Nie eksperymentujmy na człowieku

Czy współczesna nauka potwierdza czy też podważa opinię, że dzieci poczęte metodą in vitro obciążone są wadami genetycznymi w stopniu większym aniżeli te poczęte w sposób naturalny?

Zjawisko jest bardzo duże, staje się globalne, obserwacja natomiast stosunkowo krótka, bo najstarsza osoba na świecie poczęta tą metodą ma 34 lata, a w Polsce 25 lat.

Drugi problem: obserwacja jest bardzo niesystematyczna. Nie możemy więc podejść do tego problemu systemowo, możemy raczej mówić o projektach badawczych, grupach naukowców, których łączy wspólna pasja. Przypuszczam, że są ludzie, którym bardzo zależy na tym, żeby ta obserwacja nie była systematyczna i rzeczywiście systematyczna nie jest. Poza tym, żeby to zjawisko badać musimy mieć tzw. rejestry wad wrodzonych czyli dostęp do populacji dzieci poczętych z zastosowaniem ART [assisted reproductive technology – technologia wspomaganego rozrodu, wymienne określenie metody in vitro – przyp. KAI]. Takich rejestrów dedykowanych specjalnie technologii ART jest niewiele.

Pomimo pewnego braku tych badań w Polsce, wyniki jakie osiągają specjaliści na świecie są na tyle mocne, że można je drukować w takich tytułach jak "New England Journal of Medicine" czy "American Journal of Human Genetics" – najlepszych medycznych czasopismach świata.

Do jakich wniosków dochodzą autorzy tych opracowań?

Z ich badań wynika jednoznacznie, że w populacji dzieci narodzonych z zastosowaniem technologii wspomaganego rozrodu występuje zwiększony odsetek wad wrodzonych – co do tego nie ma dyskusji. Kontrowersje powstają w momencie, gdy naukowcy zaczynają dociekać przyczyn tego fenomenu.

Niedawno ukazała się ciekawa praca pochodząca z Chin, w której autorzy postanowili wydłużyć czas obserwacji dzieci narodzonych z zastosowaniem ART do 3 lat po urodzeniu. To niezwykłe, że przez trzy lata odsetek wad podskoczył z 2,22% do 5,16%. Czas obserwacji jest więc bardzo ważny!

Niedawno ukazała się bardzo ciekawa praca z Iranu. Autorzy postanowili w zakres wad włączyć wszystkie nieprawidłowości wymagające interwencji chirurgicznej i proszę sobie wyobrazić, że wady rozwojowe stwierdzono u 30% dzieci. To jest już rekord! Wprawdzie Iran to szczególna populacja w ujęciu genetyki (małżeństwa krewniacze), ale mimo tego liczba 30% jest zaskakująca. Niedawno ukazały się pierwsze dane dotyczące odsetka wad wrodzonych z 14 krajów europejskich obejmujące również część populacji Polski (Wielkopolska).

Na przestrzeni ostatnich lat średnio-dwukrotnie wzrosła liczba wad wrodzonych.

Wprawdzie we wspomnianej pracy nie ma bezpośredniego dowodu na wzrost liczby wad wrodzonych w Europie wywołany przez ART, to jednak autorzy formułują taką hipotezę. Mamy bardzo ciekawe dane z Niemiec, gdzie w rejestrze wad dla wad odbytu i odbytnicy zaobserwowano skok liczby tych wad w grupie dzieci z ART.

Jak widać danych napływających z różnych stron świata jest coraz więcej.

Alej, jak Pan wspomniał, naukowcy spierają się co do przyczyn zwiększonego odsetka wad wrodzonych u dzieci z in vitro. Jaka jest istota sporu?

Są dwie szkoły. Jedna twierdzi, że zwiększony odsetek wad wynika wyłącznie ze struktury samej populacji, która przystępuje do procedury in vitro a więc z faktu, że są tą osoby mające trudności z płodnością i są starsi niż przeciętna "rodzicielskiej" populacji. Okazuje się jednak – i na to zwracają uwagę przedstawiciele drugiej szkoły – że nawet jeśli uwzględni się ten czynnik, to pewnych wad wrodzonych ciągle jest więcej. W niektórych przypadkach zaczynamy poznawać tło tej tendencji, ale w innych jest to sprawa bardzo tajemnicza.

Taką "sztandarową" wadą jest Zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS). Występuje on w populacji ogólnej ale wśród dzieci poczętych z zastosowaniem ART – znacznie częściej. Bardzo ważną cechą tego zespołu jest skłonność do powstawania niektórych nowotworów wieku dziecięcego.

W populacji dzieci z in vitro zespół ten ma inne podłoże molekularne niż w populacji ogólnej. Zaburzenia genetyczne są tu nieco inne – swoiste dla technologii wspomaganego rozrodu właśnie. Inność ta polega na tym, że o ile w ogólnej populacji BWS jest dość zogniskowany to w przypadku dzieci poczętych in vitro zaburzenia genetyczne wydają się szersze, "rozlewają się" na inne regiony genomu. Co jest tego przyczyną? Nie wiadomo.

Na ile uzasadnione może być domniemanie, że wśród wad czy schorzeń typowych dla ART będą i takie, które ujawnią się dopiero za 2-3 pokolenia?

Nie wiemy jak bardzo trwałe są te zmiany, dlatego, że nie bardzo mamy punkt odniesienia. Ale chciałbym zwrócić uwagę, że wada wrodzona stanowi według mnie jedynie wierzchołek góry lodowej. Najważniejsze jest, jak zwykle, to, czego nie widać, to, co jest pod owym wierzchołkiem. A kryją się pod nim najpewniej potężne zaburzenia genetyczne, które niekoniecznie objawiają się wadą. Wadę widzimy u noworodka i to jest ewidentne ale powstaje pytanie co jest "pod" nią. Mówiłem już o tym, że wystarczy wydłużyć czas obserwacji (praca z Chin) i jej dokładność (praca z Iranu) i liczby stają się bardzo niepokojące.

Ale co może być "pod" tą wadą?

Na przykład zaburzenie modelowania genomu, coś co nazywamy jego epigenetyczną kontrolą. Jest to proces bardzo tajemniczy i tak naprawdę nikt jeszcze nie wie jakie ma on znaczenie dla przyszłych pokoleń: czy to jest sprawa, która się utrwali, która będzie przekazywana dalej.

Jedno jest pewne: stosując ART dokonujemy zmian w konstrukcji ludzkiego genomu – to nie ulega najmniejszej wątpliwości. Odpowiedź na pytanie czy zmiany te są groźne czy też nie, wymagają czasu i wielu badań. Problem polega jednak na tym, że takich badań nie prowadzimy na modelu zwierzęcym tylko na człowieku.

W ostatnich latach ukazało się wiele ważnych prac, w których przedstawiono dowody na zaburzenia epigenetyczne dotyczące bardzo ważnych genów człowieka takich jak NANOG (różnicowanie komórek), XIST (aktywność genów chromosomu X) oraz genów zaangażowanych w procesy nowotworzenia. Powstaje pytanie o trwałość tych zmian. Czas pokaże.

Nie można zatem wykluczyć, że efektem metody in vitro będzie rosnąca populacja ludzi obciążonych wadami genetycznymi, które będą się objawiać u osób poczętych tą metodą ale także w kolejnych pokoleniach.

Tak, tego wykluczyć nie można.

A w związku z tym można domniemywać, że coraz bardziej znaczący odsetek populacji będzie nabierał jakichś innych cech, których "jakości" ani skutków tego nie jesteśmy dziś w stanie przewidzieć, czy tak?

Tak, obecnie nie jesteśmy w stanie tego określić. Z jednej strony wzrasta odsetek dzieci z in vitro. W krajach rozwiniętych dzieci poczęte po zastosowaniu ART stanowią około 1,5 proc. wszystkich urodzeń. Z drugiej zaś strony przemodelowuje się nasz genom. Oczywiście, genom człowieka ewoluuje, jest dynamiczny ale ta dynamika jest powolna, bo jest on dobrze zabezpieczony przed groźnymi zmianami. Tymczasem poprzez ART pewne rzeczy odblokowujemy. Najprawdopodobniej – na to nie ma dowodów, ale są przesłanki – odblokowujemy tzw. skaczące geny, transpozony. U zdrowych ludzi przemieszczają się one po genomie z bardzo niską wydajnością ale po ich odblokowaniu za sprawą ART mogą przemieszczać się bardzo szybko.

Nie ma więc wątpliwości, że na skutek tej technologii będzie się zmieniać pula genetyczna. Ale w jakim kierunku?

W procedurze zapłodnienia in vitro ułatwiamy też przenoszenie „starych” mutacji, które nie miały szans na to, żeby się rozpowszechnić bo były eliminowane przez niepłodność. Teraz wracają do puli genów.

Trzeba też zdać sobie sprawę, że w populacji z czasem będzie wzrastał odsetek osób spokrewnionych, bowiem anonimowi dawcy spermy potrafią być ojcami kilkudziesięciu dzieci. W związku z tym w pewnym regionie nagle pojawi się kilkadziesiąt braci i sióstr nie mających pojęcia, że mają wspólnego ojca i są spokrewnieni.

Warto przypomnieć, że wzrost liczby osób z podobnym garniturem genetycznym w populacji nie jest zjawiskiem korzystnym. Są uczeni, którzy twierdzą, że przyczyną wygaśnięcia niektórych dynastii w Europie i starożytnym Egipcie była kumulacja wad wrodzonych wywołana małżeństwami krewniaczymi. Władca był bezpłodny co było równoznaczne z końcem dynastii.

Nie można mieć jednak pretensji do kapłanów w starożytnym Egipcie, gdyż nawet ci najlepiej wykształceni ludzie nie znali genetyki.

Tak więc pula genetyczna się zmienia, wprowadzamy nowe mutacje poprzez zmiany epigenetyczne (modyfikacje genów bez zmian w ich sekwencji).

Nie ma na to dowodów, ale prawdopodobne jest, że uruchamiamy elementy ruchome genów czyli, w istocie, poddajemy genom bardzo dynamicznej, ostrej "obróbce". Pytanie, jak on to zniesie?

Warto powiedzieć, że ukazała się bardzo interesująca praca, w której dowiedziono zwiększonej częstości jednej z wrodzonych wad serca – tetralogii Fallota w populacji dzieci poczętych z zastosowaniem ART. To bardzo istotne, gdyż właśnie tetralogia Fallota w dość znacznym stopniu zależy od zaburzeń epigenetycznych. Udowodniono w przypadku tej wady zaburzenia metylacji jednego z tzw. skaczących genów.

Jak wygląda procedura in vitro od strony czysto biologicznej?

Wydaje się, że sedno biologiczne sprawy tkwi w rozwoju zarodka, który w pewnym okresie życia pozostaje poza organizmem matki. Nikt nie wie jakie impulsy oraz ile i w jakich konfiguracjach zarodek ten otrzymuje z organizmu matki. W momencie, w którym usuwamy zarodek z naturalnego środowiska i pozbawiamy go impulsów, o których w ogóle nie wiemy jak działają – genom (materiał genetyczny) reaguje bardzo dziwnym zachowaniem. Taki "zwichnięty" genom zostaje wszczepiony matce i zaczyna się powielać. Komórki zaczynają się dzielić ale już na złej matrycy.

Problem polega na tym, że to co się dzieje z zarodkiem jest kluczowe, bo najwrażliwszy jest właśnie ludzki zarodek, nawet nie płód. W przypadku technologii ART mamy sytuację przedziwną: zarodek umieszcza się w zupełnie nieznanym środowisku i twierdzi się, że rozwija się prawidłowo czego dowodem ma być podział komórki. A przecież podział to jest efekt, natomiast pod tym podziałem działają potężne „fabryki molekularne”. Z tym, że w tych okolicznościach nie działają one prawidłowo.

Problem dotyczy zatem kontroli nad maszynerią komórkową. Może kiedyś ktoś to opanuje, ale jest to materia tak skomplikowana, że biorąc pod uwagę dzisiejszy stan wiedzy, nie wyobrażam sobie kontroli nad aparatem komórkowym. Nie chodzi o to, co „widzi” embriologia, histologia a więc o podziały, mnożenie i wzrost. Mam na myśli to, co dzieje się wewnątrz komórki. Gdybyśmy zobaczyli co dzieje się we wnętrzu zarodka – to są jakieś przedziwne fale metylacji (przyłączanie grup metylowych), które przez niego przechodzą, ale to wszystko udaje się w cudowny sposób. Ten proces budzi podziw naukowców. Wiemy jednak, że nie jest to proces niezależny od impulsów zewnętrznych. Ten proces jest sterowany nadzwyczaj precyzyjnie.

Mówię o zarodku, ale wspomnijmy też o traktowaniu ludzkich gamet, to są bardzo wrażliwe struktury. Niewielu ludzi zdaje sobie sprawę, że dojrzewanie ludzkich gamet jest niesłychanie skomplikowane z punktu widzenia epigenetyki. To jest odrębny, nieznany świat. Gorzej, jeśli do zapłodnienia pozaustrojowego używa się niedojrzałych gamet.

Skupiamy się na genach a co z białkami, co z maszynerią komórkową, co z innymi składnikami komórki? Nie wiemy, bo to wszystko trzeba byłoby zbadać. Tymczasem obserwacja odbywa się ciągle na poziomie podziału komórki: jeśli jest podział to znaczy, że wszystko jest w porządku. Ale to nie jest ten poziom. Przypomina mi się stwierdzenie pewnego kosmonauty, który zameldował z kosmosu, że Boga tam nie zobaczył...

Czyli: arogancja wobec nauki?

Tak. Tym bardziej, że dopiero epigenetyka (która jest nowa nauką, zrodzoną na gruncie genetyki) pokazała, że geny są bardzo dynamiczne i zmieniają się niezwykle precyzyjnie. Ale jak? Tego dziś nikt jeszcze nie wie. To co dzieje się w gametach i ludzkim zarodku jest nieprawdopodobnie skomplikowane. Jeżeli ktoś mówi, że jest w stanie to kontrolować, to pozostawiam to bez komentarza.

Najwcześniejsze stadia życia człowieka to wszechświat pełen skomplikowanych zagadek?

Niesamowite jest na przykład to, że z identycznych komórek powstaje cały ustrój ludzki. Umieścić w środowisku zewnętrznym kilka komórek, które są kompletnie bezbronne i które muszą mieć zdolność dzielenia się w każdym kierunku? Jeśli ktoś wierzy, że zarodek pozbawiony naturalnego środowiska, pozbawiony kaskady sygnałów pochodzących ze środowiska, będzie rozwijał się prawidłowo, to muszę powiedzieć – jest w błędzie!

Zwolennicy in vitro odrzucają wszelkie sugestie przestrzegające przed tą procedurą i traktują takie głosy jako motywowane ideologią lub religią. Tymczasem głos Pana profesora, reprezentanta świata nauki, rozumiem tak: jeśli nie jesteśmy pewni skutków to, w związku z tym, że sprawa dotyczy człowieka, nie eksperymentujmy.

Nie eksperymentujmy na człowieku!

Bo ćwiczyć możemy np. na szczurach czy owcach, skoro mamy cień niepewności.

To jest więcej niż cień, bo od bardzo wielu lat wiadomo, że pewna część tych zwierząt ma duże problemy zdrowotne, takie jak np. zbyt duża masa urodzeniowa, poronienia, zaburzenia hormonalne, wady budowy łożyska, wady szkieletu, niewydolność oddechowa. Hodowcy nie za bardzo potrafią się z tymi problemami uporać, choć próbują to robić na różne sposoby: zmieniając skład pożywek hodowli komórkowych czy warunki przechowywania materiału biologicznego. Ciągle jednak mają te same problemy. Nie mówię już o tym, jak skończyło się klonowanie zwierząt, bo to jest porażka i już nawet specjalnie się na ten temat nie mówi.

Gdyby chociaż prowadzone na zwierzętach doświadczenia skończyły się sukcesem, gdyby nie chorowały, ale jest inaczej i są na to dowody. Mam przed sobą jedną z takich prac. Dowodzi ona, że niektóre myszy poddane technologii wspomaganego rozrodu rozwijają różne nowotwory, szybciej się starzeją, mają zaburzenia pigmentacji skóry, zaburzenia zachowania, zaburzenia lękowe. Wyniki doświadczeń na zwierzętach nie są zachęcające, a pomimo tego cały czas procedura ta jest stosowana w medycynie. Oczywiście, w hodowli zwierząt można sobie na to pozwolić, bo nikomu specjalnie nie przeszkadza owca, która ma zaburzenia lękowe – chodzi przecież o wełnę dobrej jakości. Natomiast kiedy przenosimy różne doświadczenia do rozrodu człowieka, to problem ten ma zupełnie inny ciężar gatunkowy.

Obecna sytuacja jest fenomenem w medycynie, z czymś takim się nie spotkałem. Zawsze było tak, że najpierw kończymy badania na zwierzętach, podsumowujemy wyniki a dopiero na końcu próbujemy coś wprowadzać do medycyny. Tymczasem prowadzone na zwierzętach badania z ART jeszcze się nie zakończyły a już są stosowane wśród ludzi, na masową skalę.

A główne tego przyczyny to pycha naukowców, głód rodzicielstwa i ogromne dochody klinik dokonujących zapłodnień in vitro?

Trudno mi orzec, poza tym to są kategorie socjologiczne. Nie wiem, co tak naprawdę sprawia, że ta technika jest w tej chwili tak modna. W każdym razie dla lekarza genetyka jest to zjawisko zadziwiające.

Wspomniał Pan profesor, że w Polsce nie prowadzi się centralnego rejestru dzieci poczętych metodą in vitro, choć na pewno przysłużyłoby się to nauce. Kliniki, nawet gdyby chciały (w co należy powątpiewać) zapewne nie zyskają przyzwolenia rodziców?

Powiem tyle, że nawet dla mnie jako lekarza poradni genetycznej, dużym problemem jest zadanie rodzicom pytania o sposób poczęcia ich dziecka. To kwestia niebywale trudna i delikatna. Często jednak takie informacje uzyskujemy, bo rodzice wyczuwając, że może to mieć znaczenie – sami informują o sposobie poczęcia ich dziecka. Natomiast nie mamy, niestety, regularnego dostępu do całej grupy takich dzieci. Wchodzi tu w grę zwłaszcza sprawa anonimowości: niektórzy sobie nie życzą przekazywania takich danych, co bardzo ogranicza możliwości prowadzenie badań. To już są zagadnienia spoza genetyki i trudno mi się w tej sprawie wypowiadać.

A może z tymi wadami nie jest tak źle, bo przecież jakoś nie słychać o protestach rodziców skarżących kliniki in vitro o schorzenia swoich dzieci?

Odnoszę wrażenie, że ten problem zaczyna „wypływać” w poradniach genetycznych. Od czasu do czasu mam pacjentów poczętych z zastosowaniem technologii wspomaganego rozrodu. Kiedy zacząłem pracować w poradni genetycznej nie spodziewałem się, że tak szybko będę mógł spotkać się z tymi rodzinami. Oczywiście, nie jest to większość pacjentów, ale już przychodzą. Natomiast jak to całościowo wygląda od strony statystyki w Polsce – nie wiem.

Pomimo trudności z prowadzeniem systematycznych badań, są w Polsce środowiska, które specjalizują się w dociekaniach na temat medycznych konsekwencji techniki wspomaganego rozrodu.

Z mojej wiedzy wynika, że w tej chwili żadnych badań eksperymentalnych w Polsce w tej dziedzinie nie ma, natomiast zbieramy dane z innych ośrodków na świecie. Być może wystąpimy o projekt badawczy. Wymaga to współdziałania wielu Kolegów, nie da się tego zrealizować poprzez grupę entuzjastów.

Nie wykluczam też (ale, zastrzegam, to już nie jest moja dziedzina), że być może dałoby się przygotować odpowiednie rozwiązania o charakterze prawnym, np. poprzez nałożenie obowiązku rejestrowania osób poczętych poprzez ART.

Bo wówczas można byłoby poszerzyć wiedzę, wyciągać wnioski?

Tak, przy czym chciałbym podkreślić, że problem, który mamy nie polega na braku badań eksperymentalnych, lecz na trudności w rozpowszechnieniu zgromadzonej już wiedzy. Ona jest, ale pozostaje trudno dostępna, bo jest „rozsiana” po specjalistycznych czasopismach naukowych z różnych dziedzin medycyny. Mnóstwo czasu zabiera wyszukiwanie tych artykułów i stworzenie całości, która byłaby przydatna i ciekawa dla lekarza rodzinnego czy dla pediatry.

A czy problemem środowiska medycznego w Polsce – a tym samym problemem publicznej debaty wokół in vitro – nie jest fakt, że wśród genetyków, neonatologów, ginekologów – nie ma zgody co do konsekwencji ART? Bo, jak wiemy, są wśród nich tacy, którzy marginalizują wszelkie obiekcje jak i osoby takie jak Pan, które dowodzą, że medycyna powinna postawić tu spory znak zapytania (pomijając nawet kwestie filozoficzne czy religijne). Czy jest szansa byście się spotkali, podyskutowali na gruncie czystej nauki i doszli do wspólnych wniosków?

Dyskurs naukowy, na argumenty jest zawsze możliwy, w każdej sprawie, nie widzę przeszkód. Problem polega na tym, by to, o czym się mówi opierało się na wynikach rzetelnych badań naukowych. Jeśli ktoś, za pomocą dobrych argumentów, wykaże mi, że nie mam racji, to ja to uznam. Tylko, że chciałbym aby taka osoba próbowała mnie przekonać w debacie akademickiej. Powinniśmy spotkać się w rozmowie.

Bo na tym polega etos nauki?

Etos pracy naukowej i zwyczajna ludzka przyzwoitość. To znaczy: nie odrzucamy a priori opinii kolegi tylko próbujemy dyskutować przedstawiając argumenty. Taka dyskusja wokół in vitro mogłaby być bardzo ciekawa. Jeśli bowiem adwersarz reprezentuje wysoki poziom, to wymusza na mnie bym jeszcze mocniej pracował intelektualnie, badania tylko by na tym zyskały.

Byłoby bardzo źle, gdyby tylko jedna opcja miała możliwość rozwoju. Z tego starcia może więc wyniknąć bardzo wiele interesujących rzeczy. Ale trzeba się zdecydować na rozmowę a nie na coś co jej nie przypomina. Bardzo mi brakuje dyskusji w tej sprawie.

Można założyć, że skoro dzieci z in vitro będzie przybywać, to podstawy naukowe badań nad konsekwencjami tego typu zapłodnienia będą coraz bardziej miarodajne.

Tak, w literaturze fachowej widać wyraźnie zmianę jakościową. Początkowo była to kazuistyka: artykuły opisujące poszczególne, indywidualne przypadki chorych. W tej chwili zaczyna to być literatura systematyczna. Wspomnę o grupie prof. Sapienzy, genetyka z Filadelfii. Prowadzi on systematyczne badania, na bardzo wysokim poziomie, mają znakomite, bardzo interesujące wyniki. To niesamowite ile interesujących prac z różnych stron świata ukazało się na ten temat w literaturze fachowej w ostatnich latach. Jedno z podstawowych pytań współczesnej genetyki ART brzmi: dlaczego u niektórych dzieci z in vitro pojawia się problem małej masy urodzeniowej ? I tu zaczynają się spory. Tymczasem grupa Sapienzy pokazuje „żelazne”, matematyczne argumenty, w których identyfikuje pewną pulę genów odpowiadających za masę ciała i niejako daje matrycę do dalszych badań. Następnym krokiem powinno być systematyczne badanie tego zjawiska w oparciu o tę matrycę. Wówczas okazałoby się, kto ma rację, czy jest to problem genów czy leży gdzieś poza nimi. Inaczej niż skrupulatnym badaniem tego się nie rozwikła. Przerzucanie się argumentami natury nienaukowej nie wprowadza żadnej nowej jakości do debaty akademickiej.

rozmawiał Tomasz Królak

KAI, lz