Wykład 6 Biotechnologia Leków 10.04.08
Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne i przeciwgorączkowe
Ból powstaje na skutek podrażnienia receptorów czuciowych w wyniku urazów oraz ostrych lub przewlekłych stanów chorobowych
Powstający w miejscu zranienia lub zmienionej chorobowo tkance impuls nerwowy przesyłany jest droga nerwów do rdzenia kręgowego a następnie wędruje do kory mózgowej.
Działanie współczesnych leków przeciwbólowych polega na „udawaniu” substancji, które ból zmniejszają (np. endorfin) bądź wpływie na wytwarzanie substancji ból nasilających (prostaglandyn).
Środki narkotyczne
Łączą się ze swoistymi dla siebie receptorami opioidowymi mózgu i powodują prawie natychmiastowe zniesienie bólu, działanie niezwykle silnie. Stosowane w ciężkich stanach w chorobie nowotworowej. Stosowanie wiąże się jednak z ogromnym ryzykiem uzależnienia.
Klasycznym przykładem takiego leku jest morfina i endorfina.
Środki nienarkotyczne
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn lub najważniejszego w ich syntezie enzymu cyklooksygenazy. Leki te nie działają na receptory opioidowe, nie prowadza do powstania nałogu. Sprzedawane są bez recepty, tylko niektóre musza być przepisane przez lekarza. Właściwości przeciwgorączkowe i przeciwzapalne.
Gorączka
Objaw chorobowy polegający na zwiększeniu ciepłoty ciała powyżej normy
Pierwotnym znaczeniem tego objawu jest obronna odpowiedź organizmu na atak wirusów bakterii i grzybów, obecność ciał obcych, alergenów, martwych fragmentów tkanek i chemicznych pirogenów.
Funkcja obronna gorączki polega na zaburzeniu metabolizmu patogenów poprzez zwiększenie temperatury ich otoczenia
U człowieka mówimy o gorączce, jeżeli temp ciała wynosi powyżej 37,5 stopni Celsjusza.
Zwykle pomiaru temp dokonuje się w trzech miejscach:
- pod pacha - najmniej dokładny pomiar
- w jamie ustnej
- w odbycie - najdokładniejszy pomiar
Mechanizm powstawania gorączki:
Proces zapoczątkowuje pojawienie się pirogenów w organizmie. Komórki w kontakcie z pirogenami dostają się do podwzgórza wraz z krwią, pobudzając je do produkcji neuromediatorów zapalenia w tym głównie prostaglandyn
Prostaglandyny zaburzają przepływ impulsów nerwowych, co skutkuje zwiększeniem temperatury organizmu.
Szkodliwość gorączki
Gorączka powyżej 39st. męczy i osłabia organizm, wyraźnie przyśpiesza akcje serca. Może doprowadzić do niewydolności układu krążenia a w wyniku nadmiernego pocenia się do odwodnienia organizmu. Najbardziej wrażliwy na podwyższenie temp. jest jednak mózg.
Utrzymująca się gorączka powyżej 41.5st grozi uszkodzeniem białek w komórkach nerwowych.
Mechanizm działania - NLPZ- niesterydowych leków przeciwzapalnych
Polega głownie na hamowaniu czynności enzymu- cyklooksygenazy (COX) niezbędnej do syntezy prostaglandyn (odpowiedzialnych m.in. za nasilenie odczucia bólu)
Z drugiej strony Prostaglandyny to substancje:
- rozszerzające naczynia krwionośne
- zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego
- hamujące agregacje płytek krwi
- rozszerzające mięśniówkę oskrzeli
-pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego (wywołują biegunkę) i silne skurcze maciczne
-zwiększają przepływ krwi przez nerki, wydzielanie wody, sodu i potasu.
-zwiększające wydzielanie śluzu żołądkowego.
Np. PGE2 - bierze udział w ochronie błony śluzowej żołądka, hamuje syntezę kwasu solnego, reguluje wydzielanie śluzu oraz prawidłowe ukrwienie żołądka.
Znane są trzy izoenzymy cyklooksygenazy:
-Cox I - określany jako enzym „konstytutywny” (fizjologiczny) zawsze występuje w komórkach i warunkuje syntezę prostaglandyn niezbędnych do prawidłowego przebiegu procesów fizjologicznych i czynnościowych.
-Cox II- ulega aktywacji pod wpływem czynników związanych ze stanem zapalnym i warunkuje syntezę prostaglandyn w trakcie procesu zapalnego, jest nazwany forma wzbudzona lub indukowana.
Należy również pamiętać o występowaniu Cox II w niektórych narządach w warunkach fizjologicznych (nerki, mięsień macicy, mózg, rdzeń kręgowy osobników dorosłych, łożysko, a także chrząstka, nerki ,serce, płuca i skora płodu)
-Cox III - zidentyfikowana w ośrodkowym układzie nerwowym.
Klasyczne NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen) hamują obydwa typy cyklooksygenaz: Cox I i Cox II
Działanie przeciwzapalne tej grupy leków jest związane z Cox II natomiast hamowanie Cox II jest odpowiedzialne m.in. za niekorzystny wpływ, na przewód pokarmowy czyli ma efekty niepożądane.
Z powyższych względów dołożono wszelkich starań, aby stworzyć grupę leków cechujących się:
-działaniem przeciwzapalnym
-jednocześnie pozbawionych efektów niepożądanych czyli selektywne inhibitory Cox2 ( np. celekoksib i rofekoksib)
Zgodnie z teoretycznymi przesłankami selektywne inhibitory Cox II:
-wykazują się mniejsza częstością występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż klasyczne, nieselektywne NLPZ.
-pojawia się jednak rosnąca liczba doniesień o niekorzystnym wpływie na układ sercowo-naczyniowy - dwukrotne zwiększenie częstości zawału serca.
Inhibitory Cox II nie maja zdolności blokowania Cox I w płytkach krwi.
Nienarkotyczne leki przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne.
Podział chemiczny:
-pochodne kwasu salicylowego ( np. kwas acetylosalicylowy, salicylami)
-pochodne p-aminofenolu. (np. acetaminofenol = paracetamol)
-pochodne pirazolu:
-pirazolin-5-ony (np.metamizol)
-pirazolidyno-3,5-diony np. fenylobutazon
-pochodne kwasu antranilowego np. kwas mefanamowy
-pochodne kw. fenyloocotwego np. Indometacyna, diklofenak
-pochodne kw. fenylopropionowego np. ketoprofen, naproksen, ibuprofen
-oksykamy, pochodne kwasów enolowych np. piroksykam
-koksiby np. celekoksib, refokoksib
-inne np. nimesulid.
Pochodne kwasu salicylowego
….Wzór kwasu i jego pochodne
Czysty kwas salicylowy działa silnie drażniąco na nabłonki przewodu pokarmowego. W związku z tym wprowadzono do lecznictwa estry kwasu salicylowego
Czysty kwas salicylowy jest stosowany w 2-3% roztworach metanolowych jako środek odkażający i odtłuszczający lekko złuszczający i podrażniający skórę, w wyższych stężeniach działa silnie złuszczająco na naskórek. Wykazuje wpływ przeciwgrzybiczny, przeciwbakteryjny, przeciwwirusowy, przeciwpierwotniakowy.
Salicylany(ogólnie):
-hamują syntezę prostaglandyn działając przeciwbólowo
-wywierają wpływ przeciwgorączkowy
-hamują agregacje krwinek przez hamowanie aktywności tromboksanów i cyklicznych nadtlenków. Salicylany przedłużają wiec czas krwawienia zapobiegają powstawaniu agregatów krwinkowych oraz hamuje wytracanie blaszek miażdżycowych na ścianach naczyń krwionośnych, działają wiec przeciwzakrzepowo i przeciwzawałowo.
-pobudzają ośrodek oddechowy
-zwiększają ilość wydalane kwasu moczowego działając przeciwuretycznie.
-rozszerzają naczynia krwionośne w skórze, drażnią gruczoły potowe, zwiększając wydzielanie potu
-działają żółciopędnie
Salicylan sodu
Niegdyś popularny, obecnie nie jest stosowany, wywierał niekorzystny wpływ na organizm
Salicylan metylu.
Środek drażniący miejscowo i przeciwreumatyczny.
Rozszerza naczynia powierzchniowe, poprawia ukrwienie tkanek, działa przeciwbólowo.
Stosowany w leczeniu nerwobólów, mieśniobolów, stawobolów, wchodzi w skład mazideł, balsamów, kremów i maści w stężeniu 15-30%
Salicylan fenylu (salol)
-działa odkażająco na jelita i układ moczowy
-zewnętrznie do dezynfekcji sączących się ran bolesnych
-stosowany jako filtr zatrzymujący promienie UV
Salicylamid
Działa słabiej przeciwbólowo od kwasu acetylosalicylowego ponadto wywiera wpływ przeciwzapalny i przeciwgorączkowy.
Kwas acetylosalicylowy
Najczęściej łączony w lekach z kodeina, kofeiną, witaminą C, paracetamolem, tlenkiem magnezu.
Nie należy podawać 5-6 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznych, ponieważ zmniejsza krzepliwość krwi.
Ze względu na możliwości udziału w patogenezie zespołu, Reye'a nie należy stosować w przebiegu chorób wirusowych i dzieci do 12 roku życia.
Etnezamid
Występuje np. w etopirynie
Czynnym metabolitem jest salicylamid
Benorylat
Jest to mieszanka toksyczna. Oba związki (ten i kwas salicylowy) konkurują ze sobą o te same receptory. Dlatego mówi się ze nie wolno brać leki z tej samej grupy.
Salicylan choliny
- stosowany miejscowo, wykazuje niewielkie działanie bakteriobójcze
- stosowany w przewlekłym zapaleniu ucha środkowego i zewnętrznego, zapaleniu gardła
Działanie uboczne salicylanów:
-pogorszenie stanu istniejącej wrzodowej
-inicjacja choroby wrzodowej
-atak astmy
-krwawienie z przewodu pokarmowego
-szum w uszach, zawroty głowy,zaburzenia wzrokowe
-alergie skore
-zaburzenia krzepnięcia krwi
-w razie przedawkowania dochodzi do uszkodzenia wątroby, nerek i układu nerwowego
-salicylany należy ostrożnie podawać małym dzieciom
- nie wolno zażywać salicylanów na czczo w czasie laktacji i podczas ciąży
-salicylany stosowane długotrwale obniżają płodność mężczyzn i kobiet poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn zawartych w nasieniu, macicy i jajnikach.
Pochodne para-aminofenolu
Fenacetyna
-jedna z najstarszych substancji przeciwbólowych, pochodna aniliny
-działanie przeciwbólowe jest związane z hamowaniem cyklooksygenazy
-działanie uboczne to:
-tworzenie z hemoglobiny methemoglobine
-uszkodzenie nerek i wątroby
-hemoliza krwinek
Niestosowana jest przez te skutki uboczne
Paracetamol
-Jest metabolitem fenacetyny
-Działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo przez hamowanie cyklooksygenazy 10 razy silniej w OUN niż w obwodowym układzie nerwowym
-Lek może wywołać leukopenie, nudności, pokrzywkę
-Hepatotoksyczny i neurotoksyczny
-Dawka toksyczna wynosi 5g, dawka 16g jest śmiertelna
Pochodne pirazolu:
-Pirazolin-5-ony:
Fenazon
Aminofenazon
Propyfenazon
Metamizol
Fenazon - niestosowany
Działa przeciwbólowo.
Wywołuje poważne działanie niepożądane: zaburzenia ze strony układu nerwowego
Aminofenazon - wycofywany, bo toksyczny.
Propyfenazon
Jest mniej toksyczny niż aminofenazon. Nie powstają rakotwórcze nitrozaminy
Metamizol
Jest jednym z najsilniejszych substancji przeciwbólowych
Często wywołuje zaburzenia trawienne. Nie powinien być stosowany na szerszą skale ze względu na możliwości uszkodzenia szpiku kostnego i nerek
Pochodne pirazolonu
Pirazolidynoo-3,5-diony:
Fenylobutazon
Ketofenylobutazon
Mofobutazon.
Pochodne kwasu antranilowego - 2-aminobenzoesowy
-silnie przeciwbólowe
-hamują agregacje krwinek
-stosowane w bólach mięśniowych, kostnych, zębów
- wykazują sporą toksyczność: podrażniają przewód pokarmowy, uszkadzają szpik kostny, wywołują skórne wysypki.
Pochodne kwasu fenyloocotwego
Indometacyna
- należy do najsilniejszych leków przeciwbólowych
-jest lekiem toksycznym
-stosowany w leczeniu chorób reumatycznych, stanów zapalnych mięśni, nerwów i bólach pourazowych.
Sulindak i Tolmetyna
-stosowane w zwalczaniu bólów i stanów zapalnych narządów ruchu
-rzadko wywołują objawy uboczne: bóle brzucha, zgaga, nudności
Lonazolak
-stosowany w leczeniu bólów i stanów zapalnych narzdow ruchu
Bufeksamak
-działanie przeciwzapalne, silniej działa przeciw alergicznie i przeciwświądowo
-jest stosowany w dermatozach - umożliwia wytworzenie blizny kosmetycznej.
Diklofenak
-działa przeciwzapalnie
-stosowany w chorobach reumatycznych
-w okulistyce wykorzystywany jest w leczeniu stanów zapalnych spojówki i rogówki
-działania uboczne: biegunki, wymioty, wysypki skórne, bóle brzucha, uszkodzenie szpiku kostnego, zaburzenia równowagi, objawy depresyjne;
Pochodne kwasu fenylopropionowego
-ibuprofen (wzór)
-ketoprofen (wzór)
-flurbiprofen
-fenbufen
-naproksen
- silnie działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne
- w chorobach przeziębieniowych
- działanie uboczne: bóle brzucha, nudności, wymioty, alergia, rzadziej biegunka
Ksykamy, pochodne kwasów enolowych
-piroksykam
-tenoksykam
-meloksykam
Wszystkie trzy wykazują silnie działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne.
Stosowane w leczeniu chorób reumatycznych.
Działanie niepożądane: zaburzenia ze strony układu pokarmowego, zaburzenia czynności wątroby, alergia, bóle i zawroty głowy, może wystąpić uszkodzenie szpiku.
Koksiby
Celekoksib - hamuje cyklooksygenaze II ponad 300 razy silniej niż cyklooksygenaze I
Rofekoksib - hamuje cyklooksygenaze II 800 razy silniej niż Cox I
Działanie:?
Inne
Nimesulid
-działa przeciwbólowo, przeciwgorączkowo, przeciwzapalnie
-jest skuteczny w zwalczaniu rozmaitych bólów oraz objawów bólowych, w chorobach przeziębieniowych
-jest lekiem bezpiecznym.
Liczne działania niepożądane NLPZ:
-Najbardziej niekorzystne działanie NLPZ wywierają na przewód pokarmowy
-Najczęściej odczuwane jako nudności, biegunki
-Przy nadmiernym stosowaniu może dojść do uszkodzenia wątroby
-Wpływ na krzepniecie krwi ma dwojakie znaczenie