notatki gołąb, 22. Nadwrażliwość, Immunologia rozrodu


0x08 graphic
22. Nadwrażliwość

- stan wypaczonej odpowiedzi immunologicznej, prowadzący do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowujący proces chorobowy

- termin używany przede wszystkim do określania nieprawidłowości powstających na skutek działania czynników zewnętrznych (alergia)

- stany patologiczne wynikające z reakcji immunologicznych w stosunku do autoantygenów (czynniki wewnętrzne) są charakteryzowane jako stany autoagresji (reakcje autoimmunizacyjne)

typ I (natychmiastowy) Typ II (cytotoksyczny) Typ III (kompleksy) Typ IV (komórkowy)

- katar sienny - reakcja poprzetoczeniowa - choroba posurowicza - kontaktowe zapalanie skóry

- atopowe zapalenie skóry - lekopochodne cytopenie - przewlekłe kłębuszkowe zap.nerek - ostre odrzucenie przeszczepu allog.

- pokrzywka - choroba hemolityczna noworodków - zew.poch. alergiczne zap.pęcheryzków pł - odczyn po subq podaniu tuberkuliny

- wstrząs anafilaktyczny - miastenia - reakcja Arthusa

- astma atopowa

Nadwrażliwość typu I (alergia)

- niewspółmiernie mała dawka antygenu wywołuje czasem dramatyczne objawy

- u jej podłoża leżą reakcje antygenu (alergenu) z przeciwciałami IgE związanymi z receptorami powierzchniowymi (FcεRI) komórek tucznych i bazofilów

- efekt kliniczny wywołany jest głównie z wydzielaniem przez te komórki mediatorów (histamina, leukotrieny, aktywatory kinin)

- atopia - dziedziczna skłonność do nadmiernego wytwarzania przeciwciał IgE rozpoznających niektóre antygeny powszechne w środowisku (stan ten niekoniecznie wiąże się z ujawnieniem klinicznych objawów alergii), lub synonim choroby u podłoża której leżą mechanizmy nadwrażliwości typu I (atopowe zap.skóry, astma atopowa, sezonowy alergiczny nieżyt nosa)

Czynniki warunkujące wystąpienie alergii

- najczęściej definiuje się alergię na podstawie: obecności swoistych przeciwciał IgE w surowicy, dodatnich prób skórnych, objawów klinicznych

Wpływ czynników genetycznych

- ryzyko zachorowania na alergię większe u osób obciążonych rodzinnie (gdy jedno z rodziców lub oboje cierpią na jakąś postać alergii)

- średnie ryzyko 40% gdy jedno z rodziców cierpi na alergię, do 60% gdy oboje są alergikami

- chłopcy częściej zapadają na choroby alergiczne i ryzyko zachorowania dziecka jest większe w wypadku alergii matki niż gdy alergikiem jest ojciec

- poszukiwanie genów odpowiedzialnych za występowanie u alergików nadmiernych reakcji na nieszkodliwe w sumie alergeny zmierza w dwóch kierunkach: badania nad korelacją występowania określonych antygenów MHC z odpowiedzią na dany alergen i badania nad dziedziczeniem ogólnej nadreaktywności w zakresie odpowiedzi immunologicznej z udziałem IgE (predyspozycji do alergii)

- wystąpienie schorzeń alergicznych warunkowane wielogenowo, zidentyfikowano kilkanaście genów i markerów chromosomowych powiązanych z wystąpieniem alergii

- w wielu przypadkach udało się wyjaśnić dlaczego dany gen (jego allel) predysponuje do wystąpienia alergii

- niejednokrotnie zmiany pojedynczych nukleotydów w regionie promotorowym genu sprawiają, że u osoby dziedziczącej konkretny allel jest większa ekspresja określonego białka, co przekłada się na efekt biologiczny

Wpływ czynników środowiskowych

- warunki życia i rozwoju dzieci obecnych zasadniczo różnią się od warunków w jakich dorastali ich dziadkowie

- zmiany dotyczą częstości występowania chorób zakaźnych, ich leczenia, kontaktu z mikroorganizmami, diety, składu powietrza etc

- zmiany te wiążą się ze stale zwiększającą się zapadalnością na alergie, szczególnie dzieci i młodzieży (teoria cywilizacyjna)

- ewolucja człowieka przebiegała w warunkach stałego kontaktu z pasożytami i ciągłego zagrożenia ze strony bakterii i wirusów, obecnie w krajach wysoko rozwiniętych dzieci wzrastają w warunkach ograniczonego kontaktu z wieloma mikroorganizmami (niekoniecznie patogennymi), ponadto dzięki szczepieniom nie chorują i nie nabywają w sposób naturalny odporności na schorzenia wieku dziecięcego

- coraz powszechniej przyjmuje się, że brak tego treningu immunologicznego prowadzi do nieprawidłowych reakcji układu immunologicznego w stosunku do niektórych antygenów (m.in.przewaga w odpowiedzi immunologicznej LimTh2 nad LimTh1), co w połączeniu z niewykorzystanym potencjałem obronnym wobec pasożytów wielokomórkowych (opierającym się na komórkach tucznych, eozynofilach i przeciwciałach IgE) prowadzi do wzrastającej zapadalności na schorzenia alergiczne - hipoteza higieny

- tuż po urodzeniu niemowlę ma fizjologiczną nadreaktywność LimTh2, która w okresie wczesnego dzieciństwa słabnie (zrównoważenie funkcji Th1 i Th2), czynnikiem osłabiającym dominację LimTh2 jest kontakt z określonymi mikroorganizmami, stymulującymi wytwarzanie Il-12 i INF-γ

- mniejsze ryzyko alergii u dzieci oddawanych do żłobków i posiadających starsze rodzeństwo

- na ryzyko wystąpienia alergii wpływa również skład fizjologicznej flory bakteryjnej przewodu pokarmowego (podawanie probiotyków zmniejsza ryzyko wystąpienia atopowych zmian skórnych)

- zakażenie pasożytami wielokomórkowymi wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia alergii, choć indukują one mechanizmy odporności z udziałem LimTh2 to stymulują wytwarzanie poliklonalnych IgE przyczyniając się do blokowania receptorów FcεRI na komórkach tucznych i osłabienia reakcji tych komórek na alergeny środowiskowe

- w warunkach zakażenia pasożytami obserwuje się ponadto wzmożoną aktywność LimTreg hamujących proces alergizacji

- zanieczyszczenia motoryzacyjne, między innymi cząstki spalin silników Diesla usposabiają do zachorowania na alergie, mogą np. indukować wzrost IgE w wydzielinie jamy nosowej bez jednoczesnego wpływu na inne klasy przeciwciał, ponadto pośrednio sprzyjają dojrzewaniu komórek dendrytycznych i promują rozwój LimTh2

- czynnikiem usposabiającym do wystąpienia alergii w obrębie układu oddechowego jest dym papierosowy, bierne palenie przez dzieci powoduje zwiększone stężenie IgE i Il-4 w surowicy (za efekt odpowiedzialne węglowodory aromatyczne jak w spalinach Diesla)

- ochronna rola kwasów tłuszczowych ω-3 i innych składników zawartych w oleju ryb morskich

- dodatnia korelacja między zachorowaniem na atopię i wzrostem spożycia utwardzanych tłuszczów roślinnych

- antybiotyki i paracetamol sprzyjają powstawaniu alergii u dzieci (w przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego - COX2, PGE2 i polaryzacja Lim w kierunku LimTh2)

- u dzieci wzrastających na wsi i u dzieci matek pracujących na roli (kontakt z kurzem z bakteriami niepatogennymi, LPS) - alergie rzadsze

- zapadalność na alergie układu oddechowego, w tym sezonowe pyłkowice, jest niższa u dzieci z obszarów wiejskich, gdzie ilość pyłków jest większa!

- znaczenie ma nie ilość alergenu, ale czas w jakim dochodzi do ekspozycji (w mieście charakter nieciągły, albo minimalny-dom, albo intensywny-wyjazd w plener, sprzyja to alergizacji, dzieci z terenów wiejskich ciągle narażone na kontakt z alergenem - układ odpornościowy ma czas na rozwinięcie prawidłowych reakcji)

- najskuteczniejszym sposobem zmniejszania objawów alergii gdy już dojdzie do rozwoju choroby jest maksymalne ograniczenie kontaktu z alergenem bądź jego źródłem

- czynnik zmniejszający ryzyko - karmienie piersią (ograniczenie alergenów pokarmowych, S-IgA matki chroni, cytokiny zawarte w mleku kobiecym również nie są bez znaczenia, szczególnie TGF-β - hamuje nadmierne reakcje immunologiczne w przewodzie pokarmowym niemowlęcia)

Alergeny

Struktura alergenów

- ogromna większość powszechnie występujących alergenów (w pyłkach roślin, jadach owadów) to białka globularne

- część alergenów w strukturze chemicznej ma domieszkę cukrów, są zazwyczaj dobrze rozpuszczalne w wodzie

- podobieństwo strukturalne alergenów z różnych źródeł jest przyczyną reakcji krzyżowych pomiędzy alergenami i łatwiejszego uczulania się alergików na kolejne antygeny

- ze względu na potencjał alergizujący alergeny można podzielić na: alergeny główne (uczulające bezwzględnie 50% pacjentów w grupie) i alergeny słabe (słabe właściwości alergizujące)

- związki chemiczne używane jako leki, alergizują po sprzęganiu z nośnikiem, np. białkiem surowicy

- najpowszechniejszymi lakami alergizującymi są antybiotyki z grupy penicylin, determinantą antygenową może być wspólny pierścień (reakcje krzyżowe) lub podstawniki

- silnie uczulające właściwości ma kompleks powstały po związaniu się produktu katabolizmu penicyliny - kwasu penicyloilowego, z białkami osocza

- trzecio- i czwartorzędowe grupy amonowe środków stosowanych w anestezjologii mogą stanowić determinanty antygenowe, z którymi wiążą się swoiste IgE obecne w surowicy lub związane z powierzchnią komórek tucznych (przeciwciała te obecne wskutek uczulenia na zawierające te grupy związki obecne w lekach, kosmetykach etc)

- w cząsteczce związków zwiotczających 2 azoty trzecio- lub czwartorzędowe ułożone obwodowo, związki te łatwo mostkują obecne na komórkach tucznych IgE - degranulacja, wydzielanie mediatorów i wystąpienie objawów wstrząsu anafilaktycznego

- inna grupa leków mogąca wywoływać reakcje nadwrażliwości - narkotyczne leki przeciwbólowe (morfina, petydyna) - w większości charakter anafilaktoidalny - nieswoiście indukowana degranulacja komórek tucznych

Sezonowość występowania alergii wziewnych

- wśród alergii wziewnych dominują uczulenia na pyłki roślin (pyłkowice), cechą charakterystyczną jest sezonowość występowania i ścisły związek z okresami pylenia poszczególnych roślin

- 3 sezony występowania alergii wziewnych w Polsce: wiosenny (pyłki drzew liściastych), wczesnoletni (pyłki traw: tymotka łąkowa, wiechlina łąkowa, kupkówka pospolita), późnoletni (pyłki chwastów)

Mechanizmy reakcji alergicznych

Rola LimTh2

- najważniejsze w promowaniu reakcji alergicznych

- kierują funkcją LimB wytwarzających IgE, komórek tucznych/bazofilów i eozynofilów

- specyficzne w stosunku do alergenu LimTh2 powstają pod wpływem prezentacji alergenu przez dojrzałe komórki dendrytyczne

- LimTh2 dojrzewają z LimTh0 dzięki działaniu Il-4, lub w przypadku braku obecności czynników promujących powstawanie LimTh1 (Il-12)

- Il-4 można uznać za najistotniejszą dla alergii ponieważ oprócz wpływu na na LimTh2 reguluje wytwarzanie IgE, migrację eozynofilów do tkanek oraz wpływa na komórki tuczne

- źródłem Il-4 niezbędnej w początkowych etapach dojrzewania są prawdopodobnie inne LimTh2, komórki tuczne, bazofile oraz LimTNK

- LimTh2 wydzielają niezbędne do zajścia reakcji alergicznych cytokiny: Il-4, Il-5, Il-10, Il-13

- udział LimTreg (naturalnych limfocytów regulatorowych CD4+CD25+Foxp3+ oraz limfocytów regulatorowych Tr1 wydzielających duże ilości Il-10)

- funkcja LimTreg jest osłabiona u alergików, a defekt genu Foxp3 ujawnia się klinicznie jako zespół chorobowy z objawami alergii

- w chorobach pasożytniczych zwiększona aktywność LimTreg - rzadsze występowanie alergii u dzieci zakażonych pasożytami

Udział IgE w reakcjach alergicznych

- niegdyś zwane reaginami

- względnie ciepłochwiejne

- występują w surowicy w nanogramowych ilościach, krótki okres półtrwania (2-3 dni)

- niezwykle stabilne wiązanie się z receptorami FcεRI (receptory o dużym powinowactwie do IgE) na komórkach tucznych i bazofilach

- najlepiej poznanymi są FcεRI i FcεRII

- FcεRI jest receptorem o dużym powinowactwie do IgE, wiązanie trwałe, uczestniczy bezpośrednio w reakcjach alergicznych, jest typowy dla komórek tucznych i bazofilów ale może występować i na komórkach Langerhansa, eozynofilach i monocytach

- jest tetramerem składającym się z łańcuchów: α,β i dimeru łańcuchów γ

- może również występować w formie trimeru αγ2

- łańcuch α wyeksponowany na powierzchni komórki jest odpowiedzialny za wiązanie IgE

- pozostałe łańcuchy warunkują stabilność receptora, oraz dzięki sekwencjom ITAM w części cytoplazmatycznej, zdolność przekazywania sygnału do wnętrza komórki

- łańcuch γ uniwersalna rola - wchodzi w skład receptora FcγRIIIA oraz receptorów aktywujących na komórkach NK

- receptor FCεRII budowa zgoła odmienna, uczestniczy w niszczeniu pasożytów przez eozynofile (w mechanizmie ADCC) i pełni rolę w regulacji syntezy IgE

- modulująco na wytwarzanie IgE wpływa także wolna, krążąca w surowicy forma FcεRII

- oprócz tych dwóch zdolność wiązania IgE ma także receptor Mac-2 na komórkach tucznych, makrofagach i eoznofilach, podobnie jak FcεRII ma on charakter receptora lektynowego mogącego występować w formie wolnej

- aktywacja LimB do czasowego wytwarzania IgM (jeżeli nie jest to LimB pamięci IgE+) i po przełączeniu klas do wytwarzania przeciwciał IgE, niezbędne co najmniej dwa sygnały (związanie przez BCR LimB antygenu i kostymulacja przez Il-4 lub Il-13 - aktywacja transkrypcji czynnika STAT6, niezbędna jest też interakcja CD40 LimB z CD40L LimT CD4+)

- w rezultacie dochodzi do połączenia genu Cε (części stałej) i zrekombinowanych segmentów genów V, D, J, komórka jest gotowa do syntezy IgE

- w pewnych warunkach działanie kostymulujące mogą odgrywać glikokortykosteroidy i EBV

- źródłem Il-4 i Il-13 mogą być LimT CD4+ o typie LimTh2, ich aktywacja odbywa się w węźle limfatycznym i jest zależna od komórek dendrytycznych i LimB (receptor FcεRIIa - wiązanie antygenu za pośrednictwem IgE i prezentacja)

- pewną rolę w powstawaniu alergenowo swoistych LimTh2 mogą również odgrywać LimTNK wytwarzające Il-4 i Il-13

- u człowieka komórki tuczne są w stanie wydzielać Il-4 i wykazywać ekspresję CD40L, mogą one sterować przełączaniem klas i wytwarzaniem IgE z pominięciem LimTh w skórze i błonach śluzowych

- proliferacja i przekształcanie się LimB IgE+ w komórki plazmatyczne - wymagają sygnału, w którym pośredniczą obecne na powierzchni LimB (ukierunkowanego) immunoglobuliny powierzchniowe IgE oraz cząsteczka receptor CD21 (może wiązać fragmenty dopełniacza, białko otoczki wirusa EBV, interferon α i receptor FcεRII

- receptor FCεRII może być uwalniany w wyniku autoproteolizy z powierzchni komórek (sFCεRII) - forma ta nasila proliferację LimB i syntezę IgE, jednocześnie interakcja z CD21 chroni LimB przed apoptozą

- przekształcanie się regulują cytokiny: Il-5 i Il-6

- na etapach wymienionych powyżej działają czynniki supresyjne

- w procesie przełączania klas takie działanie ma INF-γ, INF-α, TGF-β i Il-12

- na zasadzie sprzężenia zwrotnego supresyjnie działają też duże stężenie IgE bądź kompleksy IgE z antygenem między innymi poprzez: hamowanie uwalniania rozpuszczalnej formy receptora FcεRII po związaniu z nim IgE lub kompleksu IgE z antygenem, blokowanie wiązania się sFcεRII z CD21 na LimB, hamowanie wydzielania IgE przez LimB po związaniu się kompleksu antygen-IgE z receptorem FcγRIIB

Udział komórek tucznych i bazofilów w reakcjach nadwrażliwości typu I

- w chorobach alergicznych dróg oddechowych np. astmie obserwuje się selektywną akumulację komórek tucznych w trzech strategicznych miejscach: w pobliżu komórek nabłonkowych, w gruczołach, pośród komórek mięśni gładkich

- najbardziej charakterystyczną cechą komórek tucznych i bazofilów jest obecność w ich cytoplazmie licznych ziaren zawierających mediatory procesów zapalnych

- u człowieka dwie subpopulacje komórek tucznych

- jedna subpopulacja obejmuje komórki tuczne zawierające tryptazę, lecz nie zawierające chymazy (MCT - komórki tuczne tryptazododatnie) - wrażliwe na kromoglikan sodowy

- w drugiej subpopulacji znajdują się komórki tuczne zawierające tryptazę i chymazę a ponadto proteazę podobną do katepsyny G i karboksypaptydazę (MCTC - komórki tuczne tryptazododatnie i chymazododatnie) - niewrażliwe na kromoglikan sodowy

- obie subpopulacje pochodzą ze szpiku, ich odmienność morfologiczna i funkcjonalna jest uwarunkowana wpływem mikrośrodowiska

- rozwój i funkcje komórek tucznych korelują dodatni z obecnością w środowisku IgE

- bazofile są komórkami krążącymi we krwi, są obecne w tkankach w niewielkiej ilości, podobnie jak komórki tuczne mają na powierzchni receptor FcεRI i określony profil ziaren wydzielniczych, różnią się od komórek tucznych kształtem jądra i czasem życia

- bazofile żyją krótko, kilka dni, komórki tuczne do kilku miesięcy

- bazofile reagują nieco wolniej na bodźce prowadzące do degranulacji, ale są za to bardziej na nie wrażliwe

- ciekawą funkcją bazofilów jest ich zdolność do powolnego, porcjowanego uwalniania mediatorów

- związanie antygenu przez połączone z błoną komórkową (za pośrednictwem FcεRI) przeciwciała IgE

- receptory równomiernie rozproszone na powierzchni komórki, przyłączenie antygenu powoduje ich agregację i tworzenie plamek, czego skutkiem jest szereg biochemicznych przemian prowadzących do degranulacji i wytwarzania mediatorów procesu zapalnego

- za wiązanie IgE przez receptor FcεRI odpowiedzialna jest podjednostka α, natomiast łańcuch β i łańcuchy γ zaangażowane są w przekazywanie sygnału w głąb komórki, podobnie jak w analogicznych łańcuchach innych receptorów obecne są w nich sekwencje ITAM

- mogą być także aktywowane i kostymulowane z pominięciem mechanizmów immunologicznych (niezależnie od udziału alergenu) przez np. anafilatoksyny (polipeptydy powstające w wyniku aktywacji dopełniacza) i chemokiny

- komórki tuczne ulegają apoptozie przy braku czynników ich aktywujących (cytokin)

- ich funkcja jest ponadto hamowana przez FcγRIIB

- aminy biogenne - histamina, magazynowana w ziarnach w formie związanej z proteoglikanami, znane są 4 rodzaje receptorów dla histaminy: H1, H2, H3, H4, w procesach alergicznych najistotniejsze H1 (odpowiedzialny za miejscowe działanie prozapalne) i H2, w przekazywaniu sygnału przez receptor H1 biorą udział metabolity fosfatydyloinozytolu, natomiast w wypadku receptora H2 - cAMP, histamina powoduje między innymi zwiększoną przepuszczalność naczyń, skurcz mięśni gładkich oskrzeli, podrażnienie zakończeń nerwów czuciowych, nasila wydzielanie innych mediatorów oraz angażuje w procesy zapalne inne komórki (działanie chemotaktyczne), wiele komórek ma receptory H1 i H2 (histamina oprócz działania bezpośredniego w reakcjach zapalnych może modulować odpowiedź immunologiczną), wzmaga aktywność LimTh1, hamuje LimTh2, pobudza aktywność komórek NK, hamuje wydzielanie Il-1, Il-2, Il-12, TNF i proliferację oraz cytotoksyczność LimT

- proteoglikany (zawierające heparynę lub siarczan chondroityny) - tworzenie rusztowania dla innych mediatorów, hamują interakcję składników dopełniacza (modulują procesy alternatywnej aktywacji), wpływają na prędkość uwalniania mediatorów z ziaren po aktywacji komórek tucznych

- neutralne proteazy serynowe (tryptaza, chymaza, karboksypeptydaza A i B) i kwaśne hydrolazy (arylosulfataza A, β-glukuronidaza, β-heksozaminidaza, β-galaktozydaza) - silne właściwości proteolityczne, w kompleksie z proteoglikanami, aktywują niektóre mediatory reakcji zapalnych, uczestniczą w generowaniu kinin i składnika C3a dopełniacza, trawią elementy zrębu tkanki łącznej wpływając na rozprzestrzenianie się mediatorów i komórek w miejscu zapalenia

- czynniki chemotaktyczne - dla eozynofilów (ECF-A) i neutrofilów (NCF)

- białko kryształów Charcota-Leydena (galektyna 10) - w bazofilach, białko o charakterze lektyny, analogiczne jak w eozynofilach

- TNF - wydzielana w bardzo krótkim czasie, indukuje miejscowo stan zapalny

- prostaglandyny - cykliczne nadtlenki kwasu arachidonowego (szlak cyklooksygenazy), najistotniejszą jest PGD2, współodpowiedzialna za wzrost przepuszczalności i rozszerzenie naczyń oraz za skurcz oskrzeli we wczesnych etapach reakcji alergicznej, hamuje agregację płytek krwi i jest czynnikiem chemokinetycznym dla neutrofilów, bazofile wytwarzają tę prostaglandynę w śladowych ilościach

- leukotrieny - powstają w wielu różnych komórkach (szlak lipooksygenazy), istotne biologiczne efekty wywiera LTB4 oraz leukotrieny siarczkowe (cysteinowe) LTC4, LTD4, LTE4 (zwane dawniej wolno reagującym czynnikiem anafilaksji SRS-A), istotne mediatory reakcji alergicznych, odpowiedzialne za migrację różnego rodzaju komórek do miejsc zapalnych, wzmagają adherencję leukocytów do śródbłonka, działają silnie chemotaktycznie na neutrofile, cysteinowe wzmagają kurczliwość mięśni gładkich oraz nasilają przepuszczalność żyłek pozawłosowatych, co prowadzi do obrzęku, współodpowiedzialne za obfite wydzielanie śluzu towarzyszące reakcjom alergicznym na alergeny wziewne

- PAF - pochodna fosfatydylocholiny błony komórkowej, wpływa na agregację trombocytów i stymuluje wydzielanie przez nie mediatorów, wydzielany przez makrofagi, monocyty, neutrofile, eozynofile (nie przez leukocyty!), odpowiedzialny za skurcz oskrzeli, wzrost przepuszczalności naczyń, zwiekszenie wrażliwości oskrzeli na inne czynniki, działa chemotaktycznie i aktywująco na neutrofile, eozynofile i monocyty

- fosforan sfingozyny - aktywny biologicznie lizofosfolipid, oddziałuje na komórki mające receptory S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, S1P5, wpływa na migrację komórek, może działać autokrynnie na komórki tuczne wzmagając ich chemotaksję czemu towarzyszy hamowanie wydzielania mediatorów (S1P1), w późniejszej jednak fazie hamuję chemotaksję i wzmaga wydzielanie medaitorów S1P2)

- TNF - konstytutywnie w komórkach spoczynkowych i magazynowana w ziarnach

- Il-4

- Il-5

- Il-6

Udział eozynofilów

- powstają w szpiku, pełna dojrzałość po 5-6 dniach

- cytokiny uczestniczące w proliferacji i dojrzewaniu to: GM-CSF, Il-3 i Il-5

- Il-5 szczególnie ważna, wzmaga funkcje i przedłuża żywotność tych komórek (hamuje apoptozę)

- eozynofile krążą we krwi krótko, po 3-8 godzinach przechodzą do tkanek, ich liczba we krwi jest o wiele mniejsza niż w tkance łącznej, szczególnie dużo w tkankach objętych procesem zapalnym o podłożu alergicznym

- zawiera ziarna pierwotne i wtórne

- kryształy Charcota-Leydena

- eozynofile lekkie - aktywowane o małej gęstości - mniej ziaren ale więcej receptorów dla składników dopełniacza i IgE

- eozynofile typowe - spoczynkowe o normalnej gęstości

- mediatory generowane podczas aktywacji i mediatory ziaren, najistotniejsze mediatory ziaren

- główne białko zasadowe (MBP) - proteina o silnych właściwościach cytotoksycznych, toksyczne dla larw przywr i innych pasożytów, powoduje pośrednio skurcz oskrzeli, stanowi część rdzenną, krystaliczną ziaren

- peroksydaza eozynofilowa (EPO) - rozmieszczona w macierzy ziaren, biochemicznie różni się od mieloperoksydazy neutrofilów (MPO), inicjuje powstawanie reaktywnych form tlenu, współuczestniczy w zabijaniu wirusów, bakterii, a także komórek nowotworowych, ogranicza aktywność LTC4, LTB4 i w pewnych warunkach indukuje degranulację komórek tucznych

- białko kationowe eozynofilów (ECP) - aktywność rybonukleazy, silna aktywność cytotoksyczna, właściwości prokoagulacyjne, hamujące proliferacją LimT, aktywność przeciwwirusowa, stymulacja wytwarzania śluzu, stymulacja wytwarzania GAGów przez fibroblasty, indukowanie uwalniania histaminy z bazofilów

- neurotensyna pochodząca z eozynofilów (EDN) - białko X, charakter rybonukleazy, podobieństwo do ECP, toksyczny wpływ na tkankę nerwową, w macierzy ziaren

- inne mediatory - LTC4 i PAF, PGE1 i PGE2

- wydzielają też cytokiny (regulują własne funkcje)

- mogą prezentować antygeny LimT

- udział w zwalczaniu pasożytów wielokomórkowych

- współdziałają z komórkami tucznymi i IgE

- reakcje z udziałem komórek tucznych (uwalnianie mediatorów) i eozynofilów (uwalnianie mediatorów i czynników cytotoksycznych) sprawiają że lokalna obrona przeciwko pasożytom jest skuteczna

- na eozynofilach receptory dla chemokin, szczególnie CCR1 i CCR3

- w naciekaniu tkanek przez eozynofile uczestniczy integryna VLA-4 wiążąca się z obecną na śródbłonku cząsteczką adhezji komórkowej naczyń VCAM-1 (ekspresję VCAM-1 wzmagają Il-4 i Il-13)

- przy niewielkim narażeniu na alergen niespecyficzne przyciąganie eozynofilów wydaje się być korzystne (słabe właściwości żerne, mogą fagocytować kompleksy immunologiczne, inaktywować mediatory)

- w wypadku masywnego długotrwałego narażenia na alergen eozynfile mogą stawać się komórkami współuczestniczącymi w procesie destrukcji tkanek a potem ich przebudowie (czynniki przez nie uwalniane)

- mediatory przez nie wydzielane są odpowiedzialne za złuszczanie pojedynczych komórek lub fragmentów całych nabłonków, np. układu oddechowego

- w procesie przebudowy tkanek uczestniczą natomiast takie cytokiny jak TGF-β i PDGF

- aktywacja eozynofilów za pośrednictwem różnych receptorów powoduje wydzielanie różnych czynników

Przebieg odpowiedzi immunologicznej na alergen

Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna)

- zachodzi po kilku minutach i ustępuje w ciągu godziny

- bezpośrednią przyczyną jej wystąpienia są mediatory uwalniane z komórek tucznych i bazofilów, przede wszystkim histamina

- reakcje anafilaktyczne cechują się różnym nasileniem i zaangażowaniem różnych narządów i układów

- dotyczą najczęściej skóry, układu oddechowego, krążenia i pokarmowego

- zakres objawów jest szeroki, od pokrzywki i świądu przez obrzęki, nacieki z neutrofilów wokół naczyń krwionośnych, po niewydolność krążenia i oddychania (wstrząs anafilaktyczny) co w skrajnych przypadkach prowadzi do zgonu

- nasilenie objawów zależy od ilości uwalnianych mediatorów

- degranulacja komórek tucznych i bazofilów może wynikać z reakcji immunologicznych po związaniu alergenu z błonowym IgE (reakcja anafilaktyczna po podaniu penicyliny), nieswoistą aktywacją komórek tucznych i bazofilów przez anafilatoksyny (wstrząs po podaniu obcej surowicy) lub mostkowania receptorów dla IgE przez związki wielkocząsteczkowe (dożylne środki kontrastowe w badaniu radiologicznym)

- reakcje u których podłoża leżą nieimmunologiczne (bez reakcji antygen-przeciwciało) mechanizmy aktywacji komórek tucznych zwane są reakcjami anafilaktoidalnymi

Reakcja późna (late-phase reaction LPR)

- w przypadku częstego lub ciągłego narażenia na alergen prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i nieodwracalnego uszkodzenia tkanek (np. w astmie)

- reakcji tej nie należy mylić z nadwrażliwością typu późnego IV, u podłoża której leżą inne mechanizmy

- reakcja późna występuje u połowy alergików z reakcją natychmiastową, podobne objawy występują jednak z większym nasileniem

- osiąga największe nasilenie w 6-10 godzin po podaniu alergenu i może dotyczyć błon śluzowych górnych dróg oddechowych (pyłkowice), niższych odcinków dróg oddechowych (astma), a także skóry (użądlenia)

- pierwotnym podłożem jest reakcja alergenu ze związanymi z komórkami tucznymi przeciwciałami IgE, a jej nasilenie jest proporcjonalne do reakcji występującej w fazie natychmiastowej

- wydaje się że za wystąpienie reakcji późnej odpowiedzialne są wydzielane przez komórki tuczne leukotrieny LTC4, PAF oraz cytokiny TNF, Il-1, Il-4 a także chemokiny

- wymienione związki przyczyniają się do przyciągania w miejsce objęte reakcją bazofilów, neutrofilów, eozynofilów i limfocytów i ich aktywacji

- liczba bazofilów koreluje z obserwowaną u wielu astmatyków nadwrażliwością oskrzeli na alergeny i czynniki degranulujące

- obraz kliniczny LPR różni się od tego występującego w fazie natychmiastowej, w katarze siennym w reakcji natychmiastowej dominuje kichanie obfita wydzielina, w reakcji późnej natomiast uczucie zatkania nosa

- różna jest też reakcja na środki farmakologiczne, bardzo skuteczne są kortykosteroidy, natomiast leki przeciwhistaminowe (blokery receptorów H1) mają ograniczone działanie

Immunoterapia alergenem (odczulanie ITA)

Mechanizmy warunkujące efekt leczniczy immunoterapii alergenem

- indukowane swoiste wobec antygenu przeciwciała IgA i IgG (przeciwciała blokujące), szczególnie istotna podklasa IgG4, blokują one antygeny przyłączając się do nich i uniemożliwiając reakcję antygenu z IgE

- hamowanie wytwarzania IgE przez LimB w wyniku interakcji kompleksów IgE-alergen z receptorami FcεRII na powierzchni tych komórek

- zwolnienie przyrostu swoistych IgE w sezonie narażenia na alergen

- wzrost aktywności LimTreg, zarówno Tr1 wydzielających duże ilości Il-10 jak i LimTreg CD4+CD25+

- wzmożona aktywność LimTreg koreluje z większym wytwarzaniem TGF-β po odczulaniu

- wzrost liczby i aktywności LimTh1 wytwarzających miejscowo IFN-γ, Il-2 oraz spadku aktywności LimTh2 wytwarzających Il-4

- osłabienie mechanizmów efektorowych: zmniejszona zdolność degranulacji komórek tucznych, osłabienie proliferacji limfocytów, zmniejszenie wydzielania cytokin takich jak Il-3, Il-5, GM-CSF

Wskazania i kontrowersje dotyczące stosowania immunoterapii alergenem

- zgony po stosowaniu ITA

- coraz bardziej propagowana ITA podjęzykowa, ograniczenie działań ubocznych kosztem skuteczności

- próbuje się również podawać alergeny doustnie w mikrokapsułkach

- niekwestionowanym wskazaniem do zastosowania ITA jest uczulenie na jady owadów u osób które reagują wstrząsem anafilaktycznym (redukuje prawdopodobieństwo ponownej anafilaksji z 60 na 3%)

- w wypadku alergii wziewnych ITA jest mniej skuteczna

Nadwrażliwość typu II - reakcje cytotoskyczne

- dominują reakcje cytotoksyczne

- przeciwciała IgG i IgM wiążą się z antygenami na powierzchni komórki, po czym z udziałem dopełniacza, ewentualnie fagocytozy lub ADCC komórka jest niszczona

- zmiany patologiczne wynikają z niszczenia komórek krwi lub określonych narządów

- zaliczane również schorzenia w których uszkodzenie narządu wynika z interakcji przeciwciała z antygenem pozakomórkowym (np. istoty miedzykomórkowej)

- czasami przeciwciała wiążą się z komórkami nie niszcząc ich ale zmieniając ich funkcje, co może prowadzić do nadczynności narządu (np. tarczycy)

- mieszczą się tu schorzenia z grupy chorób autoimmunizacyjnych (np. z.Goodpasture'a, pęcherzyca), a także z dziedziny transplantologii (odrzucanie nadostre przeszczepu)

- klasyczne reakcje nadwrażliwości typu II dotyczą krwi i szpiku i zachodzą w ciągu kilku-kilkunastu godzin

Reakcje potransfuzyjne

- po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie AB0

- po przetoczeniu krwi różnoimiennej dochodzi do wewnątrznaczyniowego niszczenia przetaczanych erytrocytów w reakcji cytotoksyczności z udziałem przeciwciał i dopełniacza

- szybkość niszczenia krwinek i stopień nasilenia objawów zależą od ilości przetoczonych krwinek, stężenia i swoistości „naturalnych” przeciwciał oraz aktywności dopełniacza

- w reakcji poprzetoczeniowe uczestniczą również makrofagi

- o ile przeciwciała reagujące z antygenem na powierzchni erytrocytów mają słabą zdolność aktywowania dopełniacza, o tyle opłaszczone erytrocyty usuwane są w procesie immunofagocytozy przez komórki żerne wątroby i śledziony

- klinicznie reakcja poprzetoczeniowa charakteryzuje się: bólami w okolicy lędźwiowej, spadkiem ciśnienia (czasem prowadzi do wstrząsu), krwiomocz, przy dużej hemolizie może dojść do niewydolności nerek i żółtaczki

Konflikt serologiczny matczyno-płodowy

- niezgodność w zakresie układu Rh, w wypadku gdy matka ma krew grupy Rh- a płód Rh+

- klasyczny konflikt zachodzi wtedy gdy antygen D występuje na erytrocytach płodu, nie mają go jednak erytrocyty matki

- w warunkach fizjologicznych nie ma przeciwciał w kierunku antygenom Rh

- do pierwszej immunizacji dochodzi wskutek przeniknięci krwinek płodu do krwioobiegu matki (poronienie, ciąża pozamaciczna, cięcia cesarskiego i w prawidłowo przebiegającej ciąży)

- odpowiedź na antygen D rozwija się powoli

- najpierw powstają przeciwciała IgM, które nie przechodzą przez łożysko (nie mogą powodować konfliktu)

- dopiero po okresie 6-40 tygodni następuje konwersja immunoglobulin do klasy IgG1 i IgG3, mają one zdolność do swobodnego przechodzenia przez barierę łożyskową, po przejściu uszkadzają erytrocyty płodu powodując hemolizę

- wynikiem tego jest niedokrwistość, niedotlenienie, pozaszpikowe krwiotworzenie i ostatecznie uszkodzenie wielonarządowe

- ze względu na czas potrzebny na wtowrzenie IgG do konfliktu nie dochodzi raczej w przebiegu pierwszej ciąży, a nawet jeśli to jego nasilenie jest nieznaczne

- przy każdej kolejnej ciąży odpowiedź jest silniejsza

Cytopenie polekowe

- niektóre leki, ich metabolity a także substancje stanowiące zanieczyszczenia leków mogą osadzać się na powierzchni krwinek lub łączyć z białkami w ich błonie komórkowej

- sytuacji tej sprzyja uwalnianie z chorych komórek substancji białkowych o charakterze nośników

- może to prowadzić do wytwarzania swoistych przeciwciał (lek jako hapten) i przy długotrwałym stosowaniu leku do uszkodzenia zarówno szpiku jak i krwi

- dwa mechanizmy: lek wiąże się z błoną komórkową a przyłączające się do niego przeciwciało i uaktywniony dopełniacz niszczą komórkę, lub kompleks immunologiczny lek-przeciwciało jest absorbowany na powierzchni komórek, co może prowadzić do aktywacji dopełniacza i zniszczenia komórki

- efekt może dotyczyć erytrocytów, neutrofilów, płytek krwi i powodować niedokrwistość hemolityczną, grnulocytopenię i trombocytopenię

- przykłady leków: aminofenazon, sulfonamidy, chlorpromazyna, fenacetyna

- najczęściej objawy uszkodzenia łagodne, ustępują po odstawieniu leku

Nadwrażliwość typu III - reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych

- kompleksy immunologiczne powstałe w wyniku reakcji przeciwciała i antygenu, po aktywacji dopełniacza, odkładają się w tkankach

- prowadzi to do uszkodzenia tkanki

Czynniki wpływające na odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach

- wielkość kompleksów immunologicznych - dzielimy na małe, średnie i duże, szczególnie łatwo precypitują w tkankach kompleksy średnie

- powinowactwo i klasa (podklasa) przeciwciał - przeciwciała o dużym powinowactwie tworzą duże usieciowane agregaty, słąbo patogenne, usuwane szybko przez komórki żerne, duże znaczenie mają natomiast przeciwciała silnie aktywujące dopełniacz IgG1, IgG3

- dopełniacz - może on odgrywać zarówno korzystną rolę (hamuje odkładanie się kompleksów w tkankach, ułatwia wychwyt przez wątrobę) jak i niekorzystną (nasilając stan zapalny po przyłączeniu się do kompleksów już odłożonych w tkankach), spadek aktywności dopełniacza lub brak niektórych jego składników sprzyja odkładaniu się kompleksów immunologicznych w tkankach

- miejscowe warunki mikrokrążenia - gdy zaburzona płynność przepływu krwi i zwiększone ciśnienie (np. kłębuszki nerkowe), odkładanie się kompleksów immunologicznych łatwiejsze, czynnikiem zwiększającym odkładanie jest też lokalny proces zapalny i zwiększona przepuszczalność naczyń

- specyfika tkanki - w kłębuszkach nerkowych podocyty i komórki mezangium mają receptory dla składników dopełniacza CR1 co ułatwia wychwytywanie kompleksów, zatrzymywane są w nich też niektóre antygeny (np. paciorkowców) co sprzyja tworzeniu kompleksów immunologicznych in situ,

- odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach jest wstępem do procesu zapalnego, angażowany jest dopełniacz, anafilatoksyny i chemotaksyny, neutrofile, bazofile, trombocyty, a wydzielane mediatory wzmagają proces odkładania, następuje niszczenie tkanek, odkładanie włóknika, zmieny długotrwałe mogą być nieodwracalne

Przykłady reakcji patologicznych

- tworzenie kompleksów in situ - reakcja Arthusa - wyrażająca się obrzękiem, rumieniem i ewentualnie martwicą skóry po podaniu antygenu zwierzęciu wcześniej uczulanemu, a w klinice odczyn Arthusa może się przytrafić osobie z przeciwciałami swoistymi w stosunku do antygenu, przykładem innej reakcji jest zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, występujące w odmianach: płuco farmera, płuco hodowcy pieczarek, płuco hodowcy gołębi (przyczyną są antygeny z którymi chorzy stykają się codziennie podczas pracy zawodowej)

- osadzanie się krążących kompleksów w tkankach - choroba posurowicza, w ciągu 4-14 dni po podaniu obcogatunkowego białka (np. surowicy przeciwtężcowej) w okresie narastania stężenia swoistych przeciwciał w surowicy pacjenta, przy względnym nadmiarze antygenu, kompleksy odkładają się w naczyniach włosowatych skóry, kłebuszkach nerkowych, stawów, powodując przemijający odczyn zapalny klinicznie objawiający się gorączką, bólami i obrzękiem stawów

Nadwrażliwość typu IV - reakcja z dominacją odpowiedzi typu komórkowego (DTH)

- mechanizmy odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego (LimTh, LimTc, makrofagi)

- za destrukcję tkanek odpowiedzialne są wydzielane przez te komórki cytokiny i/lub bezpośredni efekt cytotoksyczny

- określana jako nadwrażliwość typu późnego

- występuje w kilkanaście godzin po narażeniu na antygen, osiągając maksimum w 24-48 godzinie

- mechanizmy nadwrażliwości typu późnego odgrywają rolę w niektórych zakażeniach bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, szczególną rolę odgrywają w kontaktowym zapaleniu skóry

Formy nadwrażliwości typu późnego

- typowym przykładem jest reakcja nadwrażliwości na tuberkulinę

- zachodzi ona u osób których organizm już wcześniej spotkał się z prątkami gruźlicy i u których doszło do uczulenia

- efektem próby tuberkulinowej są obecne w miejscu śródskórnej iniekcji zaczerwienienie i naciek obejmujący komórki jednojądrzaste, szczególnie LimTh CD4+

- odmianą jest forma ziarniniakowa rekcji, występująca w przewlekłym zakażeniu prątkami gruźlicy lub trądu

- charakteryzuje się ona występowaniem komórek olbrzymich i nabłonkowatych (pochodzące z makrofagów)

- inną formą jest reakcja Jonesa-Mote'a występująca naturalnie jako odczyn po iniekcji niektórymi szczepionkami, występuje nieco wcześniej niż typowe reakcje typu późnego, charakterystyczną cechą jest duża liczba bazofilów w nacieku

Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (alergiczny wyprysk kontaktowy)

- podłoże alergiczne w około połowie przypadków

- wystąpienie schorzenia wiąże się z długotrwałym narażeniem skóry na drobnocząsteczkowe związki w pracy zawodowej

- związki te mają cechy haptenów - uczulają po związaniu z białkami (wiązania kowalencyjne)

- w procesie indukcji uczulenia dominującą rolę wykazują obecne w naskórku komórki Langerhansa

- efektem końcowym jest powstanie swoistych LimT

- najważniejszą subpopulacją fazy efektorowej są LimT CD8+, co jest na ogół nietypowe dla reakcji DTH, gdzie dominują LimT CD4+ (głównie Th1)

- charakterystyczną cechą są grudki wysiękowe, powstające w wyniku destrukcji naskórka

- napływ komórek zależny od interakcji odpowiednich receptorów zasiedlania na LimT z adresynami na powierzchni komórek śródbłonka

- wczesne etapy zależne od wydzielanych przez keratynocyty cytokin i chemokin

- początkowo napływające do naskórka LimT CD8+ niszczą keratynocyty, przy okazji wydzielając INF-γ, cytokina ta indukuje na na keratynocytach ekspresję cz.MHC II i ICAM-1, czyniąc je podatnymi na rozpoznanie i atak ze strony napływających w drugiej kolejności LimT CD4+ (Th1)

- ponadto INF-γmiejscowo aktywuje makrofagi

- z czasem faza efektorowa jest wygaszana przez LimTr1 wydzielające Il-10

- w Polsce alergenami kontaktowymi są: nikiel, chrom, żywice epoksydowe i ich utwardzacze, terpentyna, lateks i leki (np. neomycna w maściach)


Wyszukiwarka