Genetyczne podstawy transformacji nowotworowej – wprowadzenie:
U podstaw transformacji nowotworowej leżą zmiany informacji genetycznej. Jest to proces wieloetapowy, który możemy umownie podzielić na główne etapy:
Inicjacja - w komórce zachodzi pierwsza, krytyczna mutacja. Mutacja ta jest nieodwracalna i przekazywana następnym pokoleniom komórek (tworzy się klon komórek). Komórki tego klonu cechują się podwyższoną wrażliwością na egzo- i endogenne czynniki mutagenne lub/i mitogenne. Pierwsza, pojedyncza mutacja “inicjatorowa” nie wystarcza do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej.
Promocja - etap przyspieszonego formowania guza, wskutek proliferacji komórek obarczonych mutacją “inicjatorową” (zmiana łagodna). Proces ten wymaga długiego czasu (tygodnie, miesiące, lata) i w tym okresie dochodzi do zwiększenia ryzyka progresji zmiany łagodnej w zmianę złośliwą. Etap promocji jest odwracalny.
Progresja - na tym etapie dochodzi do kumulacji mutacji w komórkach guza, prowadzących do nabycia przez komórkę nowych właściwości biologicznych: zdolności do autonomicznego wzrostu i podziału, zaburzenie procesów różnicowania oraz innych cech procesu złośliwego.
Główne teorie transformacji nowotworowej:
1. Teoria klonalna:
transformacja nowotworowa rozpoczyna się od pierwszej mutacji w pojedynczej komórce
w trakcie podziałów komórkowych dochodzi do gromadzenia zmian genetycznych w pojedynczych komórkach
tworzą się klony komórek w których skumulowane są mutacje
niektóre z tych klonów uzyskują przewagę proliferacyjną nad innymi
komórki nabywają właściwości biologiczne, charakterystyczne dla komórek nowotworowych
powstaje guz składający się z heterogennych klonów komórkowych
zniszczenie/usunięcie wszystkich proliferujących komórek
2. Teoria macierzystych komórek nowotworowych:
transformacja komórkowa rozpoczyna się od mutacji w macierzystej komórce nowotworowej
w trakcie podziałów komórkowych dochodzi do gromadzenia zmian genetycznych w pojedynczych komórkach
tworzą się klony komórek w których skumulowane są mutacje
niektóre z tych klonów uzyskują przewagę proliferacyjną nad innymi
komórki nabywają właściwości biologiczne, charakterystyczne dla komórek nowotworowych
powstaje guz składający się z heterogennych klonów komórkowych
wśród komórek o wysokim potencjale proliferacyjnym, formujących masę guza znajdują się nowotworowe komórki macierzyste o bardzo niskim potencjale proliferacyjnym
postępowanie terapeutyczne, ukierunkowane na zniszczenie/usunięcie wszystkich proliferujących komórek nie prowadzi do zniszczenia/usunięcia nowotworowych komórek macierzystych
Geny kluczowe w procesie transformacji nowotworowej (geny o wysokiej penetracji):
1. Onkogeny:
są zmienionymi (aktywnymi) formami protoonkogenów, będących składową prawidłowego ludzkiego genomu
onkogeny kodują białka biorące udział w stymulacji proliferacji, czyli: czynniki wzrostowe, receptory czynników wzrostowych, wewnątrzkomórkowe czynniki przekazujące sygnały, czynniki transkrypcyjne oraz białka kontrolujące proces replikacji DNA
do aktywacji protoonkogenów prowadzić mogą: mutacje punktowe [np. H-RAS, K-RAS, N-RAS], translokacje chromosomowe [np. chromosom Filadelfia, t(9,22)] lub amplifikacja [N-MYC, L-MYC]
na poziomie komórki geny te działają, jak geny dominujące, ale na poziomie organizmu, jako recesywne
2. Geny supresorowe:
kodują białka biorące udział w kontroli procesów proliferacji i różnicowania komórek
białka kodowane przez różne geny supresorowe różnią się lokalizacją komórkową (np. białka zlokalizowane przezbłonowo, w cytoplazmie, aparacie Golgiego, jądrze) oraz funkcją w komórce (czynniki transkrypcyjne, czynniki biorące udział w połączeniach pomiędzy białkami szkieletu komórki a błonami komórkowymi, inhibitory kinaz cyklinozależnych, aktywatory GTPazy)
do inaktywacji genów supresorowych dochodzi wskutek utraty funkcji obu kopii genu.
mechanizmy prowadzące do utraty funkcji genów supresorowych to: delecja, mutacja punktowa, epigenetyczne wyciszenie genu.
3. Geny mutatorowe:
kodują białka, uczestniczące w procesie usuwania źle sparowanych zasad [missmatch repair] do inaktywacji genów mutatorowych dochodzi wskutek utraty funkcji obu kopii genu
mechanizmy prowadzące do utraty funkcji genów supresorowych to: delecja, mutacja punktowa, epigenetyczne wyciszenie genu
Geny obu wyżej wymienionych grup na poziomie komórki działają, jak geny recesywne, ale na poziomie organizmu, jako dominujące.
Geny o niskiej penetracji:
W transformacje nowotworowa zaangażowanych jest również bardzo wiele innych genów, kodujących białka uczestniczące w różnych etapach biologicznych transformacji, jak np. w metabolizmie ksenobiotyków, naprawie DNA, angiogenezie, adhezyjności komórek, budowie macierzy międzykomórkowej itd.)
W roku 1970 Knudson przedstawił model działania genów supresorowych opracowany na podstawie badań epidemiologicznych siatkówczaka (retinoblastoma). W tzw. "teorii dwóch zdarzeń" zaproponował model, w którym do utraty funkcji genu supresorowego niezbędne są dwie mutacje inaktywujące. Pierwsza mutacja może dotyczyć:
komórek rozrodczych - mutacja jest wtedy obecna we wszystkich komórkach organizmu. W takim przypadku istnieje bardzo duże ryzyko wystąpienia drugiej mutacji w komórce somatycznej w trakcie rozwoju organizmu. Taki model wyjaśnia autosomalny dominujący charakter dziedziczenia nowotworów.
komórek somatycznych (nabyta) - mutacje obu alleli genu supresorowego muszą zajść w tej samej komórce somatycznej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest małe.