FARMAKOLOGIA wykład 6 (12 XI 01) LECZENIE CUKRZYCY cz. 1 - INSULINA

Działanie insuliny a...

Gospodarka węglowodanowa:

• nasila transport glukozy do komórek

• ↑ wewnątrzkomórkowego zużytkowania glukozy

• ↑ syntezy glikogenu

Gospodarka lipidowa:

• pobudza syntezę kwasów tłuszczowych z acetylo-CoA

• nasila estryfikację i reestryfikację kwasów tłuszczowych do trójglicerydów

• ↑ aktywności LPL (lipazy lipoproteinowej) w tkance tłuszczowej

• ↓ aktywności LPL w tkance mięśniowej

Gospodarka białkowa:

• ↑ transportu aminokwasów do komórek

• nasila syntezę białek

• hamuje rozpad białek i syntezę glukozy z aminokwasów

Wskazania do stosowania insuliny:

• cukrzyca typu 1 (bezwzględnie)

• cukrzyca typu 2 - gdy nie działają doustne leki hipoglikemiczne

• cukrzyca typu 2 - w fazie niewyrównania

• cukrzyca z powikłaniami → nefropatią

• cukrzyca u pacjentów z przeciwwskazaniem leków hipoglikemicznych

• cukrzyca ciężarnych

• okresy okołozabiegowe

• pankreatektomia

Peptyd C - mało go, gdy mało insuliny endogennej

Insulinoterapia:

1. konwencjonalna - 2 wstrzyknięcia na dobę mieszaniny insuliny szybkodziałającej i insuliny o przedłużonym działaniu

2. czynnościowa - osiąganie stężenia podstawowego i poposiłkowego insuliny wielokrotnymi wstrzyknięciami

Można mieszać preparaty:

• o jednakowych pH

• o jednakowych buforach

• tych samych składnikach konserwujących i stabilizujących

• bez nadmiaru substancji przedłużających działanie

• o tym samym stopniu oczyszczenia

• tego samego gatunku

• tego samego producenta

Humalog - insulina Lis-Pro (lizyna zamieniona z proliną)

najbardziej podobna do ludzkiej insuliny stosowanej w intensywnej insulinoterapii

działa po 5-10 minutach

bezpośrednio przed posiłkiem

szczyt działania po godzinie

INSULINOTERAPIA KONWENCJONALNA

TERAPIA SKOJARZONA MONOTERAPIA

insulina + metformina insulina + akarboza 1 lub 2 wstrzyknięcia insuliny

insulina + pochodne

sulfonylomocznika lub

kwasu benzoesowego

Im więcej wstrzyknięć w ciągu dnia - dajemy przed posiłkiem krótkodziałającą insulinę, na noc - długodziałającą

Działanie niepożądane insuliny:

• hipoglikemia

• insulinooporność - najczęściej wynik wady receptora dla insuliny w tkankach

• lipoatrofia insulinowa

Insulinooporność nieimmunologiczna może powstawać w wyniku wielu różnych mechanizmów patofizjologicznych, np.:

1. Nieprawidłowa biosynteza insuliny - oporność tylko na insulinę endogenną:

1. nieprawidłowa struktura aminokwasowa cząsteczki insuliny,

2. niepełna konwersja proinsuliny do insuliny

2. Krążące substancje „antagonistyczne” względem insuliny:

1. zwiększenie stężenia hormonów lub substratów działających „antagonistyczne” względem insuliny (np. HGH, kortyzol, glukagon, aminy katecholowe, laktogen łożyskowy, wolne kwasy tłuszczowe)

3. Wady w tkankach docelowych - oporność na insulinę endo- i egzogenną:

1. wady receptorów insuliny

2. wady poreceptorowe

FARMAKOLOGIA wykład 7 (26 XI 01) LECZENIE CUKRZYCY cz. 2

Cukrzyca typu 2:

• ↓ ilości receptorów dla insuliny

• ↓ wiązanie insuliny przez receptory

• spadek ilości białek transportujących glukozę GLUT

• prawidłowe lub ↑ stężenie insuliny na czczo

• zniesienie poposiłkowego wydzielania insuliny

• ↑ w trzustce ilości złogów amyliny wywołującej oporność wątroby na insulinę i nasilenie wątrobowego wytwarzania glukozy

• insulinooporność poreceptorowa

• spadek aktywności kinazy tyrozynowej odpowiedzialnej za komórkowy transport glukozy

Zespół polimetaboliczny:

1. insulinooporność

2. hiperinsulinizm (prowadzi do nadciśnienia)

3. cukrzyca typu 2

4. dyslipidemie

5. nadciśnienie

6. choroba wieńcowa

7. ↑ poziom kwasu moczowego

8. otyłość

9. hiperfibrynogenemia

10. zaburzenia fibrynogenu_(?)

AKARBOZA

• inhibitor glukozydaz jelitowych (hamują trawienie cukru; dużo cukru w jelitach)

• ↓ jelitowe wchłanianie glukozy

• zasady dawkowania: 50, 100mg (Glucobay) - najpierw małe dawki

• działania niepożądane:

• objawy dyspeptyczne (wzdęcia, biegunka)

• ↓ aktywności LPL (↑ stężenia TG)

POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA:

• stara generacja:

• tolbutamid (Diabetol), chlorpropamid, glibenklamid

• nowa generacja:

• 
  glipolamid

• glibornuryd

• glipizyd działają na trzustkę, wątrobę, tkanki

• gliklazyd

• glikwidon

Działanie:

1. na trzustkę:

• brak działania po pankreatektomii

• ↑ wydzielania insuliny przez komórki trzustki:

• związanie leku z receptorem błonowym

• zamknięcie kanałów potasowych zależnych od ATP

• depolaryzacja błony komórkowej

• otwarcie kanałów wapniowych

• połączenie wapnia z kalmoduliną

• aktywacja kinaz

• skurcz miofilamentów

• egzocytoza ziaren z insuliną

• tak samo działają pochodne kwasu benzoesowego

• na wątrobę:

• ↑ zawartości glikogenu w wątrobie

• ↑ ilości i powinowactwa receptorów insulinowych na hepatocytach

• przetworzenie glukozy w glikogen

• nasilenie utleniania glukozy

• ↓ ketogenezy (glikodiazyna)

• ↓ wydzielania do krwi aminokwasów i fosforanów

• 
  obwodowo:

• ↑ liczby i powinowactwa receptorów insulinowych

• ↑ poziomu prostaglandyn

• ↓ agregacji i adhezji płytek krwi zapobiega powikłaniom: mikro- i makroangiopatiom

• ↑ aktywności fibrynolitycznej śródbłonka

• ↓ ilości wolnych rodników tlenowych

Działanie niepożądane:

• hipoglikemia

• zmiany skórne, fotodermatozy, zespoły toczniopodobne

• niedokrwistość, leukocytopenia, trombocytopenia

• cholestaza, ↑ aktywności transaminaz

• nasilenie nefropatii cukrzycowej (wyjątek GLIKWIDON!!! bo wydalany jako jedyny z żółcią - dobre pytanie na test)

• szum w uszach, zmęczenie

• ↑ wydzielanie ADH i zatrucie wodne po chlorpropamidzie

• nie należy podawać w ciąży i śpiączkach!

Przeciwwskazania:

• cukrzyca typu 1

• uszkodzenie nerek, wątroby

• ciąża

• zabiegi operacyjne

• ostra faza cukrzycy → śpiączka

Po pewnym czasie nieskuteczne, gdyż:

• niewłaściwa dieta

• mała aktywność fizyczna

• stres

• niedobór insuliny endogennej

• insulinooporność poreceptorowa

• niewłaściwa dawka leku

• inne leki diabetogenne

POCHODNE BIGUANIDU

• fenformina, buformina, metformina ← tylko ona w Polsce

• wskazania:

• chorzy otyli z DM typu 2

• chorzy wymagający dużych dawek insuliny i z insulinoopornością

• chorzy, u których nie wystarczy terapia pochodnymi sulfonylomocznika

• chorzy z zaburzeniami lipidowymi

• mechanizm działania: zahamowanie utleniania w komórkach glukozy na etapie oksydacji pirogronianu

• nasilenie glikolizy

• ↑ przenikania glukozy do tkanek

• ↓ zapasu glikogenu i hamowanie jego syntezy

• ↓ zużycia tlenu

• ↑ wytwarzania pirogronianu i mleczanu

• ↑ stosunku mleczan : pirogronian

• kwasica metaboliczna

• ↓ syntezy ATP

• w jelicie:

• hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, aminokwasów i sodu

• hamowanie glukoneogenezy w wątrobie i oddawanie glukozy do krwi

• ↑ tkankowego zużycia glukozy (↑ liczby i powinowactwa receptorów na komórkach)

• korzystny wpływ na właściwości reologiczne krwi

• korzystny wpływ na hipertriglicerydemię

• ↓ glikemii przy mniejszym stężeniu insuliny we krwi

• działania niepożądane:

• kwasica mleczanowa

• śpiączka mleczanowa → duża śmiertelność

• objawy dyspeptyczne (metaliczny smak, wzdęcia, wymioty, biegunka)

• przeciwwskazania:

• kwasica ketonowa, skłonności do kwasicy, znaczne niewyrównanie cukrzycy

• ciąża

• nefropatia cukrzycowa, niewydolność nerek

POCHODNE TIAZOLIDYNODIONU

• Troglitazon, Roziglitazon

• ↑ wrażliwość na insulinę poprzez ↑ ilości i aktywności receptorów dla insuliny

• aktywacja jądrowego receptora adypocytów (PPAR-γ) regulującego transkrypcję genów warunkujących różnicowanie adypocytów oraz syntezę receptorów insulinowych

• zahamowanie ekspresji genu dla leptyny i TNF

• nasilenie ekspresji genu dla LPL

• poprawa funkcji śródbłonka

---