopii genu czynnika krzepnięcia do organizmu pacjenta - wykorzystuje się w tym celu (jako nośniki) specyficzne, niezjadliwe wirusy. Hemofilia jest jednym z głównych kandydatów do leczenie za pomocą tej metody.

Najczęściej występującymi powikłaniami są: postępujące zmiany artretyczne na skutek długotrwałych, nawracających wylewów dostawowych. Dzieje się tak zwłaszcza gdy dzieci chore na hemofilię nie są objęte tzw. leczeniem profilaktycznym. Polega ono na regularnym podawaniu czynnika krzepnięcia do 18 roku życia. Leczenie profilaktyczne prowadzone jest dwa razy w tygodniu w przypadku hemofilii B lub trzy razy w tygodniu w przypadku hemofilii A. Podawanie leku chroni stawy dzieci przed uszkodzeniami i późniejszym inwalidztwem.



Dystrofie mięśniowe (zanik mięśni) – choroby mięśni objawiające się zmianami patologicznymi we włóknach mięśniowych i tkance łącznej. Są to choroby dziedziczne. Dochodzi do zwyrodnień mięśni poprzecznie prążkowanych. Zanik mięśni jest przeważnie obustronny, a najczęściej mięśnie ksobne (tułowia) ulegają zwyrodnieniu. Nie stwierdza się zaburzeń czucia. Zmiany histopatologiczne polegają na powiększeniu grupy mięśniowej, podłużnym rozszczepieniu, zatarciu poprzecznego prążkowania, zeszkliwieniem i zaniku. Rozwija się tkanka łączna i tłuszczowa. Wyróżnić można trzy zasadnicze postacie:

  1. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a – postać ta jest najczęstsza i dziedziczy się ją z płcią. Chorują na nią osobnicy płci męskiej. Objawami w pierwszych latach życia jest upośledzenie ruchów, trudności w chodzeniu, w szczególności podczas wchodzenia po schodach oraz pionizacji z pozycji siedzącej. Z biegiem czasu pojawiają się zaniki mięśniowe. Wskutek zaniku mięśni powstają przykurcze mięśni, utrudniony chód (chód kaczkowaty), a także podczas wstawania z pozycji leżącej osoba wstaje na czworaka, prostując kończyny dolne, podpierając się kończynami górnymi. W badaniu radiologicznym wykrywa się w kościach długich zwężenie średnicy trzonów i jam szpikowych. Choroba rozwija się w ciągu od pięciu do piętnastu lat, podczas tego czasu następuje rozległy zanik oraz niedowład mięśni, który uniemożliwia chodzenie. Nie ma leku na tę chorobę. Jedyną pomocą jaką można udzielić to utrzymanie osoby w dobrej kondycji poprzez łagodne ćwiczenia usprawniające.

  2. Postać obręczowa – w tej postaci następuje zanik mięśni. Dotyczy on zaniku mięśni obręczy barkowej i miednicznej (kończyn górnych i dolnych).

  3. Postać twarzowo - łopatkowo - ramienna – jak sama nazwa wskazuje postać ta oznacza schorzenia mięśni twarzy, łopatek i ramion.



Agammaglobulinemia Brutona, inaczej agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X - należący do pierwotnych zaburzeń odporności zespół chorobowy charakteryzujący się całkowitym brakiem przeciwciał i śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (poniżej 1%).

Przyczyną choroby są mutację pojedynczego genu znajdującego się na chromosomie X nazywanego kinazą tyrozynową Brutona (Btk). Btk został odkryty w 1993 roku i nazwany na cześć Ogdena Brutona, który jako pierwszy opisał tą agammaglobulinemię w 1952 roku. Białko kodowane przez ten gen odgrywa rolę w dojrzewaniu prekursorów limfocytów B i aktywacji komórek tucznych.

W szpiku kostnym wykrywa się zwiększona liczbę niedojrzałych limfocytów pre-B, nie mających receptorów immunoglobulinowych. Poziom limfocytów T jest prawidłowy.

Ze względu na sprzężenie z płcią agammaglobulinemia Brutona występuje przede wszystkim u chłopców, których matki były zdrowymi nosicielkami defektywnego genu. Częstość występowania wynosi ok. 1 na 100 tys. narodzin potomków płci męskiej.

Kliniczne objawy choroby pojawiają się około 4-6 miesiąca życia kiedy z krążenia zaczynają znikać przeciwciała matczyne. Dominują nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych powodowane przez paciorkowce, gronkowce, Haemophilus i Pseudomonas. Gdy nie podejmuje się leczenia, prowadzi to do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Odporność przeciwwirusowa jest sprawna, z niewiadomych przyczyn nie dotyczy to enterowirusów.

Najczęstsza przyczyna śmierci w tym zespole jest właśnie przewlekłe enterowirusowe zapalenia opon mózgowych i mózgu.

Leczenie agammaglobulinemii Brutona polega na okresowym substytucyjnym uzupełnianiu ludzkich immunoglobulin dożylnie (rzadziej domięśniowo lub podskórnie). Leczenie powinno być prowadzone przez całe życie i prowadzi do przedłużeniu długości i jakości życia. Teoretycznie trwalsze efekty mogłaby przynieść terapia genowa, jednak obecnie nie jest ona metodą leczniczą.
W wypadku wystąpienia infekcji bakteryjnych stosuje się antybiotyki.

Zespół łamliwego chromosomu X (zespół kruchego chromosomu X, zespół Martina-Bella (ang. fragile X syndrome, FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome) - choroba genetyczna objawiająca się obniżeniem poziomu rozwoju intelektualnego różnego stopnia, zaliczana do spektrum autyzmu.

Źródła polskie podają, że choroba występuje u chłopców z częstością 1/1200-3600, a u dziewczynek z częstością 1/4000-6000 [1]. Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna upośledzenia umysłowego i druga co do częstości wśród przyczyn genetycznych (po zespole Downa). W większości przypadków nie jest prawidłowo rozpoznawana, zwłaszcza u kobiet.

Lokalizacja genu FMR1 na chromosomie X

Mutacja w genie FMR1, odkrytym w 1991 r. i zlokalizowanym na chromosomie X (długie ramię, pozycja 27.3, między 146 699 054 a 146 738 156 parą zasad). Jest to mutacja dynamiczna - polega na powieleniu segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG. 65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców i u około połowy dziewczynek.

Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i zapamiętywania. Jego brak powoduje opóźnienie dojrzewania neuronów, ale prawdopodobnie ich nie uszkadza ani nie prowadzi do ich obumierania, co daje szansę na opracowanie leków łagodzących objawy choroby nawet u osób dorosłych.

Zespół dziedziczony jest podobnie jak schorzenia sprzężone z chromosomem X, związane z genem dominującym o ograniczonej penetracji. Nosicielkami choroby - często bezobjawowymi - są matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z chromosomów X).

Według statystyk amerykańskich nosicielką zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259 kobiet [2]. Aby precyzyjnie ustalić ryzyko pojawienia się choroby w rodzinie, w której występowały przypadki opóźnienia umysłowego, należy zgłosić się do poradni genetycznej.

Ślepota barw - zwana też zaburzeniem rozpoznawania barw (często ogólnie i mylnie nazywana daltonizmem), u ludzi jest niezdolnością do spostrzegania różnic pomiędzy niektórymi lub wszystkimi barwami, które normalnie są dostrzegane przez ludzi. Ślepota barw jest zazwyczaj wadą wrodzoną, uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X. Z tego też powodu znacznie częściej dotyczy mężczyzn (ok 1,5%) niż kobiet (ok. 0,5%). Ponieważ mężczyźni nie przekazują swojego chromosomu X swoim męskim potomkom, zatem mężczyzna ze ślepotą barw nie przekaże jej swojemu synowi. Kobieta, mając dwa chromosomy X może być nosicielką genu ślepoty barw nawet o tym nie wiedząc. Jeżeli po stronie rodziny matki jest mężczyzna, który ma ślepotę barw, to jest duża szansa, że jej dziecko odziedziczy jego gen. Przyczyni się to do ślepoty barw zazwyczaj w przypadku, gdy dziecko będzie płci męskiej. W bardzo rzadkich przypadkach matka sama będzie miała tę wadę. Oznaczać to będzie, że posiada dwa „ślepe na barwy” chromosomy X. Fakt, że gen ślepoty barw jest w chromosomie X, jest przyczyną, że prawdopodobieństwo wystąpienia tej choroby u mężczyzn jest od 10 do 20 razy większe niż u kobiet.

Zaburzenie rozpoznawania barw może być także wynikiem uszkodzenia dróg wzrokowych począwszy od siatkówki po korę mózgu. Może być również efektem ubocznego działania leków lub związków chemicznych. Ślepota barw zwana jest też potocznie daltonizmem (który tak naprawdę jest wadą polegająca na nierozpoznawaniu barwy czerwonej i zielonej) – nazwa ta pochodzi od angielskiego chemika Johna Daltona, który w 1794 roku na własnym przypadku opublikował jej opis.

Różne rodzaje zaburzeń rozpoznawania barw wynikają z wadliwego lub całkowitego braku funkcjonowania czopków. Wynikiem wadliwego działania jednego rodzaju czopków jest dichromacja. Najczęstsza forma ludzkiej ślepoty barw wynika z problemów z czułością czopków na barwy o średniej lub długiej długości fali (np. zielona, pomarańczowa, żółta) i pociąga za sobą problemy w odróżnianiu barw czerwonych, żółtych i zielonych od innych barw. Łącznie problemy te określa się jako „ślepotę czerwono-zieloną” (tzw. daltonizm), chociaż jest to nazwa uproszczona i nieco mylna. Występują też rzadsze formy zaburzeń związanych z rozpoznawaniem barw takie jak nierozróżnianie niebieskiego od żółtego, a także najrzadsze z zaburzeń polegające na całkowitej ślepocie barw lub monochromacji, które polega na nierozróżnianiu jakichkolwiek barw (osoba taka widzi jak w czarnobiałym filmie).

Zespół Downa, trisomia 21 (ang. Down syndrome, trisomy 21), dawniej nazywany mongolizmem - zespół wad wrodzonych spowodowany obecnością dodatkowego chromosomu 21. Eponim pochodzi od nazwiska brytyjskiego lekarza Johna Langdona Downa, który ją opisał w 1866 roku. W 1959 roku Jérôme Lejeune odkrył, że u podstaw choroby leży trisomia 21. chromosomu.

Osoby z zespołem Downa mają niższe zdolności poznawcze, niż średnia w populacji zdrowej. Często wahają się one od łagodnego do średniego opóźnienia umysłowego. Zaburzenia rozwojowe często manifestują się jako skłonność do zawężonego myślenia lub jako naiwność. Niewielu ma ciężkie lub głębokie opóźnienie umysłowe. Częstość występowania zespołu Downa szacuje się na 1 na 800–1000 żywych urodzeń.

Wiele objawów przedmiotowych zespołu Downa jest niecharakterystycznych i spotyka się je także u osób z prawidłowym kariotypem. Zalicza się do nich: pojedynczą bruzdę dłoniową (zamiast podwójnej bruzdy na jednej lub obu dłoniach), migdałowaty kształt oczu spowodowany fałdem nad powieką, krótsze kończyny, osłabione napięcie mięśniowe, wystający język. Osoby z zespołem Downa mają zwiększone ryzyko wystąpienia: wad wrodzonych serca, refluksu żołądkowo – przełykowego, nawracających infekcji ucha, zespołu bezdechu śródsennego i chorób gruczołu tarczowego.

Działania we wczesnym dzieciństwie, wyczulenie na najczęstsze problemy, prawidłowa opieka lekarska, sprzyjające środowisko rodzinne i szkolenie zawodowe mogą poprawić ostateczny stopień rozwoju dziecka z zespołem Downa. Istnieją jednak pewne fizjologiczne i genetyczne ograniczenia, których nie można pokonać. Edukacja i właściwa opieka mogą znacząco poprawić komfort życia.

Zespół Downa jest aberracją chromosomalną (chromosomopatią) charakteryzującą się obecnością dodatkowego chromosomu 21 albo jego części, np. na skutek translokacji chromosomowej. Objawy kliniczne zależą od ilości dodatkowego materiału genetycznego chromosomu 21, podłoża genetycznego i czynników środowiskowych. Zespół Downa występuje we wszystkich ludzkich populacjach. Do aneuploidii może dojść na kilka różnych sposobów:

Trisomia 21 (47,XX,+21) jest spowodowana nondysjunkcją chromosomów w podziale mejotycznym. Zdarzenie to prowadzi do powstania gamety (jaja lub plemnika) z nieprawidłową ilością chromosomów równą 22 zamiast 21. Gdy dojdzie do zapłodnienia, powstała zygota ma 47 zamiast prawidłowych 46 chromosomów. Trisomia 21 chromosomu jest przyczyną około 95% przypadków zespołu Downa, z czego 88% jest skutkiem nondysjunkcji w oogenezie, a w 8% w spermatogenezie[6].

Trisomia 21 chromosomu ma początek w momencie zapłodnienia i wszystkie komórki potomnego organizmu ją posiadają. Jednakże, możliwa jest sytuacja w której część komórek organizmu ma prawidłową liczbę chromosomów, a część jest aneuploidalna. Określa się ją jako mozaicyzm i oznacza 46,XX/47,XX,+21 albo 46,XY/47,XY,+21. Do mozaicyzmu dochodzi na dwa sposoby: albo wskutek nondysjunkcji na etapie wczesnych podziałów komórkowych w zdrowym zarodku, albo nondysjunkcji w aneuploidalnym zarodku prowadzącej do powstania linii komórkowej z prawidłową liczbą chromosomów. Procent aneuploidalnych komórek w przypadku mozaicyzmu jest bardzo zmienny; jest to przyczyna 1–2% przypadków zespołu Downa.

Nadmiar materiału genetycznego chromosomu 21 w komórce może być skutkiem tzw. translokacji Robertsonowskiej. W takim przypadku, długie ramię chromosomu 21 jest przyłączone do innego chromosomu, często jest to chromosom 14 (zapis kariotypu 45,XX,t(14;21q)) albo pozostaje przyłączony do chromosomu 21, co określa się jako izochromosom i oznacza 45,XX,t(21q;21q). Prawidłowy podział mejotyczny prowadzący do powstania gamet obarczony jest wówczas znacznym ryzykiem powstania aneuploidalnych komórek płciowych. Translokacyjny zespół Downa określa się czasem jako "rodzinny zespół Downa". Jest to przyczyna 2-3% przypadków[6]. Nie stwierdza się efektu wieku matczynego w tych przypadkach, a translokacja może być zarówno matczynego, jak i ojcowskiego pochodzenia.

Rzadko, fragment chromosomu 21 ulega duplikacji. Prowadzi to do trisomii części, ale nie wszystkich genów 22 chromosomu; kariotyp tych chorych oznacza się 46,XX, dup(21q)) albo 46,XY, dup(21q))[7]. Pacjenci z taką aberracją chromosomową wykazują szereg cech fenotypowych zespołu Downa, zależnie od tego które geny występują w nieprawidłowej liczbie kopii.


Zespół Edwardsa (ang. Edwards' syndrome, trisomy 18) jest to trisomia chromosomu 18 (47,XX,+18 albo 47,XY,+18). Częstość występowania zespołu szacowana jest na 1:8.000 urodzeń [1]. Przyczyną jest nondysjunkcja w I lub II podziale mejotycznym; nierzadko spotyka się mozaicyzm. Występuje przyrost masy DNA o około 2,8%

Około 95% płodów z trisomią 18 ulega spontanicznemu poronieniu. 30% żywo urodzonych dzieci z zespołem Edwardsa umiera w pierwszym miesiącu życia, tylko 10% przeżywa 1 rok. Częstość zespołu Edwardsa wzrasta z wiekiem matki, podobnie jak w zespole Downa; zespół Edwardsa 4 razy częściej dotyczy dziewczynek niż chłopców [1].



Zespół Pataua (ang. Patau syndrome) – zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomu 13 (kariotyp 47,XX,+13 albo 47,XY,+13).

Trisomia 13 spowodowana jest nierozejściem się chromosomów podczas I lub II podziału mejotycznego u któregoś z rodziców (opóźnione rozchodzenie się chromosomów w anafazie).






Zespół kociego krzyku, zespół miauczenia kota (zespół Lejeune'a, zespół monosomii 5p, fr. maladie du cri du chat, ang. cri du chat syndrome, cat cry syndrome) – choroba genetyczna wywołana delecją krótkiego ramienia chromosomu 5. Częstość występowania zespołu ocenia się na od 1:15,000 do 1:50,000 żywych urodzeń[1].

Zespół kociego krzyku powoduje delecja krótkiego ramienia chromosomu 5 (kariotyp 46,XX,del5p lub 46,XY,del5p). Wielkość delecji może być różna, od 5p15.2 do całego krótkiego ramienia. Większość mutacji to delecje de novo, ale około 12% przypadków spowodowanych jest nierównomiernym rozejściem się chromosomów rodzicielskich z translokacją. W mniej niż 10% przypadków występują dodatkowe aberracje (np. chromosom pierścieniowy)[potrzebne źródło]. Przypuszcza się, że do genów, których delecja wpływa na fenotyp zespołu kociego krzyku należą położone na krótkim ramieniu chromosomu 5 geny kodujące białka biorące udział w rozwoju mózgu - semaforynę F i delta-kateninę, a także gen kodujący telomerazę.

Na fenotyp pacjentów z zespołem monosomii 5p składają się małe wady wrodzone, czyli cechy dysmorficzne i duże wady wrodzone narządów wewnętrznych. W okresie noworodkowym stwierdza się niską masę urodzeniową, niechęć do ssania, słabe przybieranie na wadze, wiotkość (hipotonia mięśniowa), utrudnione oddychanie.

Cechy dysmorficzne [edytuj]

Charakterystyczny zestaw cech dysmorficznych twarzy, tzw. gestalt (niemiecki termin stosowany w dysmorfologii):

W okresie noworodkowym i pierwszych miesiącach okresu niemowlęcego stwierdza się charakterystyczny płacz dziecka, zwykle prowadzący do prawidłowej diagnozy i od którego zespół wziął swoją nazwę. Płacz przez wysoką tonację dźwięków i monotonię przypomina miauczenie kota. Wiązane jest to z nieprawidłową budową krtani (krtań jest mała, wąska, romboidlanego ksztłtu) i nagłośni (wiotka, mała, hipotoniczna), a także zaburzeniami czynnościowymi i strukturalnymi układu nerwowego[3]. Malformacje podstawy czaszki wskazują na współistnienie nieprawidłowości rozwoju pierwotnego tyłomózgowia (rhomboencephalon) i krtani w trakcie rozwoju zarodkowego[4]. Płacz zanika w ciągu kilku miesięcy[5].

Spotyka się ponadto zmiany kostno-stawowe, takie jak koślawość kończyn, nadmierna ruchomość stawów i pseudosyndaktylia. Na skórze mogą występować naczyniaki i wyrośla przeduszne. Ocena dermatoglifów ujawnia zmniejszoną liczbę listewek skórnych na opuszkach palców, przewagę wirów i łuków, zmniejszoną liczbę tzw. pętlic łokciowych, obecność bruzdy poprzecznej dłoni, wysokie położenie trójramiennika t' na dłoni i pojedynczą bruzdę zgięciową w okolicy małego palca [3].


Zespół Pradera i Williego (zespół Pradera-Labharta-Williego, ang. Prader-Willi syndrome, Prader-Labhart-Willi syndrome, PWS) – zespół wad wrodzonych spowodowany aberracją chromosomalną, najczęściej częściową delecją długiego ramienia chromosomu 15 pochodzenia ojcowskiego. Na obraz kliniczny choroby składają się niski wzrost, upośledzenie umysłowe, hipogonadyzm oraz otyłość spowodowana mniejszym niż u zdrowych ludzi zapotrzebowaniem energetycznym przy jednoczesnym ciągłym niepohamowanym uczuciu głodu. Uważa się, że zespół Pradera i Williego jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną otyłości[1].



Ideogram chromosomu 15 (po lewej) i region krytyczny zespołu (PWCR, po prawej); zazaczono loci genów i charakter ich ekspresji (legenda na dole). Wg Bittela i Butlera[22].

Zespół Pradera i Williego spowodowany jest nieprawidłowością w regionie 15q11-q13, określanym jako region krytyczny zespołu Pradera i Williego (PWCR, Prader-Willi critical region) powstałą na skutek jednego z kilku mechanizmów:

Nieprawidłowości w obrębie PWCR dotyczą ponad 99% pacjentów z fenotypem PWS.

Zespół Pradera i Williego był pierwszym opisanym u człowieka przykładem zjawiska imprintingu. Zespół Angelmana jest schorzeniem spowodowanym utratą matczynego fragmentu chromosomu obejmującego region PWCR. Duplikacje PWCR powodują opóźnienie umysłowe, drgawki i autyzm.

PWS należy do grupy tzw. zespołów przyległych genów (contiguous gene syndromes), ponieważ fenotyp wynika z delecji kilku genów o sąsiadujących loci. W PWS delecji ulegają ojcowskie kopie genu SNRPN kodujacego dwa białka: czynnik splicingowy SmN i polipeptyd SNURF (SNRPN upstream reading frame). SNRPN przepisywany jest też na długi, podlegający alternatywnemu splicingowi RNA, zawierający liczne, małe jąderkowe RNA (snoRNA, small nucleolar RNAs)[23]. W PWCR znajduje się też gen NDN kodujący nekdynę.



Przeprowadzono szereg badań na myszach, które pozwoliły zaproponować mechanizmy patogenezy schorzenia u ludzi. W jednym z nich mysz z mutacją wewnątrzgenową genu Snrpn była fenotypowo normalna, co sugerowało, że mutacje ludzkiego genu SNRPN nie są wystarczające do wywołania fenotypu PWS. Myszy z większymi delecjami obejmującymi zarówno Snrpn jak i domniemane centrum imprintingu (PWS-IC) nie wykazywały ekspresji piętnowanych genów Zfp127 (mysi ortolog ZNF127), Ndn i lpw, a ich fenotyp wykazywał podobieństwo do obrazu klinicznego PWS u ludzkich noworodków[24]. W jednym z najnowszych badań poddano delecji region krytyczny zawężony do klastra genów MBII-85 kodujących małe jąderkowe RNA (snoRNA). Myszy dziedziczące allel po matce (PWScrm−/p+) są nieodróżnialne od myszy dzikiego typu; wszystkie myszy z odziedziczonym allelem po ojcu (PWScrm+/p−) wykazywały opóźnienie wzrostu i 15%-śmiertelność w okresie pourodzeniowym[25].

Niemal wszystkie przypadki PWS są sporadyczne, co oznacza, że zespół nie jest dziedziczony. Opisywano przypadki rodzinnego występowania, przyjmuje się jednak, że ryzyko wystąpienia PWS u kolejnego dziecka jest rzędu 0,1% (patrz: Poradnictwo genetyczne).

Wykazano, że narażenie ojca na działanie węglowodorów w okresie okołokoncepcyjnym wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia PWS u dziecka[26]. W jednym retrospektywnym badaniu stwierdzono, że około połowa ojców dzieci z PWS była narażona na te mutageny w związku z wykonywaną pracą[27].


Zespół Turnera (ang. Turner's syndrome) – wrodzony, uwarunkowany genetycznie zespół objawów spowodowanych całkowitym lub częściowym brakiem jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach organizmu lub w pewnej ich części. Występuje u 1 na 2500 urodzonych dziewczynek[2]. Najważniejsze cechy występujące u osób z zespołem Turnera to: niski wzrost, słabo zaznaczone cechy żeńskie i wrodzona dysgenezja gonad powodująca w większości przypadków bezpłodność.


Spotykane nazwy zespołu to: zespół Turnera, zespół Ullricha (zwłaszcza w literaturze niemieckojęzycznej), zespół Ullricha-Turnera, zespół Szereszewskiego-Turnera (w krajach byłego Związku Radzieckiego), zespół szczątkowych jajników[3], zespół Morgagniego-Turnera-Albrighta, zespół Turnera-Albrighta, zespół Morgagniego-Szereszewskiego-Turnera-Albrighta.

Zespół Bonnevie-Ullricha[3] jest zarzuconym, historycznym terminem, stosowanym do określenia zespołu Turnera i zespołów wad wrodzonych o zbliżonym fenotypie u niemowląt, zanim poznano etiologię choroby.

Zespół Turnera u chłopców i mężczyzn[3], zespół pseudoturnerowski, rodzinny zespół Turnera, zespół Ullricha-Noonan, fenotyp turnerowski z normalnym kariotypem, to zarzucone, nieprawidłowe nazwy stosowane na określenie zespołu Noonan zanim ostatecznie nie poznano różnic w etiologii tych dwóch chorób.

Postać eunuchoidalna zespołu Turnera to zarzucona, nieprawidłowa nazwa zespołu Swyera[3].

Zespół Turnera jest jedną z najczęstszych aberracji chromosomowych. Ocenia się, ze występuje u 3% wszystkich ludzkich płodów. Jednakże tylko 1% spośród tych płodów dożywa porodu[14]. Tym samym, zespół Turnera odpowiada za około 7-10% spontanicznych poronień. Szczególnie duża liczba płodów z zespołem Turnera nie przeżywa pierwszego trymestru ciąży, co ilustrują wyniki badań prenatalnych: częstość zespołu Turnera wykrytego w amniocentezie (16. tydzień życia płodowego) szacuje się na 176:100 000, a w CVS (średnio 11. tydzień) 392:100 000[15].

Częstość zespołu Turnera szacuje się na 25-55:100 000 żywych urodzeń noworodków płci żeńskiej u rasy białej;[16][17][18] badanie na populacji japońskiej pozwoliło oszacować częstość zespołu Turnera w tej grupie na 70-210:100 000 urodzeń[19]. Przyjmując szacunkową częstość zespołu 1:2 000 - 1:2 500 urodzeń można obliczyć, że każdego roku w Polsce rodzi się około 100 dziewczynek dotkniętych zespołem Turnera[20], a liczbę chorych na tę chorobę w Polsce można szacować na około 10 tysięcy osób[21]. Na całym świecie liczba pacjentów z zespołem Turnera wynosi 1,5 miliona[22]. Istotny wpływ na częstość zespołu Turnera ma przerywanie ciąży po prenatalnym zdiagnozowaniu zespołu Turnera; duże badanie przeprowadzone w jedenastu krajach europejskich wykazało, że 66% tych ciąż było przerywanych, przy najwyższym wskaźniku aborcji po rozpoznaniu postawionym na podstawie badania USG (79%, w porównaniu z 42% przerwanych ciąż rozpoznanych kariotypowaniem)[15]. W Danii, gdzie w Århus znajduje się jeden z czołowych ośrodków badań nad zespołem Turnera, upowszechnianie wiedzy o zespole i możliwościach jego leczenia zmniejszyło częstość aborcji płodów zdiagnozowanych prenatalnie ze 100% w latach 1970-1980 do 60% w latach 1985-1988[1].


Czynniki ryzyka wystąpienia zespołu Turnera u dziecka są słabo poznane. Wiadomo, że częstość zespołu u dziecka nie ma związku z wiekiem matki, jak w trisomii 21, 18 czy 13[34]. Niektórzy autorzy stwierdzili odwrotnie proporcjonalną zależność między wiekiem matki a ryzykiem wystąpienia zespołu Turnera u dziecka[35]. Sugerowano związek między alkoholizmem u ojca a wystąpieniem monosomii chromosmomu X u dziecka, ale ostatnie badania nie potwierdziły tej hipotezy[36].

Na górę strony

99% płodów z zespołem Turnera ulega spontanicznemu poronieniu. W badaniu USG w 13.-14. tygodniu ciąży i w autopsji martwych płodów można stwierdzić obecność wodniaka w okolicy karkowej (hygroma nuchae); hipotezę głoszącą, że przyczyną obrzęku jest zaburzenie rozwoju układu chłonnego tej okolicy[37], potwierdziły badania histologiczne[38], immunologiczne[39] i scyntygraficzne[40] dowodzące hipoplazji naczyń chłonnych odprowadzających chłonkę do żył szyjnych, a także do żył kończyn dolnych, miednicy i przestrzeni zaotrzewnowej[40].

Jedną z najważniejszych cech zespołu jest niski wzrost, występujący w blisko 100% przypadków zespołu[15]. Zespół Turnera w krajach zachodnich jest najczęstszą, po konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnym niskim wzroście, przyczyną niskorosłości u dziewczynek[41]. Średni ostateczny wzrost osiągany przez pacjentki z zespołem Turnera wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy niż przeciętna wzrostu kobiet w danej populacji[20]. Tempo wzrastania w dzieciństwie jest wolniejsze i nie obserwuje się skoku pokwitaniowego; zwolnienie szybkości wzrostu można stwierdzić już w 18. miesiącu życia[15]. Zakończenie wzrastania jest opóźnione i przypada na 20.-21. rok życia[20]. Proporcje ciała chorych są nieprawidłowe: budowa ciała jest krępa, szyja jest krótka, a kończyny dolne skrócone w stosunku do długości tułowia.

Dysgenezja gonad [edytuj]

W zdecydowanej większości przypadków (80-90%)[15] pacjentki z zespołem Turnera mają dysgenetyczne gonady. Mają one postać pasm łącznotkankowych długości 2-3 cm i szerokości około 0,5 cm. Nie pełnią one właściwej jajnikom funkcji, stąd mówi się o pierwotnej niewydolności jajników (infantylizmie płciowym). Objawia się ona:

W części przypadków (10-20%)[20]; 40% wśród pacjentek z mozaicyzmem 45,X/46,XX[41]) czynność jajników jest częściowo zachowana: występuje menarche, ale po kilku- kilkunastu miesiącach cykle zanikają. Rzadko kobiety z zespołem Turnera mają zachowaną czynność jajników, prawidłowo wykształcają drugorzędowe cechy płciowe i są płodne.

Inne pierwszorzędowe cechy płciowe u kobiet z zespołem Turnera są prawidłowo wykształcone, aczkolwiek macica jest mała z drobną szyjką, a pochwa jest stosunkowo wąska. Może to, wspólnie ze zmianami atroficznymi śluzówki wskutek niedoboru estrogenów, implikować dyspareunię[41].



Zespół XYY (zespół Jacobsa) określany niekiedy jako zespół nadmężczyzny (supersamca) to zespół wad wrodzonych spowodowany trisomią chromosomów płci z dodatkowym chromosomem Y.

Objawy i przebieg

Częstość występowania tego zespołu jest dość duża (0,1% populacji mężczyzn).




Wyszukiwarka

Podobne podstrony:

więcej podobnych podstron