NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ) i NIENARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

NLPZ są najczęściej przepisywaną grupą środków leczniczych. Liczba ich nieustannie rośnie, podobnie jak wzrasta sprzedawana rocznie ilość tych leków - w USA w latach 1982 - 1992 wzrost ten wynosił 12 % rocznie (obecnie średnio w USA wypisuje się 70 mln recept na NLPZ), w krajach Europy Zachodniej w latach 1987 - 1992, 4 % rocznie.

Granica między NLPZ a nienarkotycznymi lekami przeciwbólowymi jest bardzo nieostra. Jest to zrozumiałe, jeśli ma się na względzie mechanizm działania tych leków. Obie grupy leków hamują kaskadę kwasu arachidonowego i dlatego działają przeciwbólowo, przeciwzapalnie i przeciwgorączkowo. Należy podkreślić, że siła działania przeciwzapalnego często koreluje z nasileniem działań niepożądanych. Stąd leki, szczególnie te o silnym działaniu przeciwzapalnym, powodujące wiele działań niepożądanych, zaliczane są do NLPZ i z tej przyczyny, z nielicznymi wyjątkami, są stosowane wyłącznie w celu hamowania procesu zapalnego. Natomiast leki bezpieczniejsze, powodujące mniej działań niepożądanych są klasyfikowane jako nienarkotyczne leki przeciwbólowe. (Z tego podziału opartego o wspólny mechanizm działania odstają pochodne p-aminofenolu).

Z tego podziału wynika, że NLPZ nie należy stosować w “banalnych bólach”, ponieważ są to leki powodujące zbyt wiele działań niepożądanych, aby były stosowane bez solidnego uzasadnienia. Jeśli już istnieją wskazania związane z bólem do zastosowania tych leków, to najbardziej racjonalną podstawą do użycia niektórych z nich są przede wszystkim bóle towarzyszące silnemu procesowi zapalnemu (należy też podkreślić, że NLPZ nie mają wpływu na bóle trzewne np. bóle z przewodu pokarmowego). Większość NLPZ aprobowanych do zastosowania przeciwbólowego stanowią pochodne kwasu fenylopropionowego. Natomiast jako leki przeciwgorączkowe rekomendowane są wyłącznie kwas acetylosalicylowy i ibuprofen. Z przyczyn niezbyt obecnie jasnych dawka przeciwbólowa większości NLPZ wynosi około połowy dawki przeciwzapalnej. Dla niektórych NLPZ, jak kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i fenoprofen różnica między dawką przeciwzapalną a przeciwbólową jest znaczna, dla innych jednak - jak piroksykam lub sulindak - odstęp ten jest dużo mniejszy.

 

Mechanizm działania:

• główny mechanizm polega na odwracalnym hamowaniu COX (jedynie kw. acetylosalicylowy blokuje ten enzym nieodwracalnie), a przez to na tłumieniu syntezy prostaglandyn (PGE₂), co przyczynia się do hamowania odczynu zapalnego. Istnieją co najmniej dwie izoformy cyklooksygenazy. COX₁ jest enzymem konstytutywnym i występuje przede wszystkim w żołądku i naczyniach krwionośnych. Hamowanie tego izoenzymu jest przyczyną uszkodzenia błony śluzowej żołądka oraz zaburzenia funkcji nerek. Z kolei COX₂ jest izoformą indukowalną, dlatego szczególnie duża ilość tego enzymu znajduje się w tkankach zmienionych zapalnie i hamowanie jego aktywności odpowiada za działanie przeciwzapalne (nie znaczy to jednak, że tylko COX₂ uczestniczy w syntezie mediatorów zapalenia w miejscu objętym procesem zapalnym). Leki będące selektywnymi inhibitorami COX₂ działają przeciwzapalnie i jednocześnie powodują mniej działań niepożądanych (zwłaszcza z przewodu pokarmowego).

• hamują przede wszystkim COX₁: aspiryna, indometacyna, piroksykam

• hamują COX₂ oraz COX₁: ibuprofen, ketoprofen, naproksen

• hamują przede wszystkim COX₂: czynny metabolit nabumetonu, flosulid, nimesulid, natomiast meloksykam, etodolak, salicylan sodu, oksaprosyna, tylko nieznacznie silniej wpływają na tę izoformę COX.

• hamowanie lipooksygenazy, co powoduje blokadę powstawania LTB₄, pobudzającego zakończenia bólowe nerwów obwodowych i może być przyczyną silniejszego działania przeciwbólowego niektórych NLPZ, takich jak: ketoprofen, diklofenak, (tenidap, tebufelon)

• rozważa się także inne mechanizmy działania przeciwzapalnego min. pobudzanie syntazy NO i hamowanie działania substancji P, a także hamowanie uwalniania IL-1 i zmniejszanie ilości receptorów dla tej cytokiny, obniżanie poziomu Il-6 oraz TNF- , hamowanie aktywacji kolagenazy, hamowanie uwalniania enzymów lizosomalnych i wytwarzania wolnych rodników przez neutrofile oraz obniżanie poziomu białka C-reaktywnego.

Wskazania do długotrwałego stosowania NLPZ:

W chorobach z przewlekłym odczynem zapalnym, nierzadko trwałym, istnieją wskazania do długotrwałego stosowania NLPZ. Do tych chorób należą:

1. -RZS i zespoły pokrewne

1. -ZZSK

2. -układowe choroby tkanki łącznej

3. -ciężkie przypadki artrozy.

Nie należy stosować jednocześnie kilku NLPZ - możliwość sumowania się działań niepożądanych i wystąpienia interakcji.

Główne przeciwwskazania:

• uczulenie na leki

• czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (szczególnie salicylany, indometacyna i fenylbutazon)

• uszkodzenie nerek lub wątroby (oksykamy, fenylbutazon, indometacyna, dikolfenak)

• cytopenie hematologiczne (pochodne fenylopyrazolonu i oksykamy)

• okres przed zabiegiem - możliwość zaburzeń krzepnięcia (zwłaszcza po salicylanach)

• ciąża i okres przed porodem

• choroby psychiczne, parkinsonizm, padaczka i inne zaburzenia z OUN (indometacyna, fenylbutazon).

Podział NLPZ:

• POCHODNE Z GRUPĄ KARBOKSYLOWĄ

POCH. KW. SALICYLOWEGO	POCH. KW. ARYLOOCTOWYCH	POCH. KW. FENYLOPROPIONOWEGO
KWAS ACETYLOOCTOWY	DIKLOFENAK	NAPROKSEN i jego sól sodowa
SALSALAT	INDOMETACYNA	KETOPROFEN
SALICYLAN CHOLINY	SULINDAK	IBUPROFEN
DIFLUNISAL	TOLMETYNA	FLURBIPROFEN
	ACEKLOFENAK	OKSAPROSYNA
	OKSINDAK	KSYMOPROFEN
		FENOPROFEN
	FELBINAK	LOKSOPROFEN

 

 

 

 

POCH. KW. FENAMOWEGO	POCH. KW. ENOLOWYCH	POCHODNE PIRAZOLONU	POCH. KW. PIRANOKARBOKSYLOWEGO
KWAS MEFENAMOWY	IZOKSYKAM	FENYLBUTAZON	ETODOLAK
MEKLOFENAMAT	PIROKSYKAM	OKSYFENBUTAZON
	MELOXIKAM
	KETOROLAK
	DROKSYKAM
	LORNOKSYKAM
	SUDOKSYKAM
	TENOKSYKAM

W tabeli wymieniono niektóre leki już wycofane z lecznictwa (np.: droksykam z uwagi na hepatotoksyczność) lub okresowo zawieszone (np.: ketorolak z uwagi na nefrotoksyczność i wywoływanie hiperkaliemii, mimo, że selektywnie działa na COX₂).

W tabeli uwzględniono fenylopirazolony (z pominięciem metamizolu i aminofenazonu - patrz leki przeciwbólowe), które odznaczają się bardzo dużą toksycznością i nie są już stosowane w leczeniu chorób reumatycznych. Podobnie znaczną toksycznością odznaczają się pochodne kwasu fenamowego, w związku z czym nadają się tylko do krótkotrwałego podawania.

NLPZ NIE ZAWIERAJACE GRUPY KARBOKSYLOWEJ

POCH. NAFTYLOBUTANOMU	POCH. SULFONANILIDU	POCH BUTYLOFENOLU
NABUMETON	NIMESULID	TEBUFELON
TENIDAP	FLOSULID^*
DIACERHEINA

*Wybitnie selektywny w stosunku do COX₂, nie zarejestrowany

O ile obecność grupy karboksylowej może sprzyjać uszkodzeniu przewodu pokarmowego, to jednocześnie może być ona korzystna dla działania przeciwzapalnego, bowiem ułatwia przenikanie do zmienionych zapalnie tkanek, w których panuje odczyn kwaśny. W wyniku tego NLPZ, jak np. ketoprofen, diklofenak i naproksen, gromadzące się w tak zmienionej tkance mogą działać dłużej niż sugerowałby to ich okres półtrwania w surowicy.

“Ion trapping”

 

 

 

komórka w stanie zapalnym, ale także komórka błony

śluzowej żołądka

Dlatego ćwiczenia ruchowe, prowadząc do niewielkiego zakwaszenia w obrębie zmienionych zapalnie tkanek, mogą ułatwiać penetrację leku do komórek.

Nie oznacza to, że łatwego przenikania do zmienionych zapalnie tkanek pozbawione są nowe leki, nie posiadające grupy karboksylowej.

Działania niepożądane:

Przewód pokarmowy.

Zaburzenia i uszkodzenia, zwłaszcza górnego odcinka przewodu pokarmowego należą do najczęstszych działań niepożądanych występujących po zastosowaniu NLPZ. Chorzy skarżą się na objawy dyspeptyczne, nudności, pieczenie i ból w nadbrzuszu. Przy długotrwałym stosowaniu, szczególnie wysokich dawek, tych leków często występuję nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka, dwunastnicy i jelita cienkiego, a w kale stwierdza się obecność krwi. Niekiedy dochodzi do groźnych dla życia krwawień i perforacji przewodu pokarmowego. U osób przyjmujących NLPZ owrzodzenia tworzą się najczęściej w żołądku (12-30% przypadków i w dwunastnicy (2-19%). Ich występowanie wykazuje wyraźną zależność od wieku - jest bardziej powszechne u osób starszych, zwłaszcza po 65 rż.

Pochodne z grupą karboksylową (będące w istocie słabymi kwasami organicznymi o pK_a pomiędzy 3 i 5) częściej powodują objawy dyspeptyczne, ponieważ z obecnością grupy karboksylowej wiąże się większe bezpośrednie działanie drażniące. Także NLPZ nieselektywne, hamujące obie izoformy COX, a w szczególności COX₁ w wyniku zmniejszenia stężenia prostaglandyn częściej powodują uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Stopień nasilenia działań niepożądanych z górnego odcinka przewodu pokarmowego zależy także od przedłużonego przebywania w przewodzie pokarmowym (do czego przyczynia się wydalanie z żółcią i podleganie czynnej postaci leku krążeniu wątrobowo-jelitowemu) oraz, być może, wpływ na agregację płytek krwi (silne hamowanie agregacji ułatwia krwawienie). Poniższa tabela przedstawia siłę działania wrzodotwórczego NLPZ, od najsilniej do najsłabiej uszkadzających śluzówkę żołądka.

 

Fenylbutazon
Indometacyna
Piroksykam
Ketorolak
Diklofenak
Naproksen
Kwas acetylosalicylowy	Według jednej z ocen, w około 15 przypadków na 100 tys. długotrwałego podawania kwasu acetylosalicylowego dochodzi do krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego
Kwas mefenamowy
Sulindak
Fenoprofen
Flurbiprofen
Ibuprofen
Ketoprofen
Sól sodowa naproksenu
Diflunisal
Etodolak
Nabumeton

 

 

 

Czynniki zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych z górnego odcinka przewodu pokarmowego:

• współistniejąca choroba wrzodowa

• palenie papierosów

• nadużywanie alkoholu

• podeszły wiek (>65rż; u osób tych choroba wrzodowa przebiega często bezobjawowo)

• rodzaj i czas trwania leczenia - ryzyko owrzodzenia jest największe w ciągu pierwszego miesiąca leczenia

• dawka

• upośledzona sprawność ruchowa

• reumatoidalne zapalenie stawów, w którym maja miejsce zaburzenia krążenia żołądkowo-jelitowego

• jednoczesne stosowanie kilku NLPZ, glikokortykosteroidów, acenokumarolu (warfaryny), alkoholu etylowego

Najlepszą metodą leczenia owrzodzeń powstałych pod wpływem stosowania NLPZ jest oczywiście zaprzestanie przyjmowania tych leków. Aby uniknąć drażniącego działania można stosować lek w postaci tabletek dojelitowych, a których lek jest uwalniany dopiero w jelicie cienkim (tabletki te muszą być połykane w całości!). Dostępne są także plastry pozwalające na przezskórne podawanie leku, nie zawsze jednak podawanie leku z ominięciem przewodu pokarmowego gwarantuje mniejszą ilość działań niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego (hamowanie COX nie zależy od drogi podania).

Równoczesne stosowanie NLPZ i leków zobojętniających nie daje zadowalających rezultatów. Tworzą się bowiem trudno rozpuszczalne, sole a poza tym podwyższenie pH treści żołądkowej utrudnia wchłanianie leku. Mniej jednoznaczne opinie dotyczą antagonistów receptora H₂ i inhibitorów pompy protonowej. Należy jednak podkreślić, że znacznie większe przyspieszenie gojenia owrzodzeń dwunastnicy, ale nie żołądka uzyskiwano stosując omeprazol niż ranitydynę. Lekami zapobiegającymi występowaniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy są mizoprostol i jego pochodna nokloprost. Są to syntetyczne pochodne PGE, których działanie ochronne polega na uzupełnianiu niedoboru prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka. W badaniach porównujących skuteczność mizoprostolu z placebo udowodniono, że częstość występowania poważnych powikłań, do których zaliczono krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, perforację i niedrożność, uległa 40% zmniejszeniu. (Dawka mizoprostolu 4 razy po 200 mg/24h). Taka profilaktyka zalecana jest przede wszystkim u chorych ze zwiększonym ryzykiem uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Mechanizm ochrony błony śluzowej przez analogi PGE:

• dwunastnica: zwiększają wydzielanie wodorowęglanów

• żołądek: zwiększają wydzielanie śluzu, zmniejszają wydzielanie kwasu solnego, wspomagają odnowę nabłonka w miejscu uszkodzenia naczyń

• mikrokrążenie: regulują przepływ krwi przez błonę śluzową, zmniejszają przepuszczalność naczyń.

Mizoprostol często powoduje biegunki i jest przeciwwskazany w ciąży.

Być może NLPZ uwalniające NO, poprawiają przepływ krwi przez błonę śluzową i mają mniej szkodliwy wpływ na żołądek. Trzeba się jednak przekonać, czy badania z udziałem ludzi potwierdzą takie zalety tych leków.

Uszkodzenia dolnej części przewodu pokarmowego po NLPZ przez długi okres czasu pozostawały w cieniu owrzodzeń żołądkowo-dwunastniczych. Po długotrwałym stosowaniu NLPZ u 60 - 70 % pacjentów może dochodzić do zmian w dolnym odcinku przewodu pokarmowego. Do najczęściej występujących należą stany zapalne jelita cienkiego (enteropatie), przebiegające z krwawieniami (mogącymi wywołać niedokrwistość), utratą białka (wiodącą do hipoproteinemii), upośledzeniem wchłaniania kwasów żółciowych. Rzadziej zdarzają się owrzodzenia, perforacje lub zwężenia jelit, mogące nawet wymagać zabiegów chirurgicznych. Zaburzenia czynności jelita grubego występują rzadziej. Obejmują one nie tylko zapalenia nieswoiste, ale również stany zbliżone do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W rzadkich przypadkach (diklofenak, naproksen) opisano nawet zapalenia rzekomobłoniaste.

 

 

Nerki.

Do upośledzenia czynności nerek, dochodzi w wyniku zahamowania syntezy PGE₂, ponieważ zwiększa przepływ nerkowy, RBF, GFR oraz wydalanie wody i sodu, zmniejsza natomiast uwalnianie reniny. Szczególnie łatwo dochodzi do upośledzenia czynności nerek po lekach o długim okresie półtrwania np. oksykamach, u chorych w zaawansowanym wieku, względnie u osób z uprzednio istniejącym upośledzeniem czynności nerek, zwężeniem tętnic nerkowych lub niewydolnością mięśnia sercowego, przy równoczesnym stosowaniu niektórych leków (np. inhibitorów konwertazy, metotreksatu, antybiotyków aminoglikozydowych) oraz upośledzeniem czynności wątroby. Najczęstszymi objawami nefrotoksyczności występującymi po zastosowaniu NLPZ są :

• podwyższone stężenie kreatyniny

• retencja sodu i wody

• hiperkalemia.

Objawy te są spowodowane zahamowaniem czynności COX (zwłaszcza COX₁) w nerce, natomiast występujące rzadziej śródmiąższowe zapalenie nerek z białkomoczem i ostra niewydolność nerek mają podłoże immunologiczne. Z obserwacji klinicznych wiadomo, że uszkodzenie nerek najczęściej występuje po zastosowaniu indometacyny, naproksenu (wydalane pod postacią aktywnych metabolitów) i kwasu acetylosalicylowego, natomiast rzadziej po nabumetonie, etodolaku i meloksykamie. Względnie bezpieczne są także sulindak i niacetylowane salicylany np. diflunisal.

NLPZ są uważane za jedną z przyczyn nefropatii błoniastej. Badania 125 pacjentów potwierdziły, że odstawienie leku, powoduje spadek białkomoczu poniżej 1g/d w ciągu 25 tygodni i nie obserwowano na przestrzeni 5 do 13 lat ponownego rzutu nefropatii błoniastej.

Wątroba.

Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić praktycznie po wszystkich NLPZ, jednakże są one rzadkie i ustępują po odstawieniu leku. Mogą mieć one charakter uszkodzenia hepatocytu (tzn. podwyższenie poziomu transaminaz), cholestazy (wzrost bilirubiny i fasfatazy alkalicznej), bądź jednego i drugiego. U chorych z wywiadem w kierunku chorób wątroby początkowa dawka NLPZ (być może z wyjątkiem etodolaku) powinna być zmniejszona o 25-50% by zminimalizować zagrożenie.

Zespół Reya. Kwas acetylosalicylowy jest uważany za jeden z czynników etiologicznych występującego u dzieci zespołu Reya - stłuszczenie wątroby i ciężka encefalopatia, prowadzące często do zgonu. Zespół Reya był główną przyczyną wprowadzenia zakazu stosowanie kwasu acetylosalicylowego u dzieci poniżej 12 roku życia w wielu krajach. Także w Polsce ostrzega się przed stosowaniem kwasu acetylosalicylowego w zakażeniach wirusowych u dzieci poniżej 12 roku życia.

Astma Aspirynowa (AIA).

W zasadzie większość NLPZ może doprowadzić do skurczu oskrzeli u osób nadwrażliwych - astma aspirynowa. Działanie to jest spowodowane przesunięciem syntezy eikozanoidów w stronę leukotrienów, na skutek blokady COX i działania lipooksygenazy.

Względnie bezpiecznymi lekami do stosowanie w astmie aspirynowej AIA są nieacetylowane pochodne kwasu salicylowego.

Być może także ketoprofen i diklofenak względnie rzadziej powodują zaburzenia czynności układu oddechowego, gdyż hamują nie tylko COX, ale także lipooksygenazę. Działanie to może zwiększać bezpieczeństwo stosowania tych leków u chorych z dychawicą oskrzelową.

Krew i układ krwiotwórczy.

Innym działaniem niepożądanym jest uszkodzenie szpiku. Działanie to szczególnie często występuje po pochodnych pirazolonu. Leki te mogą wywołać alergiczne uszkodzenie układu białokrwinkowego, prowadząc do agranulocytozy - niekiedy śmiertelnej. U osób uczulonych powyższe objawy mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach - rzędu miligrama. Z uwagi na powyższe działania, w wielu krajach pirazolony zostały wycofane z lecznictwa lub są stosowane sporadycznie.

Hamowanie syntezy prostaglandyn przez NLPZ prowadzi do hamowani agregacji płytek, co zaburza procesy krzepnięcia i dodatkowo sprzyja krwawieniom z przewodu pokarmowego. Ponieważ kwas acetylosalicylowy blokuje COX nieodwracalnie to jego działanie antyagregacyjne jest najsilniejsze. Wiąże się to z hamowanie syntezy tromboksanu TXA₂ przez płytki krwi, które nie syntetyzują COX de novo (w przeciwieństwie do komórek śródbłonka, które syntetyzują antyagregacyjnie działającą prostacyklinę na skutek powrotu czynności COX, po zsyntetyzowaniu nowych cząsteczek enzymu).

Układ nerwowy.

Zwłaszcza często obserwowane po indometacynie i fenylbutazonie - patrz odpowiednie leki.

NLPZ A CIĄŻA

Stosowanie NLPZ w ciąży jest przedmiotem kontrowersji. W pierwszym i drugim trymestrze zalicza się NLPZ do kategorii B i C. Leków tych należy zdecydowanie unikać w trzecim trymestrze ciąży, ponieważ mogą powodować opóźnienie porodu, wydłużenie czasu jego trwania, większą utratę krwi podczas porodu, niedokrwistość, a u noworodka zaburzenia hemostazy, krwotoki, przedwczesne zamkniecie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne, ale są wyjątkowe sytuacje w ciąży, gdy je stosujemy np.:

• w małych dawkach w nadciśnieniu ciążowym

• w stanach przedrzucawkowych

Poza tym NLPZ hamują przedwczesne skurcze mięśnia macicy (tokoliza), a u kobiet z SLE powodują spadek miana przeciwciał antykardiolipinowych.

Wchłanianie i eliminacja

NLPZ są słabymi kwasami organicznymi o pK_a między 3 a 5. W żołądku występują więc w postaci niezdysocjowanej - bardziej lipofilnej i łatwiej wchłanialnej.

Większość leków przeciwzapalnych jest metabolizowana w wątrobie. W niewydolności nerek wydalanie niezmienionej postaci leku lub aktywnych farmakologicznie metabolitów może mieć istotne znaczenie i wymagać korekty dawki.

W chorobach reumatycznych zwykle największe dolegliwości występują rano, bezpośrednio po wstaniu z łóżka, dlatego NLPZ należy podawać możliwie późnym wieczorem, ponieważ leki te osiągają maksymalne stężenie we krwi nie wcześniej niż w około 3 h po podaniu, natomiast maksymalne stężenie w jamie stawowej nawet w 6 h po podaniu. Poniższa tabela przedstawia średni czas od podania do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy i płynie maziowym dla niektórych NLPZ.

LEK	tmax w surowicy (h)	tmax w płynie maziowym (h)
Diklofenak	2-3	6-7
Fenbufen	1-2
Fenoprofen	0.5-2
Flurbiprofen	1.5-2	3
Ibuprofen	1-2	5-6
Indometacyna	1	2
Ketoprofen	0.5	2
Naproksen	2-4	7.5
Sól sodowa naproksenu	1-2
Piroksykam	3-5

Zadowalające działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne większości NLPZ można uzyskać, stosując je co 4-6 godzin. Długi okres półtrwania niektórych leków np. piroksykamu (T_0.5=30-86h) pozwala na podawanie raz na dobę, co korzystnie wpływa na regularność zażywania przez chorego. Korzyści wypływające ze stosowania raz na dobę trzeba jednak przeciwstawić ryzyku rozwojowi działań niepożądanych, zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym lub zażywających większe dawki leku w okresie zaostrzenia dolegliwości.

W tabeli 1 i 2 podano dane farmakokinetyczne i zalecane dawki dobowe NLPZ.

Stosowanie każdego z NLPZ należy rozpocząć od co najmniej średniej dawki dobowej, następnie dawkę należy zmniejszać w celu ustalenia progu skuteczności danego leku.

Interakcje:

Ponieważ NLPZ w dużym odsetku wiążą się z białkami krwi, nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, doustnymi hipoglikemizującymi, fenytoiną.

Podawanie NLPZ razem z glikokortykosteroidami zwiększa średnio 3-krotnie ryzyko owrzodzenia żołądka.

Poza tym ważne klinicznie interakcje NLPZ dotyczą również litu - zwiększają stężenie litu, a także digoksyny i metotreksatu - zwiększając ich toksyczność.

NLPZ zmniejszają działanie leków moczopędnych min. furosemidu i spironolaktonu oraz siłę działania hipotensyjnego  -adrenolityków i tiazydy.

Ostatnio notowane interakcje NLPZ z fluorochinolonami mogą być źródłem zaburzeń ze strony OUN, a także neuropatii obwodowej.

POCHODNE KWASU SALICYLOWEGO

• dawki kwasu acetolosalicylowego stosowane przeciwzapalnie są wielokrotnie większe od stosowanych z uwagi na działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe tego związku (kilka gramów w porównaniu z 300-600 mg)

• nieacetylowane pochodne kwasu salicylowego (salicylan choliny, salicylan cholinowo-magnezowy, diflunisal, salsalat), jako nierozpuszczalne w kwaśnym pH żołądka minimalizują dyfuzję zwrotną H⁺, powodując, jak wskazują wstępne dane, mniejsze uszkodzenie błony śluzowej.

Dane wskazują, że salsalat powoduje mniejszą utratę krwi z przewodu pokarmowego niż kwas acetylosalicylowy w postaci dojelitowych tabletek powlekanych. Prospektywne, randomizowane badania wykonane ze ślepą próbą wykazały, że ośmiu spośród 21 chorych (38%) przyjmujących naproksen miało nadżerki i wrzody, czego nie stwierdzono u żadnego z 18 chorych leczonych salsalatem.

• u starszych osób kwas acetylosalicylowy, w dawkach działających przeciwzapalnie, powoduje bardzo często szum w uszach, niekiedy bardzo dokuczliwy.

• pozostałe dane - patrz nienarkotyczne leki przciwbólowe.

 

POCHODNE KWASÓW ARYLOOCTOWYCH

INDOMETACYNA

Jest jednym z najsilniejszych inhibitorów COX i należy do najsilniej działających NLPZ.. Praktycznie nie działa przeciwbólowo i powoduje wielorakie, silnie wyrażone działania niepożądane, takie jak:

 

• z ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

• silne bóle głowy w okolicy czołowej 25-50%

• ciężka depresja, psychozy, omamy (halucynacje) i skłonność do samobójstwa

• stany splątaniowe

• padaczka

• parkinsonizm

• toksyczny wpływ na szpik

• nasilenie objawów niewydolności serca, na skutek retencji sodu i wody

• nasilenie objawów astmy oskrzelowej - u pacjentów nadwrażliwych na aspirynę może występować reakcja krzyżowa na indometacynę

• krwawienia z przewodu pokarmowego (częste, jedynie fenylbutazon powoduje więcej krwawień przewodu pokarmowego)

W trakcie leczenia indometacyną należy kontrolować obraz krwi i badać kał na krew utajoną.

Indometacyna powinna być stosowana krótko i tylko w zaostrzeniach schorzeń reumatologicznych. Była stosowana w leczeniu przetrwałego przewodu tętniczego u noworodków (istnieje dożylna postać indometacyny - niezarejestrowana w Polsce - stosowana dla ułatwienia zamknięcia tego przewodu) oraz w leczeniu zespołu BATTERA (przerostu komórek aparatu przykłębuszkowego), który charakteryzuje się min. alkalozą hipokaliemiczną, hiperaldosteronizmem oraz normotensią pomimo wysokiego poziomu reniny we krwi.

DIKLOFENAK

• stosowany przede wszystkim jako lek o działaniu przeciwzapalnym

• działa silniej od indometacyny i jest lepiej tolerowany

• po podaniu doustnym wchłania się szybko i całkowicie, jednakże efektem silnego zjawiska pierwszego przejścia przez wątrobę jest obniżenie o 50 % poziomu diklofenaku we krwi

• podawany jest także w postaci plastrów - przezskórne podawanie diklofenaku

• ulega kumulacji w mazi stawowej, co może tłumaczyć jego długotrwałe działanie lecznicze pomimo krótkiego T_{0. 5} = 1-2 h

• na uwagę zasługuje podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych - powinny być oznaczone przez pierwsze 8 tygodni leczenia - a nawet zapalenie wątroby i żółtaczka

• bezpiczeństwo tego leku wymaga dalszej oceny w związku z doniesieniami z Wielkiej Brytanii, iż diklofenak okazał się być drugim lekiem powodującym najczęściej zgony

• jako jeden z niewielu NLPZ jest dostępny w injekcjach.

SULINDAK

• jest lekiem prekursorowym(jego siarczkowy produkt przemiany działa przeszło 500 razy silniej jako inhibitor COX ), niestety mimo to powoduje miejscowe uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego (być może dlatego, że już lek prekursorowy ma grupę karboksylową), choć przypuszczano, że będzie pozbawiony tego działania niepożądanego, jeśli lek uwalniany jest dopiero na skutek metabolizmu wątrobowego

• wykazuje połowę siły działania indometacyny

• 90 % leku wchłania się po podaniu doustnym; T_0.5 sulindaku = 7h a jego metabolitu siarczkowego około18h; sulindak oraz produkty jego przemiany podlegają w dużym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu

Działania niepożądane:

• ze strony OUN - senność, zawroty głowy, uczucie lęku (rzadziej niż po indometacynie)

• może zaburzać czynność trombocytów i przedłużyć czas krwawienia

POCHODNE KWASU PROPIONOWEGO

IBUPROFEN

• najsłabiej przeciwzapalne z grupy

• może być stosowany jako lek przeciwbólowy, a także jako jedyny NLPZ, jako lek przeciwgorączkowy

• najrzadziej powoduje uszkodzenie przewodu pokarmowego; stosowany w dawkach standardowych jest najbezpieczniejszym lekiem z grupy NLPZ,

• duża dobowa dawka maksymalna - 3. 2 g (przeciętna dawka przeciwbólowa 200-400 mg)

• T_{0. 5}= 2h; nie kumuluje się

• w 90% wiąże się z białkami krwi, ale w przeciwieństwie do innych NLPZ nie wypiera leków przeciwzakrzepowych z połączeń z białkami i nie daje interakcji

• zwiększa depresyjne oddziaływanie alkoholu na OUN

• notowano przypadki ostrego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

• podawany w mukowiscydosie ma opóźnia upośledzenie funkcji oddechowych (uwaga na jednoczesne stosowanie aminoglikozydów ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek)

NAPROKSEN

• działa najsilniej przeciwzapalnie z tej grupy, jednakże jest wystarczająco bezpieczny i jest stosowany zarówno jako lek przeciwzapalny, jaki i przeciwbólowy we wszystkich bólach słabo i średnio nasilonych

• długi T_{0. 5} = 15h -może być podawany 2#dziennie

• sól sodowa naproksenu (droższa!) jest szybciej wchłaniana i dlatego ma szybszy początek działania, co może mieć znaczenie w doraźnym leczeniu przeciwbólowym, ale nie w przewlekłym przeciwzapalnym (aktywną postacią leku we krwi jest anion)

• inny komponent działania przeciwzapalnego - obniżenie ilości IL-1 i wolnych rodników tlenowych

• ciąża i okres karmienia piersią - jest szczególnie przeciwwskazany w ciąży, ponieważ łatwo przenika przez łożysko

• dawkowanie przeciwbólowe - 500-1000 mg/d

FENOPROFEN

KETOPROFEN

• siła działania przeciwzapalnego zbliżona do naproksenu

• T_{0. 5} =3h

• ketoprofen podobnie jak diklofenak jest dostępny w injekcjach

• u pacjentów leczonych jednocześnie ketoprofenem i metotreksatem może rozwinąć się zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, spowodowane hepatotoksycznym działaniem metotreksatu

 

FLURBIPROFEN

• jedyny NLPZ mający zastosowanie okulistyczne w leczeniu pooperacyjnego zwężenia źrenic - uraz gałki ocznej spowodowany zabiegiem chirurgicznym uwalnia prostoglandyny, które wywołują postępujące zwężenie źrenicy. Flurbiprofen zmniejsza zwężenie źrenicy, nie zaburzając ciśnienia śródgałkowego.

• może zaostrzyć zapalenie rogówki wywołane przez wirusa opryszczki oraz opóźnić gojenie się ran. Najbardziej charakterystycznym objawem niepożądanym jest uczucie “obecności ciała obcego”.

 

 

 

 

POCHODNE KWASU ANTRALINOWEGO (FENAMOWEGO)

KWAS MEFENAMOWY (mefacit) i MEKLOFENAMAT

• słabo działają przeciwzapalnie

• leki te powodują wiele działań niepożądanych i wobec braku zalet nie ma uzasadnienia do ich szerokiego stosowania; jedynie w przypadku przeciwwskazań do stosowania innych NLPZ mogą być one wykorzystywane.

Działania niepożądane:

• zapalenie odbytnicy

• biegunka, która szczególnie u starszych ludzi prowadzi do odwodnienia i sprzyja śródmiąższowemu zapaleniu nerek; dlatego kwas mefenamowy jest przeciwwskazany w chorobach przewodu pokarmowego.

• uszkodzenie szpiku.

OKSYKAMY - PIROKSYKAM I IZOKSYKAM

• silnie działają przeciwzapalnie, ale powodują także wiele działań niepożądanych

• z przewodu pokarmowego wchłaniają się całkowicie

• istnieją formy typu piroksykam PBCD (połączenie z  -cyklodekstryną) albo FDDF (forma podjęzykowa) przyspieszające wchłanianie leku i tym samym szybciej działające przeciwbólowo, choć siła działania przeciwbólowego tych leków jest bardzo słaba

• dobrze przenikają przez błonę maziową, podobnie jak pyrazole, dlatego są skuteczne w RZS

• T_{0. 5} = 80 h - stały poziom w osoczu utrzymuje się przez 7-12 dni, a maksymalny efekt terapeutyczny pojawia się dopiero w okresie 2 tygodni od początku leczenia

• 20 mg pro dosi i działanie przeciwbólowe utrzymuje się do 72h

• 5% pacjentów nie toleruje tego leku a u 20 % leczonych występują nasilone działania niepożądane:

• szybko pojawiające się krwawienie z przewodu pokarmowego

• spadek odporności organizmu

• z OUN

• zmiany skórne

• uszkodzenie szpiku

• niewydolność wątroby i nerek

Jedynie fenylbutazon i indometacyna powodują więcej działań niepożądanych.

MELOXIKAM

• silniej hamuje COX₂

• stężenie w płynie maziowym odpowiada 50% stężenia we krwi

 

ETODOLAK

• stosunkowo rzadziej powoduje działania niepożądane takie, jak owrzodzenia, krwawienia, i perforację przewodu pokarmowego, ponieważ nie wpływa na COX₁

• szybko i dobrze wchłanialny; T_{0. 5}=7 h

• w dawkach pojedynczych może być stosowany w zwalczaniu bólów pooperacyjnych - efekt przeciwbólowy utrzymuje się 6 - 8 h

PI RAZOLE (POCHODNE PIRAZOLONU)

FENYLBUTAZON

• lek o bardzo silnym działaniu przeciwzapalnym

• bardzo niebezpieczny - wiele działań niepożądanych o znacznym nasileniu, dlatego w wielu krajach ogranicza się stosowanie tego leku do ciężkich postaci ZZSK i innych nie poddających się leczeniu ciężkich schorzeń zapalnych

• T_{0. 5} = do 100h, stąd działanie przeciwzapalne tego leku utrzymuje się do 7 - 10 dni, a stężenie lecznicze do 3 tygodni po odstawieniu, dlatego należy pamiętać o możliwości kumulowania się fenylbutazonu

• z przewodu pokarmowego wchłania się dobrze;

• bardzo dobrze przenika przez błonę komórkową

• z białkami krwi wiąże się w 99%, dlatego silnie wypiera i daje interakcję z fenytoiną, lekami przeciwzakrzepowymi, doustnymi lekami hipoglikemizującymi i sulfonamidami;

• wiele działań niepożądanych:

• powoduje toksyczne uszkodzenie szpiku - częściej niż aminofenazon - i jest to uszkodzenie o podłożu alergicznym, czyli nie zależy od wielkości dawki i może być śmiertelne (przebiega pod postacią agranulocytozy lub może prowadzić do białaczki); stosując leki o potencjalnym szkodliwym wpływie na czynność szpiku, należy poinformować chorego, aby zgłosił się niezwłocznie w celu kontroli obrazu krwi, w przypadku pojawienia się objawów grypopodobnych,

• różnorakie objawy uszkodzenia OUN (euforia, bezsenność)

• zapalenie nerwu wzrokowego

• wrzodziejące zapalenie jamy ustnej

• zespół Stevensa - Johnsona

• zespół Lyella - TEN

• pęcherzyce

• silnie indukuje enzymy mikrosomalne, może powodować zapalenie wątroby

• hamuje wychwyt jodu przez tarczycę

• zapalenie nerek objawiające się krwinkomoczem i prowadzące do ciężkiej niewydolności nerek

• powoduje spadek odporności immunologicznej

• im. - ropnie w miejscu podania

• u 3% powoduje wrzody żołądka, zarówno po podaniu doustnym jak i per rectum

• obrzęki na skutek retencji Na i wody, może zaostrzać objawy niewydolności krążenia

Reasumując lek powoduje tak wiele działań niepożądanych, że powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i nie dłużej niż kilka dni.

AZAPROPAZON

• nowy lek o niewielu działaniach niepożądanych

• jeden z nielicznych NLPZ, który w dosis pro dosi zwiększa wydalanie kwasu moczowego - może być stosowany w dnie moczanowej

 

 

BENZYDAMINA (Benalgin)

• -ma działanie spazmolityczne stad jest w miarę bezpieczny w astmie

• -ma działanie przeciwbakteryjne i miejscowo znieczulające

• -z przewodu pokarmowego wchłania się dobrze i z białkami krwi wiąże się tylko w 15 -20 %

• -w 50 % jest wydalany przez nerki

• -ponieważ przechodzi przez barierę krew - mózg powoduje pobudzenie i omamy (halucynacje)

• -jest małowartościowym lekiem, nie stosowanym już w większości krajów; w Polsce ciągle jeszcze zarejestrowany i stosowany lokalnie na śluzówki jamy ustnej w stanach zapalnych (Tantum Verde)

 

 

 

 

 

NLPZ NIE ZAWIERAJĄCE GRUPY KARBOKSYLOWEJ

Są to nowe leki działaniu przeciwzapalnym, bezpieczniejsze ale niestety drogie. Dość silnie hamują aktywność lipooksygenazy, dlatego odznaczają się silnymi właściwościami przeciwbólowymi. W dawkach terapeutycznych nie hamują aktywności izoenzymu COX₁, względnie rzadziej wywołując uszkodzenia przewodu pokarmowego. Leki z tej grupy stanowią istotny postęp w leczeniu przeciwzapalny osób narażonych na uszkodzenie przewodu pokarmowego i nerek.

Nabumeton - będący właściwie prolekiem ulega przemianie do czynnego metabolitu zawierającego grupę karboksylową kwasu 6-metoksynaftylooctowego (6-MNA) - T_0.5=24h, który nie podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu i nie wpływa na agregację płytek. Częstość perforacji, owrzodzeń i krwawień w zestawieniu wyników z badań kontrolowanych przeprowadzonych na blisko 4,5 tys. chorych wynosiła po podawaniu tego leku tylko 0,33%.

Tenidap - hamuje COX oraz, choć znacznie słabiej, lipooksygenazę, a także wykazuje wiele innych działań mogących mieć wpływ na jego działanie przeciwzapalne.

Diacereina - jej działanie przeciwzapalne wynika przede wszystkim z hamowania IL-1. Pozostaje bez wpływu na COX w płytkach krwi i nerce. Działania niepożądane: beigunki i bóle w nadbrzuszu.

Leki w fazie badań klinicznych - rofecoxib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NIENARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

Przeciwbólowe działanie nienarkotycznych leków przeciwbólowych osiąga znacznie niższy pułap (jest znacznie słabsze) niż leków z grupy morfiny i ogranicza się do fazy somatycznej bólu. Leki te nie powodują więc euforii i nie grożą bezpośrednio uzależnieniem. Są skuteczne w bólach związanych ze stanem zapalnym, o małym i słabym nasileniu, zwłaszcza wychodzących z tkanki podskórnej, kostnej, chrzęstnej, stawów, więzadeł i skóry, a także w niektórych bólach miesiączkowych (tzn. związanych z napięciem mięśnia macicy, a nie subtelnym tyłozgięciem macicy, które niejednokrotnie jest przyczyną bolesnych miesiączek) oraz bólach głowy (umiarkowana skuteczność w migrenie). Natomiast leki te są mało skuteczne w bólach u podłoża których leży skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego.

Ocena i porównanie siły działania przeciwbólowego

Bezwzględna siła działania przeciwbólowego może być wyrażona jako dawka leku powodująca określone zmniejszenie reakcji na ból. Najczęściej określa się dawkę powodującą podwyższenie progu bólowego o 50%. Porównanie działania leków oparte na tym parametrze prowadzi do ustalenie dawek ekwianalgetycznych, czyli wywierających to samo działanie przeciwbólowe. Określenie to może służyć wskazówką co do rzędu dawki niezbędnej do uzyskania działania przeciwbólowego i ma charakter czysto orientacyjny, ponieważ:

• nachylenie prostoliniowej części krzywej dawka-odpowiedź może być różne dla leków nie mających identycznego mechanizmu działania

• leki zastosowane w dawkach ekwianalgetycznych mogą mieć różny pułap działania.

Pułap działania przeciwbólowego określa maksymalne działanie przeciwbólowe, które może spowodować dany lek. Teoretycznie jest to asymptota, do której dąży górne ramię krzywej dawka-odpowiedź. Praktycznie pułap ten nie jest możliwy do osiągnięcia dla morfiny, ponieważ działanie toksyczne występuje jeszcze przed osiągnięciem pułapu. Zaś w przypadku aspiryny pułap jest osiągany już po niewielkich dawkach, rzędu 600 mg. Dwa leki przeciwbólowe mogą mieć identycznie nachylone i umiejscowione prostoliniowe części krzywej dawka-odpowiedź, dla wybranego efektu przeciwbólowego, natomiast znacznie niższy pułap jednego z nich może powodować, że pomimo jednakowej skuteczności przeciwbólowej w bólach słabych, związek o niższym pułapie będzie całkowicie nieskuteczny w bólu o znacznym nasileniu. Różnica pułapu ma zwykle znaczenie przy porównywaniu leków z różnych grup o różnym mechanizmie działania. Wewnątrz grupy pułap bywa zbliżony.

Efektywność działania przeciwbólowego może być określona w praktyce przez uwzględnienie siły działania przeciwbólowego oraz występowania działań niepożądanych. Bywa określany często dla danego leku jako stosunek dawki przeciwbólowej do dawki powodującej określone działania niepożądane utrudniające bądź uniemożliwiające stosowanie leku. Np. dla narkotycznych analgetyków wielkość ta jest zwykle określana jako stosunek działania przeciwbólowego do siły depresyjnego wpływu na ośrodek oddechowy bądź do siły działania wymiotnego. Przy określaniu tej wielkości zwykle zaznacza się wyraźna różnica między grupami leków, zaś mała wariancja dla leków z tej samej grupy o podobnym mechanizmie działania. Np. dla narkotycznych analgetyków stosunek siły działania przeciwbólowego do siły działania na ośrodek oddechowy wypada prawie identycznie dla wszystkich leków. Oznacza to, że spotykane często określenia “lek o działaniu 1000 razy silniejszym od morfiny” ma charakter w zasadzie reklamowy, bez praktycznych konsekwencji poza koniecznością stosowania 1000 razy niższej dawki leku. Skuteczność przeciwbólowa takiego leku jest jednak zbliżona do morfiny.

Działanie przeciwgorączkowe

Ośrodek termoregulacji utrzymuje temperaturę ciała na określonym poziomie poprzez regulację szerokości naczyń skórnych i wydzielania potu. Jeśli temperatura przekroczy nastawiony poziom, wówczas dzięki rozszerzeniu naczyń skórnych i wzrostowi wydzielania potu nastąpi wzmożenie promieniowania i parowania prowadzące do spadku temperatury. Obniżenie temperatury spowoduje reakcję odwrotną.

W tzw. gorączce ośrodkowej, temperatura, którą utrzymuje ośrodek termoregulacji, ulega podwyższeniu. Tak dzieje się np. w przebiegu zakażeń bakteryjnych i wirusowych. W “ustawianiu” termoregulatora podwzgórzowego biorą udział prostaglandyny. Dlatego leki hamujące ich syntezę obniżają temperaturę w gorączce ośrodkowej. W przeciwieństwie do tego, w gorączce obwodowej następuje zwiększenie produkcji ciepła skutkiem nasilenia spalań tkankowych i środki przeciwgorączkowe nie są tu skuteczne. Gorączka taka występuje np. w zatruciach niektórymi związkami chemicznymi. Leki przeciwgorączkowe powodują obniżenie podwyższonej temperatury do wartości normalnej, nie działają natomiast hipotermicznie, tzn. nie powodują obniżenie temperatury poniżej wartości prawidłowej.

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe można podzielić na trzy grupy:

1. pochodne kwasu salicylowego

2. pochodne paraaminofenolu

3. pochodne fenylopirazolonu

Pochodne kwasu salicylowego (salicylany)

Salicylany są najstarszą grupą leków o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym (miejscowo stosowane wykazują silne działanie keratolityczne). Przetwory kory wierzbowej i owocu maliny stosowane od dawna jako środki przeciwgorączkowe zawdzięczają swe działanie estrom kwasu salicylowego. Kwas salicylowy i jego sole nie są obecnie stosowane ogólnie (tylko miejscowo), natomiast jego pochodna, kwas acetylosalicylowy (zsyntetyzowany już w 1899 roku), jest jednym z najpopularniejszych leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych.

Kwas acetylosalicylowy (Aspiryna)

• działa przeciwzapalnie - patrz NLPZ

• działa silnie przeciwgorączkowo - szybki spadek temperatury z towarzyszącymi obfitymi potami

• działa najsłabiej przeciwbólowo z tej grupy - skuteczny jedynie w bólach pochodzenia zapalnego o niewielkim nasileniu

• ponieważ nieodwracalnie hamuje COX, działa także antyagregacyjnie (hamowanie TXA₂)

Kinetyka:

• w żołądku występuje w postaci niezjonizowanej, bardziej lipofilnej; ponieważ jednak alkalizacja przyspiesza i ułatwia rozpuszczanie, dlatego kwas acetylosalicylowy wchłania się zarówno w żołądku, jak i jelicie cienkim

• początek działania po około 30 min., maksymalny efekt po około 2h

• przenika przez barierą łożyskową, a także do wydzieliny gruczołu mlecznego

• częściowo metabolizowane w wątrobie, częściowo wydalane przez nerki w postaci niezmienionej; jednak wydolność obu mechanizmów jest mała i w związku z tym po zażyciu dawki powyżej 600 mg, proces eliminacji kwasu acetylosalicylowego staje się procesem rzędu 0; konsekwencją tego faktu jest przedłużenie T_0.5 z 1.5-2h po podaniu jednej tabletki nawet powyżej 15-20h po dużych dawkach leku. Z tej samej przyczyny, w zatruciu kwasem acetylosalicylowym, jego eliminacja jest stosunkowo powolna (można ją przyspieszyć przez alkalizację moczu np. wodorowęglanem sodowym, ponieważ zjonizowany kwas acetylosalicylowy nie jest zwrotnie reabsorbowany); kwas acetylosalicylowy wiąże się z białkami krwi w 50-80% i powoduje częściową acetylację białek krwi, co może prowadzić do zmiany ich antygenowości

• dawka przeciwzapalna >3g/d; przeciwgorączkowa 300-600 mg .

Działania niepożądane:

• drobne krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego występują u około 70% chorych zażywających kwas acetylosalicylowy w dawce 1.5-3g na dobę; być może preparaty rozpuszczalne powodują mniej krwawień

• dolegliwości dyspeptyczne (zgaga, odbijanie) - występują rzadziej po preparatach buforowanych

• uszkodzenie nerek (“nerka anelgetyczna” - uszkodzenie miąższu nerkowego z martwicą brodawek nerkowych i rozplemem tkanki śródmiąższowej, na skutek hamowania syntezy prostaglandyn, zwłaszcza PGE_2, i zmian naczyniowych i kanalikowych; ryzyko uszkodzenia nerek zależy od wielkości dawek i czasu stosowania leku)

• zaburzenia krzepnięcia - działanie antyagregacyjne i hipoprotrombinemia skutkiem obniżenia wykorzystania witaminy K

• w dawkach toksycznych hamują czynność oddechową, co w połączeniu z nasileniem utleniania tkankowego na skutek rozprzęgania fosforylacji tlenowej, prowadzi do kwasicy (po zmniejszeniu ilości salicylanu we krwi, zaczyna on działać pobudzająco na czynność oddechową i kwasica przechodzi w zasadowicę - duża niestabilność równowagi kwasowo-zasadowej)

• przejściowe uszkodzenia słuchu, które mogą wystąpić nawet po zastosowaniu maści salicylowej na dużą powierzchnię skóry

• stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może powodować zwiększoną częstotliwość zaburzeń rozwojowych u płodu.

Zatrucie kwasem acetylosalicylowym:

• dawka smiertelna - 10-30 g

1. zatrucie lekkie: poziom salicylanu we krwi w 6h po zatruciu 45-65 mg%; objawy: piekący ból w jamie brzusznej, hiperwentylacja, omdlenia, wymioty, szum w uszach, utrata słuchu, zawroty głowy. Rokowanie dobre.

2. zatrucie średnio-ciężkie; poziom salicylanu w 6h pozatruciu 65-90 mg%; objawy: znaczna hiperwentylacja, pobudzenie, majaczenie, pocenie, odwodnienie, wybroczyny.

3. zatrucie ciężkie: 90-120 mg%; objawy: śpiączka, drgawki, sinica, niewydolność oddechowa; rokowanie wątpliwe.

4. przekroczenie poziomu 120 mg% w 6h po zatruciu zwykle rokuje zejście śmiertelne na skutek zaburzenia oddechu i równowagi kwasowo-zasadowej.

Pochodne p-aminofenolu - Fenacetyna i Paracetamol

• nie mają działania przeciwzapalnego

• przeciwgorączkowo działają podobnie do salicylanów

• działają silniej przeciwbólowo od salicylanów, zwłaszcza w bólach głowy

Fenacetyna

• nie zaburza równowagi kwasowo-zasadowej i krzepliwości

• rzadziej powoduje zmiany w błonie śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego

Działania niepożadane:

• sinica zwłaszcza na skutek przedawkowania (po 2g fenacetyny powstaje około 3% metHb), a u chorych z zaburzeniami genetycznymi, np. wrodzoną methemoglobinemią, także po dawkach leczniczych, ponieważ fenacetyna powoduje przemianę Hb w MetHb

• u osób wrażliwych (zwłaszcza mających deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu) może wywołać niedokrwistość hemolityczną, ponieważ zmniejsza oporność krwinek czerwonych na hemolizę, prawdopodobnie na skutek utlenienia przez fenacetynę glutationu-SH

• uszkodzenie nerek; niestety po wycofaniu fenacetyny ilość uszkodzeń czynności nerek związana z stosowaniem nienarkotycznych analgetyków nie wiele się zmniejszyła, stąd nephritis analgetic jest charakterystyczna dla wszystkich nienarkotycznych analgetyków i NLPZ; odstawienie tych leków w dużym odsetku prowadzi do poprawy i ustąpienia niewydolności nerek.

• u osób nadużywających fenacetyny zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienie raków układu moczowego, za co najprawdopodobniej odpowiedzialne są metabolity leku

Fenacetyna jest metabolizowana w wątrobie a jej metabolitem jest między innymi paracetamol. Indukcja enzymów mikrosomalnych wątroby przyspiesza metabolizm fenacetyny oraz zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby. Wydalanie odbywa się wyłącznie przez nerki.

U osób nadużywających fenacetyny, wytwarzała się zależność psychiczna na ten lek.

Obecnie fenacetyna została wycofana z lecznictwa, aczkolwiek w Polsce będzie jeszcze przez krótki czas dostępna (tylko w preparatach złożonych).

Paracetamol (Acetaminofen)

• obecnie najpopularniejszy i najbezpieczniejszy nienarkotyczny lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy

• czynny metabolit fenacetyny, działa jednak słabiej od niej;

• w przeciwieństwie do fenacetyny nie powoduje MetHb, ani nie zaburza czynności nerek

• jedynym groźnym działaniem niepożądanym, niekiedy śmiertelnym, jest uszkodzenie wątroby, związane z indukcją enzymatyczną i hepatotoksycznymi metabolitami paracetamolu; działanie to było przyczyną wieloletniego braku zaufania do tego leku; należy jednak podkreslić, że uszkodzenie wątroby po paracetamolu jest bardzo rzadkie i najczęściej wynika z wielokrotnego przekroczenia dawki leczniczej (powyżej 4g/d) i współistniejącego uszkodzenia wątroby; za bezpieczeństwem stosowania tego leku przemawia dodatkowo także jego duża rozpiętość terapeutyczna; (ostatnio przeprowadzone badania wskazują, że śmiertelność z powodu uszkodzenia wątroby po paracetamolu była największa u alkoholików, którzy przyjęli nawet relatywnie nie duże dawki acetaminofenu, niż u osób z prawidłową czynością wątroby, które celowo zażyły o wiele większą dawkę leku); istnieją doniesienia o uszkodzeniu wątroby po paracetamolu u osób głodzonych

• stosowany u dzieci, u których jest względnie bezpieczny, ponieważ jego matabolizm u dzieci nie prowadzi do powstawania toksycznych metabolitów, jak ma to miejsce, zwłaszcza w przypadku indukcji enzymatycznej wątroby u dorosłych.

Pochodne fenylopirazolonu

• działają przeciwzapalnie, przeciwgorączkowo oraz przeciwbólowo (fenylbutazon jest zaliczany do NLPZ)

• działanie przeciwgorączkowe zbliżone do salicylanów

• działanie przeciwbólowe jest silniejsze od salicylanów

• najniebezpieczniejszym działaniem niepożądanym tej grupy leków jest uszkodzenie szpiku prowadzące do agranulocytozy, a nawet całkowitej aplazji szpiku; uszkodzenie to ma charakter alergiczny, ponieważ nie zależy od wielkości dawki i obserwowano je już po pojedynczych dawkach rzędu kilku miligramów; szczególnie wiele przypadków opisano u małych dzieci w tydzień do dwóch po zażyciu aminofenazonu (pyramidon); natomiast u dorosłych częściej do uszkodzenia czynności szpiku po metamizolu dochodziło u kobiet po 50 roku życia (być może związane jest to z faktem, że kobiety te częściej i w dużych ilościach przyjmowały ten lek w młodości z powodu bolesnych miesiączek i po pewnej przerwie powróciły do stosowania tego leku, tym razem z powodu bólów na tle osteoporozy)

• inne działania niepożądane: uszkodzenie nerek, alergiczne zmiany skórne, wymioty, bóle brzucha, biegunki oraz uszkodzenie wątroby, (u osób nadużywających te leki, po wypiciu alkoholu występuje obrzęk swędzący dłoni, przypuszczalnie na skutek uwalniania serotoniny)

Aminofenazon (pyramidon)

• stosowany jako lek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy

• tradycyjnie głównie w mieszankach z innymi lekami np. barbituranami (Pabialgin, Veramid)

• może prowadzić do powstania w przewodzie pokarmowym nitrozamin - silnych karcynogenów; uważa się, że tego działania nie wykazuje propyfenazon, który w Polsce jest częściej stosowany, zwłaszcza w złożonych lekach przeciwbólowych

• obecnie nie ma racjonalnych podstaw do stosowania tego leku.

 

Metamizol dawniej novaminosulfon (pyralgina)

• jeden z najsilniej działających nienarkotycznych leków przeciwbólowych, działający też na bóle trzewne; stosowany prawie wyłącznie ze względu na działanie przeciwbólowe

• jako jedyny lek z tej grupy może być stosowany pozajelitowo w zwalczaniu bólów nowotworowych

• istnieją doniesienia (Brazylia), że stosowanie tego leku w ciąży wiąże się ze zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju guza Wilmsa u płodu

• w pyralginie znajduje się jon siarczynowy, który u osób wrażliwych może powodować reakcje alergiczne włącznie ze wstrząsem anafilaktycznym

• w wielu krajach Europy metamizol został wycofany lub jest stosowany z wieloma ograniczeniami; w Polsce miał być wycofany, ale ciągle jest szeroko stosowany; natomiast obecnie w Szwecji, gdzie stwierdzono, że lek stosunkowo rzadko powoduje uszkodzenie szpiku, metamizol został ponownie zarejestrowany; dlatego ryzyko uszkodzenia szpiku po metamizolu wymaga dalszej oceny.

 

PREPARATY ZŁOŻONE O DZIAŁANIU PRZECIWBÓLOWYM

Celem stosowania tych preparatów jest uzyskanie silniejszego działania przeciwbólowego w porównaniu z indywidualnym stosowaniem pojedynczych preparatów. Siła działania przeciwbólowego jest sumą działania poszczególnych składników, dlatego rekomenduje się łączenie leków z różn ych grup, o różnym mechanizmie działania (np. NLPZ + narkotyczne leki przeciwbólowe). Łączenie dwóch leków z jednoczesnym zmniejszaniem ich dawek nie jest celowe.

Niejednokrotnie w skład tych preparatów wchodzą pochodne kwasu barbituranowego, które są odpowiedzialne za indukcję enzymatyczną wątroby oraz zaburzenia sprawności psycho-ruchowej (nie stosować u prowadzących pojazdy mechaniczne). Dodatkowo niebezpieczeństwo wynika z nieświadomości obecności tego składnika w preparacie. Np.:

• Antineuralgie - kwas acetylosalicylowy + etenzamid + karbromal

• Pabialgina - aminofenazon + allobarbital (Pabialgin P - propyfenazon zamiast aminofenazonu)

Tradycyjnie w wielu preparatach złożonych znajduje się 30-50 mg kofeiny, której celowość stosowania nie znajduje uzasadnienia, ani nie ma dowodów o podwyższonej skuteczności takich preparatów.

Analget - paracetamol (200mg) + propyfenazon(200) + kofeina(50)

 

Cefalgin - paracetamol (250mg) + propyfenazon(150) + kofeina(50)

 

Gardan P - propyfenazon + metamizol - leki z tej samej grupy; możliwość zwiększonego nasilenia działań niepożądanych; połączenie nieuzasadnione

Antidol - paracetamol + kodeina - połączenie celowe, niepotrzebnie zmniejszona dawka paracetamolu (300mg)

Dafalgan Codeine - paracetamol (500) + kodeina (30)

Rheumanol - izopiryna + fenylbutazon !

Paranalgin - paracetamol (200mg) + kwas acetylosalicylowy (300mg) + kofeina; podobny skład thomapyrin

Ascodan - kwas acetylosalicylowy (400mg) + kodeina (8mg) - połączenie uzasadnione

Solpadeina - paracetamol (500mg) + kodeina (8mg) + kofeina (30mg)

Anapiryna - kwas acetylosalicylowy (300) + etoksybenzamina (100) + kofeina (50)

Piśmiennictwo

---