B-laktamowe: pierścień z wiąz b-laktamowym (miejsce działania β-laktamazy), są inhibitorami ściany kom., ham syntezę peptydoglikanu; dzielimy je na klasyczne (penicyliny, cefalosporyny) i nieklasyczne (karbapenemy, monobaktamy, inhibitory beta-laktamaz); różne spektrum przecibakteryjnego działania ze względu na różnice w stopniu powinowactwa do PBP; na spektrum przeciwbakteryjnego działania mają wpływ b-laktamzy wytw przez bak, oporność naturalna lub nabyta wśród bakt oraz występowanie lub nie oporności krzyżowej. A. Klasyczne - grupa penicylin (Penamy): 1. Naturalne: penicylina G, V, fenetycylina; Spektrum: w zapal. oskszeli, płuc, anginie, zap. wsierdzia i opon m-rdz. Str, Staph, G+, krętki, promieniowce, pneumokoki, laseczki beztlenowe; 2. Półsyntetyczne: a) Oporne na penicylinazę gronkowcową: metycylina, nafcylina; penicyliny izoksazolilowe; oksacylina, kloksacylina, di- kloksacylina, flukloksacylina; b) Aminopenicyliny: ampicylina, amoksycylina, bakampicylina, talampicylina, piwampicylina; c) Karboksypenicyliny^1: karbanicylina, tikarcylina, karfecylina; d) Ureidopenicyliny^1 (N-acylowe pochodne ampicyliny): azlocylina, mezlocylina, piperacylina; e) Amidynopenicyliny: piwmecylinam (piwamdynocylina). B. Klasyczne - grupa cefalosporyn (aktywne jądro stanowi 7-ACAT - kwas aminocefalosporanowy). Cefalosporyny stosuje się w zapal. j. ustnej, opon m-rdz., przed operacją. / cefamycyn (Cefemy): Półsyntentyczne : I generacja: cefalotyna, cefalorydyna, cefazolina, cefadroksyl, cefaleksyna, cefradyna, cefapiryna, cefaklor; II gener: cefamandol, cefuroksym, cefoksytyna, cefonicid, ceforanid. cefotiam, cefotetan, cefmetazol, cefuroksym aksetyl; III gen: 1^1 (iniekcyjne) cefotaksym, cefoperazon, cefiriakson, cefiazidym, cefsulodyna, latamoksef (moksalaktam), ceftyzoksym, cefmenoksym, cefpiramid. cefpirom^2, cefepim^2; 2. (doustne cefalosporyny) cefaklor, cefradyna, cefaleksyna, cefroksadyna, cefadroksyl, cefprozil, cefuroksym, cefiksym, ceftibuten, cefpodoksym proksetyl, cefetamet piwoksyl, cefprozil, lorakarbef. Stosowane do:1. leczenia zakażeń dróg oddech. i mocz. 2. wraz zgereacją rośnie aktywność G- a maleje wobec G+; 3. cefalosporyny nie są aktywne wobec Chlamydia, Legionella, Mykoplazma; 4. nie sa aktywne wobes Str. Pneumoniae z wysokim stopniem oporności na penicylinę; 5. cefalosporyny doustne nie są aktywne wobec Pseudomonas; 6. stabilność na β-laktamazy rośnie wraz z generacją.C. Nieklasyczne: Karbapenemy^1: imipenem, meropenem, biapenem; Monobaktamy^1: aztreonam, karumonam, tigemonam (dousiny); Penicyliny/inhibitory Beta -laktamaz: amoksycylina + kw klawulanowy (Augmentin); ampicylina + sulbaktam (Unasyn, Sultamicylina); tikarcylina + kw. klawulanowy (Timentin)^1; piperacylina+tazobaktam (Tazocin)^1; Cefalosporyny/inhibitory Beta-laktam.: cefoperazon +sulbaktam (Sulperazon)^1. Oznaczenia: ^1 Aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa, ^2Zaliczane do IV generacji.

Inh samobójcze: sulbaktam, tazobaktam, kw. klawulonowy. β-laktamaza łączy się w kompleks z inh i następuje inaktyw β-laktamazy, a inhibitro niszczy się.

Aminoglikozydy: (stosowane w zakażeniach ukł. mocz. przez G-, zap. wsierdzia i opno m-rdz.); dzielą się na 3 grupy: 1. 4,5 - deoksytreptaminy (neomycyna B i C, paramomycyna, butyrozyna); 2. 4,5 - deoksytreptaminy (kanamycyna, amikacyna, gentamycyny); 3. streptomycyna, spektynomecyna. Spektrum: G+, G-, pał. Enterobacteriacae, Acinetobacter, Pseudom. aeruginosa. Tylko neomycyna jest do stosow. miejscowego, reszta - iniekcyjne; są wysokotoksyczne (działają na: nerkę, wątrobę, n. słuchowy); synergicznie działają z antyb. beta-laktamowymi, nieskuteczne wobec bak. beztl., hamują 30 S.

Chinolony: Mech. dział.: łączą się z podjednostką A gyrazy DNA (hamują replikację), zmieniają przepuszczalność sciany kom.; stare: kw. nalidyksowy, kw. oksolinowy, kw. pipemidynowy, cinoksacyna. Aktywność ograniczona do tlen. G- pał. z enterobacteriacae (E. coli, Klepsiella), niskie stęż.w surowicy i tkankach, dobrze wiążą się z białkami, wysokie stęż. w moczu, tylko do terapii dróg. mocz. wywołanych przez wrażliwe pał. jelitowe. Nowe: ofloksacyna, norfloksacyna, enoksacyna, tosulfoksacyna, sparfloksacyna, temofloksacyna, fluoroksacyna; Szybka absorbcja po podaniu doustnym, wysokie stęż. w moczu, szeroka dystrybucja do tkanek i surowicy, niski stopień wiązania z białkami, długi okres biolog. półtrwania, eliminacja przez nerki i wątrobę. Stosowane do: zakażeń dróg mocz., oddech., przew. pokarm., skóry, kości, chorób przen. drogą płciową, w profilaktyce pacjentów z upośledzoną odporn., zapal. opon mózg.- rdz., zapal. wsierdzia, profilaktyka w chirurgii. Spektrum: Enterobacteriacae, Campylobacter, Haemophilus, Staph., Vibrio. Hamują wzrost chrząstki nasad.

Glikopeptydy: zw. aromat., zawierają w cząst. cukry i aminokw. tworzące cykliczny łańcuch peptydowy. Naturalne: wankomycyna, teikoplanina. Spektrum: G+ (Sta., Str., Enterokoki, Listeria monocytogenes). Ham synt ściany kom. (wiążą się z peptydami zawieraj D - alanylo - D - alaninę). W zakaż. przew. pokarmow.

Linkosamidy: należy linkomycyna, klindamycyna. Ham biosynt. białka (wiążą 50 S). Klindamycyna ham rybosomy mitochondrialne u pierwotniaków, hamują produkcję toksyn bakteryjnych, stymuluja mech. obronne gospodarza. Spektrum: G+ ziarniaki tlenowe (Sta, Str. pyog.., pneumoniae, paciorkowce j. ustnej), bakt. beztlen nieprzetrwalnikujące, pierwotniaki (toxoplazma gondi, pneumocistis carinii). Stos. w zakaż. jam. ustnej, zapal. otrzewnej, ropniu jamy brzusznej.

Makrolidy: antyb. makrocykliczne z laktonowym aglikonem w cząsteczce. Mak. naturalne: erytromycyny, spiramycyna, oleandomycyna. Pochodne erytromycyny: Dovercin, roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna. Hamują biosynt. białka (łączą się z 50 S). Wykazuja oporność krzyżową. Spektrum: ziarniaki G+ (Sta. , Str. ), pałeczki G+ (Corynebacterium, Mycobacterium), ziarniaki G- (Neisseria), pałeczki G- (Haemophilus, Campylobacter), bakt. beztlen. nieprzetrwalnikujące, krętki, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Rickettsia, Coxiella.

Tetracykliny: zw. aromatyczne. w lecz. stosuje się: naturalne: chlorotetracyklinę, oksytetracyklinę, tetracyklinę. Półsyntetyczne: metacyklina, doksycyklina, rolitetracyklina. Spektrum: G+, G-, bakt. tlen. i beztlen.. Charakt. się krzyżową opornością, prawie wszytskie są doustne (hepatotoksyczne, nefrotoksyczne, fototoksyczne). Hamują biosyntezę białka na poziomie 30 S. Antagoniści penicylin i aminoglikozydów. Nie podawać dzieciom i kobietom w ciąży (odkładają się w zawiązkach narządów, w nasadach kości długich, przebarwiają szkliwo). Stosuje się w durze osutkowym, dżumie, gorączne Q, zapaleniu spojówek.

INNE ANTYBIOTYKI - Chloramfenikol- chlorometycyna, detreomycyna; tiamfenikol, pochodne - wiele efektów nieporządanego działania, np. na szpik kostny, nie stosuje się jako lek I rzutu; Cykloseryna - antybiotyk wykorzystywany w chemioterapii gruźlicy. Fosfomecyna- antybiotyk i związek syntetyczny; "ketosfolaktamin" połączenienie fosfomycyny z antybiotykiem Beta-laktamowym - doustny. Cyklosporyny - antybiotyki - kompleks polipeptyd6w: cyklosporyna A i C - synteza; działanie immunosupresyjne (aktywność antylimfocytarna), przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe (Schistosoma mansonii). Kwas fusydowy - antybiotyk o budowie steroidowej; aktywny wobec gronkowców. Mupirocyna - antybiotyk (kwas pseudomonowy); aktywny wobec gronkowców, w tym MRSA. Bacytracyna - antybiotyki polipeptydowe - kompleks; aktywny wobec gronkowców. Polimyksyna B - antybiotyk z kompleksu polipeptydów, aktywny wobec pałeczek Gram-ujemnych (m.in. E coli, Salmonella, Shigella). Kolistyna - antybiotyk (polimyksyna E); aktywny wobec pałeczek Gram-ujemnych; nie wchłania się z przewodu pokarmowego; toksyczny. Kotrimoksazol - skojarzony preparat: trimetoprim / sulfametoksazol (Biseptol) - do dróg moczowych, w celach profilaktycznych. Nitroimidazole - metronidazol; działa na bakterie beztlenowe z wyjątkiem Propionibacterium, Bti-dobacterium, Actinomyces; działa na T. vaginalis i E. histolytica, G 1amblia, ornidazol, tynidazol. niridazol, nimorazol. Nitrofurany - nitrofurantoina - hemioterapeutyk dróg moczowych; furazolidon i inne.

MECH. DZIAŁ. ANTYB. NA KOM. BAKT.- Inhibitory ściany kom.: Penicyliny (powinowactwo do PBP), Cefalosporyny (pow. do PBP), Imipenem (pow do PBP), Aztreonam (pow do PBP), Wankomycyna (wiąże peptydy zawierające D-amylo-D-alaninę). Inhibitory białka i kw. nukleinowych: Aminoglikozydy (hamują 30 S), Chinolony (ham. replikację DNA, wiążą podjednostkę A-gyrazy), Ryfamycyny (działają na polimerazę RNA zależną od DNA), Erytromycyna (ham. 50 S), Klindamycyna (ham. 50 S), Tetracykliny (ham. 30 S), Chloramfenikol (ham. synt. biał. i lip.), Nitrofurantoina, Trimetoprim, Sulfonamid (wpływają na metabolizm kwasu foliowego), Metronidazol, Chloromycetyna (ham. 50 S), Polimyksyna (wpłw. na bł. kom.)

Leki tuberkulostatyczne - Gruźlica typowa - Mycobacterium tuberculosis, Antybiotyki: Streptomycyna, Kanamycyna, Cykloseryna, Ryfampicyna, Izoniazyd (INH), Etambutol, Kwas paraaminosalicylowy (PAS), Pyrazinamid. LECZENIE: I faza (intensywna): INH+Pyrazinamid+Rifampicyna + Etambutol; II faza (podtrzymująca): INH+Rifampicyna. Gruźlica atypowa: Mycobacterium avium intracellulare, cykloseryny, M fortuitum: cyprofloksacynę i ofloksacynę, Mycobacterium kansasii: ryfampicyna + INH + etambutol.

EFEKT POANTYBIOTYKOWY - zahamowanie wzrostu bakt. ma miejsce również po spadku stęż. antybiotyku. Efekt ten jest wynikiem wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki. Met. wykorz. do wykrywania i badania ilościowego PAE in vitro polegają na badaniu kinetyki wzrostu bakterii po nagłym usunięciu antybiotyku na drodze wielokrotnego płukania drobnoustrojów, rozcieńczenia w podłożu wolnym od antybiotyku, sączenia przez filtry membranowe lub inaktywacji leku. Standard. met. ilościowej oceny PAE polega na obliczeniu różnicy czasu niezbędnego dla bakt. narażonych na działanie antybiotyku i bakterii kontrolnych do zwiększenia liczby o jedną wielkość logarytmiczną powyżej stwierdzonego poziomu natychmiast po eliminacji leku. Do innych technik należą: pomiar gęst. optycz., elektronicz. pomiar ilości cząst., pomiar impedancji, wytwarzanie CO2, wewnąrzkom. pomiar ATP oraz pomiar szybkości wbudowywania tymidyny znakowanej trytem. Zmiany morfologii bakterii takie jak powrót populacji komórek o nitkowatym kształcie do norm. kształtu pałeczek są też wykorzystywane do badania efektu PAE. PAE trwa dłużej po chemioterapeutykach ham. syntezę białek i kw. nuklein. niż po tych, które ham. syntezę ściany kom. Zwiększenie stęż. leku lub wydłużenie czasu ekspozycji prowadzi do wydłużenia PAE. Maks. PAE stwierdza się po 2-godzinnej ekspozycji na stęż. antybiotyku przekraczające 8-16 razy wartość MIC. Innymi czynnikami wpływającymi na PAE są: wielkość inokulum, pH oraz rodzaj podłoża. Duże inokulum może spowodować skrócenie PAE - zwłaszcza u bakt. G-, kwaśne pH może skrócić czas trwania PAE. Obecność surowicy skraca PAE w przypadku antybiotyków silnie wiążących się z białkiem. Mech. powstawania PAE nie jest znany, zakłada się, że antybiotyk pozostaje przez dłuższy czas w punkcie docelowego działania. PAE obserwuje się w przypadku chemioterapeutyków takich jak: erytromycyna, tetracyklina, chloramfenikom; może on odzwierciedlać czas, jaki jest niezbędny do dyfuzji antybiotyku z rybosomów. W innej teorii PAE jest okresem zdrowienia bakt., u których doszło do nieletalnego uszkodzenia. Zmiany ultrastrukturalne, występujące w kom. bakter. w fazie PAE są podobne do zmian stwierdzanych w czasie ciągłej ekspozycji. Znaczenie wyst. PAE jest istotne przy dawkowaniu antybiotyku. Jeżeli dany antybiotyk powoduje wystąpienie bardzo krótkiego PAE lub nie wywołuje go, to proces namnażania się bakt. rozpocznie się natychmiast po obniżeniu się stęż antybiotyku poniżej wartości MIC. Antybiotyki takie powinny być podawane często. Antyb. wywołujące PAE mogą być podawane w dłuższych odstępach czasu, gdyz PAE zapobiega namnażaniu się bakt. w okresach, gdy stęż. antyb. w surowicy krwi i tkankach spada poniżej wartości MIC.

MECH. OPORNOŚCI NA ANTYBIOTYKI: 1. Zmiany mutacyjne genów własnych, które wcześniej nie były odpowiedzialne za oporność lub genów, które odpow. za oporność na inne antybiotyki; 2. Zmiany ekspresji infor. genetycznej na poziomie transkrypcji lub translacji; 3. Ułatwienie horyzontalnego przekazywania genów między odległymi filogenetycznie grupami bakterii; 4. Synteza nowych układów białkowych.

Oporność wrodzona (niewrażliwość) - zjawisko stwierdzone u wszystkich gat. i rodz. bakt. Pojęcie względne, gdyż dla wielu antyb. wartości N i C maja odniesienie do wartości stęż. osiąganych w surowicy krwi (np. w przew. pok, moczu); a osiągane stęż. mogą wielokrotnie przekraczać wartości MIC dla szczepów bakteryjnych z wrodzoną opornością. Dzięki oporności wrodzonej dochodzi do adaptacji w środowiskach gdzie często stosuje się antyb. (OIOM, Odział dla oparzonych, transplantacje) bakt. o niskiej patogenności. Oporność na antyb. jest ważniejsza od zjadliwości, do sprzyjającego rozprzestrzeniania się bakt. w nowych niszach ekologicznych. Oporność wrodzona zależy od obecności chromosomalnych genów swoistych dla gatunku.

Oporność nabyta - może być wynikiem mutacji (np. oporność krzyżowa na chinolony w wyniku mutacji genu gyrA lub na cefalosporyny, z wyj. cefamycyn, w następstwie punktowej mutacji genu blaTEM, bądź blaSHV). Może narastać etapowo. Mutacje są przyczyną nabywania oporności u gat. bakterii, które w warunkach natur. nie wymieniają między sobą DNA. Mutacje mogą być też przyczyną wzrostu bakterii zależnego od obecności antybiotyków antybiotyków (np. enterokoki zależne od wankomycyny). Bakt. mogą nabywać obce DNA na drodze transformacji, transdukcji i koniugacji. Na drodze koniugacji mogą być przenoszone plazmidy i transpozony. Przez transpozony koniugacyjne wsytepujące u ziarniaków G+ mogą być przenoszone geny oporności pomiędzy filogenetycznie odległymi rodzajami bakterii. Nadmierne używanie określonych antybiotyków było bezpośrednią przyczyną wzrostu oporności niektórych bakterii.

Chemioterapia racjonalna 1. Mech. nabywania oporności; 2. Oporność krzyżowa; 3. Efekt PAE; 4. Antybiogram (szczepy: wrażliwe, średnio wrażliwe, oporne); 5. Właściwości farmakokinetyczne i dostępność biologiczna chemioterapeutyków; 6. Toksyczność; 7. Nieporządane skutki; 8. Sposób leczenia (normalny, intensywny, przewlekły; droga podania, dawki, wiek); 9. Monoterapia i chemoterapia skojarzona.

Chemioterapia empiryczna - zakłada wybór właściwego antybiotyku do terapii zakażeń bakteryjnych bez oczekiwania na wynik badania bakteriologicznego, w odróżnieniu od ch-celowanej. Dobór chemioterapeutyku powinien być oparty na zasadach racjonalnej ich selekcji, tj. na zrozumieniu naturalnej historii choroby, która ma być leczona antybiotykiem oraz rzetelnej znajomości związków i ich spektrum przeciwbakteryjnego, fermakokinetyki, dostępności biol., efektów niepożądanych oraz informacjach pochodzących z badań epidemiologicznych podejmowanych okresowo w różnych populacjach. Badania takie dostarczają informacji o czynnikach etiologicznych (np. zakażenie ukł. oddech. u dzieci i dorosłych) i ich wrażliwości na antybiotyki. Wybór antybiotyku do ch - empirycznej powinien wiąże się z ograniczoną liczbą stosowanych antybiotyków oraz uszeregowaniem ich w odpowiedniej kolejności, biorąc pod uwagę ich przypuszczalną aktywność wobec bakt. w warunkach in vivo, stan pacjenta, dogodność stosowania, leki pierwszego rzutu i alternatywne.

---