WYKŁAD 1 Niedokrwistości 02.10.2001

Mianem niedokrwistości określa się stan chorobowy, w którym liczba erytrocytów i stężenie hemoglobiny zmniejsza się poniżej wartości optymalnych dla organizmu, tzn. takich, które zapewniają prawidłowe utlenowanie tkanek. Zgodnie z wytycznymi WHO u ludzi niedokrwistość rozpoznajemy, gdy poziom Hb < 12 g/dl u kobiet i < 14 g/dl u mężczyzn.

Klasyfikacja niedokrwistości na podstawie przyczyn:

1. Niedokrwistości spowodowane utratą krwi (pokrwotoczne)

2. Niedokrwistości powstałe wskutek zaburzeń w wytwarzaniu erytrocytów i hemoglobiny (zmiany jakościowe erytropoezy) - niedoborowe

3. Niedokrwistości towarzyszące różnym chorobom (objawowe)

4. Niedokrwistości wywołane nadmiernym rozpadem erytrocytów (hemolityczne)

5. Niedokrwoistości powstałe wskutek niedostatecznego tworzenia erytrocytów (aplastyczne)

1. Niedokrwistości pokrwotoczne

Jest to najczęściej spotykana grupa niedokrwistości. Występuje, gdy utrata krwi przekracza zdolności kompensacyjne układu krwiotwórczego lub mechanizmy wyrównawcze. Podział:

• ostre, zależne od nagłej utraty większej objętości krwi krążącej (pojawiają się po 24h)

• przewlekłe, zależne od stopniowej utraty krwi w niewielkich ilościach (podwyższone retikulocyty)

II. Niedokrwistości niedoborowe

Są to stany, gdy poziom erytrocytów i hemoglobiny jest niższy od prawidłowego na skutek braku jednego lub kilku składników niezbędnych do prawidłowej erytropoezy.

Rozpoznanie jest możliwe, gdy podanie brakującego czynnika przywraca prawidłowe wartości erytr. i Hb.

Wszystkie niedokrwistości, których przyczyną jest brak czynników krwiotwórczych w samych komórkach hemopoetycznych zalicza się do niedokrwistości wtórnych lub achrestycznych.

1. Niedokrwistości z niedoboru żelaza (anaemia sideropenica)

Przyczyny:

1. Niedobór Fe w pokarmach

2. Zwiększone zużycie Fe

• ciąża

• okres karmienia piersią

• okres dojrzewania

3. Zmniejszone wchłanianie Fe w takich stanach, jak:

• bezkwaśność soku żołądkowego (sok żołądkowy powoduje przejście Fe²⁺ Fe³⁺)

• zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego

• stan po resekcji żołądka

4. Nadmierna utrata Fe na skutek:

• krwawień

• zespołu złego wchłaniania

Objawy:

• osłabienie

• łatwe męczenie się

• bóle i zawroty głowy

• mroczki przed oczami

• szum w uszach

• drażliwość

• trudności w koncentracji

• apatia

• senność

• łatwe marznięcie

• niechęć do jedzenia

• kołatanie serca

• bóle wieńcowe

• zajady

• pieczenie języka

• zapalenie dziąseł

• nieżyt błony śluzowej nosa

• matowe włosy

• łamliwość włosów i paznokci

• rozdwajanie się paznokci

• prążkowanie paznokci

• częste infekcje

Badania dodatkowe:

• morfologia

• Hb - obniżone

• RBC - obniżone

• MCV - obniżone

• MCHC - obniżone

• MCH - obniżone

• hipochromia

• mikrocytoza

• retikulocyty - obniżone

• Fe w surowicy - obniżone

• TIBC - podwyższony poziom

• badanie szpiku - wyklucza inne jednostki chorobowe

Wskaźniki krwinek czerwonych:

• MCV - średnia objętość krwinki czerwonej - norma: 80 - 100 μm³

• MCH - średnia zawartość Hb w krwince - norma: 27 - 33 pg

• MCHC - średnie stężenie Hb w krwince - norma: 32 - 36 g%

Profilaktyka:

1. Produkty roślinne zawierające dużo Fe²⁺:

• fasola

• bób

• soczewica

• szpinak

• zielona pietruszka

• sałata

• orzeszki ziemne

• migdały

• kakao

2. Produkty pochodzenia zwierzęcego bogate w Fe³⁺:

• podroby - głównie wątróbka

• kaszanka

• tatar

• żółtko jaja

Leczenie:

• preparaty doustne

• Ascofer (tabl. 24 mg Fe²⁺): 4 - 6 tabl./d

• Hemofer - krople

• Hemofer prolongatum - tabl. 105 mg Fe²⁺

• Ferro-Gradumet - tabl. 105 mg Fe²⁺

• Tardyferon - tabl. 80 mg

• preparaty pozajelitowe

• Ferrum - Hausmann i.v. amp. co 2-gi dzień

• Ferrum - Lek i.v. amp. co 2-gi dzień

• Jectofer i.m. amp.

• czas leczenia: 2 - 3 miesiące, by wysycić ustrój

1. Niedokrwistości megaloblastyczne

Przyczyny:

1. Niedobór witaminy B₁₂

1. Niedobory pokarmowe

1. wegetarianizm

2. brak pokarmów pochodzenia zwierzęcego

2. Zaburzenia wchłaniania

1. choroba Addisona-Biermera

2. Stan po gastrektomii

3. Zapalenie żołądka z alkaliczną treścią

4. Rak żołądka

5. Choroby jelita cienkiego

3. Niedostateczne wykorzystanie (zaburzenia polekowe)

1. PAS

2. pochodne fenforminy

3. neomycyna

4. kolchicyna

5. cholestyramina

4. Zwiększenie zapotrzebowania i/lub zużycia

1. zużycie przez bakterie jelitowe lub pasożyty

• bruzdogłowiec szeroki

• zespół ślepej pętli

• Niedobór kwasu foliowego

WITAMINA B₁₂

Głównym źródłem witaminy B₁₂ dla człowieka jest mięso, mleko, jaja. Witamina B₁₂ uwalnia się w żołądku ze związków z białkiem pod wpływem niskiego pH i działania pepsyny. Wolna cząsteczka witaminy B₁₂ zostaje związana w żołądku przez czynnik wewnętrzny Castle'a (IF - Intrinsinc Factor) w stabilny kompleks umożliwiający jego wchłonięcie w alkalicznym środowisku jelita cienkiego.

NIEDOKRWISTOŚĆ ADDISONA-BIERMERA (N. ZŁOŚLIWA - Anaemia perniciosa)

Przyczyną choroby jest reakcja autoimmunologiczna skierowana przeciwko czynnikowi wewnętrznemu IF i komórkom okładzinowym żołądka z wytworzeniem trzech rodzajów przeciwciał:

• typ I - p/ciała skierowane przeciw IF blokują jego wiązanie z witaminą B₁₂

• typ II - p/ciała przeciwko kompleksom IF-B₁₂ blokują jego wiązanie z receptorem jelitowym i wchłanianie w jelicie cienkim

• typ III - p/ciała skierowane przeciw komórkom okładzinowym żołądka prowadzą do nieżytu zanikowego i ustania produkcji IF

Objawy kliniczne:

Choroba dotyczy przeważnie ludzi starszych (> 60 r.ż.) i rozwija się powoli i podstępnie. Objawy dotyczą 3 układów: pokarmowego, krwiotwórczego i nerwowego.

1. Układ pokarmowy

• zmiany zanikowe błony śluzowej:

• języka - glossitis Hunteri (język gładki, lśniący, żywoczerwony)

• żołądka - gastritis atrophicans

• achlorhydia histaminooporna

OBJAWY:

pieczenie, palenie języka, brak łaknienia, uczucie pełności, wzdęcia, biegunki, zaparcia

2. Układ krwiotwórczy

• niedokrwistość - często poniżej 1 mln / μl

• makrocytoza

• leukopenia z hipersegmentacją jąder granulocytów

• trombocytopenia

• w ciężkich postaciach niewielka hemoliza - wzrost bilirubiny

• szpik - hematopoeza megaloblastyczna

3. Układ nerwowy




• parestezje

• uczucie drętwienia i mrowienia kończyn

• zaburzenia psychiczne

• niepokój

• osłabienie pamięci




Leczenie:

• witamina B₁₂ podawana pozajelitowo (i.m.)

• witamina B₁₂ codziennie ok. 1000 μg i.m. - około 2 tyg.

• do końca życia 100 μg i.m. 1 raz w miesiącu

PRZYCZYNY NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO

1. Niedobory pokarmowe

1. alkoholizm !!!

2. brak świeżych, surowych pokarmów roślinnych

2. Zaburzenia wchłaniania

3. Niedostateczne wykorzystanie (zaburzenia polekowe)

1. metotreksat

2. izoniazyd

3. sulfonamidy

4. leki p/padaczkowe

5. leki antykoncepcyjne

4. Zwiększone zapotrzebowanie / zużycie

1. ciąża i karmienie

2. okres wzrostu

3. niedoczynność tarczycy

IV. Niedokrwistości hemolityczne

Niedokrwistość hemolityczna jest stanem chorobowym powstałym w wyniku przyspieszonego rozpadu krwinek czerwonych na skutek ich defektu strukturalnego lub wpływu różnorodnych czynników zewnętrznych. Podejrzenie obecności hemolizy stwarzają skojarzenie podwyższonego odsetka retikulocytów z hiperbilirubinemią. Wskaźnikiem hemolizy jest obniżony poziom haptoglobiny.

1. Nieprawidłowości pozakrwinkowe

1. Czynniki immunologiczne

1. niedokrwistości autoimmunohemolityczne

• na tle p/ciał ciepłych

• na tle p/ciał zimnych

1. odczyny hematologiczne poprzetoczeniowe

2. żółtaczka hemolityczna noworodków

• Czynniki nieimmunologiczne

1. niektóre substancje chemiczne i leki

2. bakterie, pasożyty, jad żmij

3. czynniki fizyczne

4. hipersplenizm

2. Nieprawidłowoci wewnątrzkrwinkowe

1. Dziedziczne (wrodzone)

1. sferocytoza

2. eliptocytoza

3. zespół hemolityczny na tle niedoborów enzymatycznych

• niedobór enzymów procesów redukcyjnych

• niedobór enzymów glikolitycznych

2. Nabyte

1. hemoglobinuria napadowa nocna (nie brać wtedy witaminy C !)

Sferocytoza wrodzona (choroba Minkowskiego-Chauffarda)

Dziedziczy się autosomalnie dominująco.

Etiopatogeneza

Zaburzenia budowy białek strukturalnych błony erocytów, głównie spektyny, powodują upośledzenie zdolności do odkształcania i zmiany kształtu krwinki (sferocyt). Jest to przyczyną ich zalegania i nasilonego niszczenia w śledzionie.

Objawy kliniczne

• bladość skóry

• inne zaburzenia wrodzone (wieżowata czaszka, podniebienie gotyckie)

• powiększenie śledziony

• żółtaczka

Badania dodatkowe

• niedokrwistość

• obecność sferocytów

• zwiększona liczba retikulocytów

• ↑ poziom bilirubiny (pośredniej)

• ↓ oporność osmotyczna erytrocytów

Leczenie

• splenektomia

• w przełomach koncentrat krwinek czerwonych

sterydy

Niedokrwistości autoimmunohemolityczne

Spowodowane są reakcją pomiędzy antygenem krwinek czerwonych a skierowanym przeciwko nim p/ciałom. Wyróżniamy p/ciała typu zimnego i ciepłego. Kompleks erytrocyt - p/ciało wiąże i aktywuje dopełniacz, co w konsekwencji prowadzi do hemolizy wewnątrznaczyniowej.

Objawy kliniczne

• niedokrwistość

• żółtaczka

• bóle w okolicy nerek, wątroby i śledziony

• podwyższona temperatura

• ciemne zabarwienie moczu

Badania laboratoryjne

• niedokrwistość

• podwyższona liczba erytrocytów

• podwyższony poziom bilirubiny pośredniej

• dodatni odczyn Coombsa

• bezpośredni - p/ciała związane z krwinkami

• pośredni - p/ciała nie związane z krwinkami

• czas przeżycia erytrocytów

• stopień rozpadu w śledzionie

Leczenie

• kortykoterapia

• Encorton 1 mg/kg

• immunoterapia - Imuran, Cyklofosfamid

• splenektomia

• plazmoforeza

• przetaczanie masy erytrocytarnej

V. Niedokrwistości aplastyczne

Charakteryzują się ubogokomórkowym szpikiem i pancytopenią we krwi obwodowej. Przyczyną n.a. mogą być zakażenia wirusowe, związki chemiczne, leki oraz promieniowanie jonizujące. W ponad 50% przypadków nie udaje się ustalić przyczyny.

Niedokrwistość aplastyczna - stan głębokiego upośledzenia czynności krwiotwórczej szpiku, polegający na zniknięciu ze szpiku komórek układu czerwonokrwinkowego, granulocytowego i płytkowego.

Przyczyny nabytych niedokrwistości aplastycznych:

1. Czynniki fizyczne - promieniowanie jonizujące, kosmiczne, UV

2. Środki chemiczne - leki, trucizny, przemysł, skażenie środowiska, detergenty, środki ochrony roślin, a zwłaszcza owadobójcze

3. Wirusy (Parvowirusy, WZW)

4. Bakterie (np. prątki gruźlicy, Salmonella)

5. Nowotwory złośliwe i choroby mielo- i limfoproliferacyjne, zespoły przedbiałaczkowe

6. Choroby immunologiczne

7. Przyczyny immunologiczne bez jawnej choroby

8. Zwłóknienie szpiku

9. Niedokrwistość hemolityczna

10. Nocna napadowa hemoglobinuria (?)

Leczenie

• globuliny antymonocytarne lub antylimfocytarne

• cyklosporyna A 5-10 mg/kg (średnio 400-600 mg)

• sterydy

• przeszczep szpiku

WYKŁAD 2 Białaczki ostre 09.10.2001

Terminem białaczki ostre określa się grupę złośliwych chorób nowotworowych wywodzących się z różnych linii rozwojowych układu krwiotwórczego.

Białaczki ostre wywodzą się z wczesnych stadiów rozwoju ontogenetycznego, co obok złego naturalnego przebiegu, prowadzącego bez leczenia szybko do śmierci, jest zasadniczą cechą odróżniającą je od białaczek przewlekłych.

W chwili rozpoznania są nowotworami rozsianymi z obecnością w organizmie ogromnej liczby komórek białaczkowych (często przekraczającą 10¹² komórek, w przybliżeniu ok. 1 kg), naciekających szpik kostny, śledzionę, wątrobę oraz węzły chłonne i inne narządy.

Etiopatogeneza

Etiologia białaczek, podobnie jak i innych nowotworów nie jest jeszcze wyjaśniona. U podstaw procesu białaczkowego leży transformacja białaczkowa w obrębie określonej linii komórkowej prowadząca do zaburzenia różnicowania i dojrzewania na różnym szczeblu rozwoju ontogenetycznego.

Istota i mechanizm transformacji białaczkowej

Transformacja białaczkowa prawdopodobnie związana jest ze zmianami w genach, a ściślej ze zmianami sekwencji kodujących etapy rozwoju osobniczego lub proliferacji. Istotą transformacji białaczkowej jest blok w różnicowaniu i dojrzewaniu oraz niereagowanie na czynniki regulujące.

Czynniki mogące wywołać transformację białaczkową

• wirusy (HTLV-1)

• promieniowanie jonizujące

• czynniki chemiczne (papierosy, benzen, melfalan, chlorambucil, cyklofosfamid)

• czynniki genetyczne (trisomia 21, XXY)

• wtórne (zespoły mielodysplastyczne)

Obraz kliniczny ostrych białaczek

1. początek choroby ostry lub podostry, osłabienie, łatwe męczenie, bóle głowy

2. objawy zakażenia - afty, owrzodzenia j. ustnej, angina, zapalenia płuc

3. objawy skazy krwotocznej - krwawienia z dziąseł, nosa, przewodu pokarmowego, dróg rodnych

4. bóle kostno-stawowe

5. zaburzenia gastryczne

6. stan ogólny średnio- lub ciężki, chory cierpiący

7. skóra - blada, sińce, wybroczyny, krwawienia z miejsc wkłucia, nacieki białaczkowe w skórze (częściej w białaczkach limfoblastycznych o podostrym przebiegu)

8. powiększenie węzłów chłonnych - głównie w białaczce limfoblastycznej

9. zmiany w jamie ustnej i w gardle - w M₄ i M₅ znaczny przerost dziąseł, zmiany martwicze („fetor ex ore”)

10. mierne powiększenie wątroby i śledziony (głównie w ostrej białaczce limfatycznej)

11. objawy oponowe - nacieki OUN (głównie w o.b.l.)

Badania dodatkowe

• morfologia

• ilość leukocytów - prawidłowa, podwyższona, obniżona

• niedokrwistość

• małopłytkowość

• rozmaz krwi obwodowej

• obecność komórek blastycznych

• hiatus leucaemicus - dla ostrych białaczek - są komórki niedojrzałe (blasty) i krwinki dojrzałe (brak form pośrednich)

• rozmaz szpiku

• komórki białaczkowe stanowią 30-100% elementów jądrzastych szpiku

W celu określenia linii komórkowej wykonujemy następujące badania:

1. diagnostyka cytomorfologiczna

2. diagnostyka cytochemiczna

3. diagnostyka immunologiczna

4. diagnostyka cytogenetyczna

Dokładne określenie podtypu białaczki uzyskuje się za pomocą oceny cytomorfologicznej, immunologicznej oraz cytogenetycznej.

Diagnostyka cytomorfologiczna

Barwienie komórek krwi obwodowej i szpiku.

Diagnostyka cytochemiczna

Linie komórkowe zawierają charakterystyczne związki chemiczne i enzymy. 100% limfoblastów białaczkowych zawiera glikogen. Substancje lipidowe występują w mieloblastach, czasem w mielomonoblastach. W mieloblastach, mielomonoblastach i monoblastach występuje mieloperoksydaza (POX), w monoblastach, mielomonoblastach i limfoblastach - esterazy:

reakcja	AMI M1 - M5	M6	ALL
POX	+	-	-
Sudan B	+	-	-
nieswoista esteraza	+ (M4, M5, ham. NaF *)	-	-
PAS	+ dyfuzyjna	+ blokowa	+ blokowa
fosfataza kwaśna	-	-	+

* reakcja hamowania fluorkiem sodu

Diagnostyka immunologiczna

Opiera się na technice fenotypowania białek przy pomocy markerów błon komórkowych i wewnątrzkomórkowych. Obecnie znamy ponad 130 antygenów różnicowania komórkowego wykrywanych na różnych etapach dojrzewania komórek układu krwiotwórczego. Spośród tak dużej liczby p/ciał monoklonalnych tylko część jest stosowana w praktyce codziennej do diagnostyki ostrych białaczek, a niektóre wykrywane przez nie antygeny mogą mieć znaczenie prognostyczne. Immunotypizacja zmniejsza liczbę białaczek określanych jako „niesklasyfikowane” z 20% do ok. 3%.

Wykaz p/ciał monoklonalnych stosowanych do identyfikacji antygenów powierzchniowych blastów różnych linii komórkowych:

markery linii komórkowej B	CD10, CD19, CD 20, CD22
markery linii komórkowej T	CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8
markery linii mielocytarnej	CD13, CD15, CD33, Cdw65
markery linii płytkotwórczej	Cdw41, Cdw42
markery linii erytroblastycznej	GpA-glikoforyna A
markery linii monocytarnej	CD11b, CD14

Diagnostyka cytogenetyczna

Współczesne badania cytogenetyczne obok oceny liczby chromosomów umożliwiają dokładniejsze określenie ich struktury. Przyczyniło się to do identyfikacji określonych zmian u chorych na ostre białaczki (aneuploidii - zmiany liczby chromosomów, anomalii chromosomów), które występują w sposób powtarzalny i często korelują z ich cechami fenotypowymi oraz przebiegiem klinicznym.

Molekularna diagnostyka hematologiczna służy do:

• określenia genu markerowego dla określonego schorzenia

• określenia ekspresji genów dla cytokin i mechanizmów ich regulacji

• badania genów oporności wielolekowej

• badania zgodności tkankowej w celu typizacji potencjalnych dawców szpiku kostnego

PODZIAŁ OSTRYCH BIAŁACZEK

• klasyfikacja powinna określać z jakiego układu wywodzi się dana białaczka i na jakim szczeblu określonej linii różnicowania nastąpiła transformacja nowotworowa

• na podstawie kryteriów cytomorfologicznych oraz metod cytochemicznych powstała klasyfikacja ostrych białaczek FAB (francusko-amerykańsko-brytyjska) używana głównie do ostrych białaczek szpikowych

KLASYFIKACJA FAB

I Ostra białaczka limfoblastyczna (o.b.l. - ALL)

II Ostra białaczka szpikowa (o.b.sz. - AML)

M₁ Ostra białaczka mieloblastyczna bez dojrzewania

M₂ Ostra białaczka mieloblastyczna z dojrzewaniem

M₃ Ostra białaczka promielocytowa (przebiega z DIC)

M₄ Ostra białaczka mielomonocytowa

M₅ Ostra białaczka monocytowa

M₆ Erytroleukemia

M₇ Ostra białaczka megakarioblastyczna

Czasem wyróżnia się też M₀ - białaczka bardzo nisko zróżnicowana

Markery immunologiczne podtypów ALL

podtypy ALL	HLA-DR	CD19	CD10	CytIg	PowIg	CD7,1,3	CD2 lub rozety E
null common pre-B komórkowa B-komórkowa pre-T komórkowa T-komórkowa	+ + + +	+ + + +	+ + / - + / -	+	+	+ +	+

Leczenie ostrych białaczek

Teoretycznie znając defekt genetyczny leżący u podstaw transformacji białaczkowej powinniśmy go naprawić lub skompensować skutki defektu selektywnie działającym lekiem.

Praktycznie:

• chemioterapia

• zwalczanie zakażeń

• zwalczanie zaburzeń krzepnięcia

• leczenie niedokrwistości i leukopenii

• zwalczanie hyperurykemii i zaburzeń wodno-elektrolitowych

• leukostaza - wykonywanie leukaferezy

• przeszczep szpiku

Chemioterapia

Podstawą chemioterapii jest stosowanie dużych dawek odpowiednio dobranych leków cytostatycznych.

Etapy:

• indukcja remisji

• konsolidacja

• leczenie poemisyjne (pokonsolidacyjne)

Indukcja remisji - ma za zadanie zredukowanie masy guza do takiej ilości komórek białaczkowych, którą zdrowy ustrój potrafi sam wyeliminować, czyli zmniejszenie około milion razy ilości komórek białaczkowych - rzędu 10⁵ - 10⁶.

Remisja kliniczna - brak objawów choroby.

Remisja cytogenetyczna - brak objawów w badaniach laboratoryjnych.

Remisja może też być częściowa lub całkowita.

Konsolidacja

• ma miejsce po skutecznym leczeniu indukcyjnym

• ma za zadanie zlikwidować tzw. chorobę resztkową - komórki, które przetrwały

• ma na celu uzyskanie remisji

• jest z reguły leczeniem silnym

Leczenie podtrzymujące (pokonsolidacyjne) - 3 opcje:

1. Powtarzanie nieindukcyjne o rotacyjnym zmiennym składzie cytostatyków

2. Wydłużenie konsolidacji i następnie obserwacja chorego z nadzieją, że udało się wyleczyć chorobę resztkową

3. Transplantacja szpiku

Zwalczanie zakażeń

• antybiotyki szerokowachlarzowe

• leki przeciwgrzybicze

• doustne: Nystatyna, Pimafucin, Ketokonazol

• dożylne: Amfoterycyna B, Diflucan

• leki przeciwwirusowe: Acyklowir (Zovirax), Groprinosin

Zwalczanie zaburzeń krzepnięcia

• leki uszczelniające (witamina C, cyklonamina, Ca)

• glikokortykosteroidy (Encorton, Hydrokortyzon)

• masa płytkowa

• osocze mrożone, krioprecypitat

• w DIC heparyna

Leczenie niedokrwistości i leukopenii

• koncentrat krwinek czerwonych (KKCz)

• masa leukocytarna

• czynniki wzrostu

• GM-CSF (Leucomax)

• G-CSF (Neupogen)

Inne leczenie wspomagające

• ↑ poziomu kwasu moczowego - allopurinol (Allopurinol, Milurit)

• nudności, wymioty -

• metoklopramid i.v. (antagonista rec. DA)

• ondansetron i.v. (Zofran - anty 5-HT₃)

• nawodnienie

• niskie stężenie potasu w surowicy - Elkinton II i.v., Kalium Effervescens p.o.

• kardioprotekcja - Kardioksan

Przeszczepy szpiku - rodzaje:

• allogeniczny (BMT)

• autogeniczny (ABMT)

• syngeniczny

Allogeniczny - między osobnikami tego samego gatunku, ale genetycznie różnymi (rodzeństwo, bliźniaki 2-jajowe, dawca spoza rodziny), o prawie identycznym układzie antygenów HLA.

Autogeniczny - pochodzi od tego samego biorcy szpiku, jest pobierany w okresie prawidłowej funkcji tkanki szpikowej i przechowywany do czasu użycia.

Syngeniczny - dokonywany jest przy całkowitej zgodności antygenów HLA (wyłącznie bliźniaki 1-jajowe) - najrzadziej wykonywana odmiana.

Komórki krwiotwórcze otrzymuje się z: szpiku, krwi obwodowej i krwi pępowinowej. Wieloletnie przeżycia u chorych na ostre białaczki po transplantacji szpiku obserwuje się w 50-60% przypadków.

WYKŁAD 3 Przewlekła białaczka szpikowa 16.10.2001

Przewlekła białaczka szpikowa (PBS) = Myelosis leucaemia chronica (MLC) = Chronic myelogenes leucaemia (CML)

PBS - jest to niepohamowana hiperplazja układu granulocytarnego z zaburzeniem dojrzewania i morfologicznego różnicowania się komórek. Konsekwencją tego jest:

• pojawienie się we krwi obwodowej nadmiernej liczby dojrzałych i młodych komórek szeregu granulocytarnego

• nacieczenie tkanki szpikowej i stłumienie pozostałych układów utkania szpikowego

• wtórna niedokrwistość i trombocytopenia

• metaplazja pozaszpikowa przede wszystkim do wątroby i śledziony

Epidemiologia

• PBS stanowi 15-20% wszystkich białaczek

• najczęściej chorują osoby w wieku średnim

• w Polsce choruje ok. 500 osób

• u około 50% chorych PBS rozpoznawana jest przypadkowo podczas rutynowych badań krwi

• ok. 80-90% chorych w chwili rozpoznania znajduje się w fazie przewlekłej choroby

Patogeneza

U ponad 90% chorych na PBS stwierdza się chromosom Philadelphia - zmieniony chromosom 22. Powstaje on w wyniku wzajemnych translokacji części długich ramion chromosomów 9 i 22 pary -t(9,22). Fragment BCR długiego ramienia jednego z chromosomów 22 łączy się z protoonkogenem abl pary 9. W wyniku tego zjawiska powstaje onkogen hybrydowy BCR-abl, który koduje syntezę nieprawidłowego białka 210 kd.

Białko 210 kd:

• zwiększa aktywność kinazy tyrozynowej

• zaburza fizjologiczną regulację podziałów i dojrzewania w cyklu komórkowym

• hamuje apoptozę komórek

Okresy kliniczne

1. Okres przewlekły

Przebieg podstępny, często trwa wiele lat. Prognozowany czas przeżycia wynosi 3 - 6 lat. Objawy ogólne: zmęczenie, ↓ sprawności, poty nocne.

2. Okres przyspieszenia - akceleracji

Objawy ogólne: narastająca leukocytoza, niedokrwistość, małopłytkowość, powiększenie śledziony, czasem gorączka. Prognozowany czas przeżycia wynosi 3 - 9 miesięcy.

3. Przełom blastyczny (kryza blastyczna)

Do tego okresu dochodzi u wszystkich chorych, którzy nie zmarli z powodu wcześniejszych powikłań choroby. Przebiega ze wzrostem odsetka mieloblastów i promielocytów we krwi obwodowej (przełom mieloidalny) lub ze wzrostem odsetka komórek limfocytarncych (przełom limfoidalny). Przebieg jest podobny do ostrej białaczki i z reguły kończy się zgonem. Prognozowany czas przeżycia wynosi 3 - 6 m-cy.

Badanie przedmiotowe

• powiększenie węzłów chłonnych

• splenomegalia (nawet do 11 kg !)

• hepatomegalia

• objawy niedokrwistości i skazy krwotocznej, głównie płytkowej

Badania dodatkowe

1. Morfologia krwi obwodowej

• leukocytoza (nawet do 500000 / mm³) z „przesunięciem leukogramu w lewo”

• niedokrwistość

• nadpłytkowość, małopłytkowość, zaburzenia czynności płytek

• Szpik

• badania cytologiczne (↑ promielocytów, mielocytów)

• badania cytogenetyczne (obecność chromosomu Ph₁)

• badania molekularne (obecność genu fuzyjnego BCR-abl)

• Badania biochemiczne - ↑ LDH

• USG jamy brzusznej - ocena powiększenia wątroby i śledziony

• FAG (aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów) - znacznie zmniejszona

Leczenie

Zależy od wieku chorego i fazy klinicznej choroby

1. Chemioterapia

• Hydroxycarbamid tabl. a 500 mg, dawka dzienna 0,5 - 4,0 g

• Busulfan (Myleran) tabl. a 2 mg (długo stosowany daje zwłóknienie szpiku)

• w okresie indukcji dawka dzienna 6-10 mg,

• leczenie podtrzymujące 2 mg / dobę

• Leukoforeza - u chorych z dużą leukocytozą i objawami leukostazy

• Interferon α - Intron A

• Przeszczep allogeniczny

• Długoletnie przeżycia (średnio 10 lat) obserwowane są u 55-80% chorych. Najlepsze wyniki osiągane są przy przeszczepieniu szpiku w przewlekłej fazie choroby, w jak najkrótszym czasie od rozpoznania PBS oraz u chorych młodszych i mających dawców o lepszej zgodności w układzie HLA (może wystąpić reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi, czasem tak silna, że niszczy ustrój biorcy i doprowadza do śmierci)

• Napromienianie śledziony

• Splenektomia - usunięcie śledziony

• Fazę blastyczną leczymy jak białaczkę ostrą

• STI 571 (Glivec)

• inhibitor kinazy tyrozynowej

• hamuje miejsce wiązania ATP w strukturze enzymu a tym samym upośledza fosforylację białek BCR-abl zaangażowanych w przenoszeniu sygnałów do komórek (reguluje podział i dojrzewanie komórek w cyklu komórkowym), co prowadzi do remisji hematologicznej i cytologicznej

• jego zastosowanie prawdopodobnie będzie miało miejsce u chorych w fazie przewlekłej, przejściowej jak i kryzy blastycznej

• minusem jest to, że hamuje kinazy tylko w momencie podania - trzeba podawać cały czas

• koszt kuracji rocznej - ok. 120 tys. zł.

Przewlekła białaczka limfatyczna (PBL)

Leucaemia lymphatica chronica (LLC) = Chronic lymphocytic leucaemia (CLL)

PBL jest nowotworem heterogennym cechującym się akumulacją limfocytów we krwi obwodowej, szpiku kostnym oraz infiltracją przez te komórki węzłów chłonnych, śledziony i wątroby.

Choroba występuje częściej w wieku średnim i starszym (45-70 r.ż.) oraz u mężczyzn.

99% przypadków dotyczy limfocytów B.

Etiologia

Etiologia choroby jest nieznana, wymienia się jednak różne czynniki mogące mieć znaczenie patogenetyczne, takie jak: predyspozycja genetyczna, ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe, promieniowanie jonizujące oraz wirusy. W chorobie tej wykazano ↑ ekspresji onkogenu bel-2. Gen ten jest odpowiedzialny za hamowanie apoptozy, co może tłumaczyć wzrastającą akumulację białaczkowych limfocytów.

Objawy kliniczne

• początek choroby - wykrycie często przypadkowe

• w wywiadzie:

• częste infekcje (np. półpasiec)

• narastające osłabienie

• utrata masy ciała

• brak apetytu

• nocne poty

• świąd skóry

Badanie przedmiotowe

• uogólnione powiększenie węzłów chłonnych

• powiększenie śledziony i wątroby

• cechy niedokrwistości często szybko narastającej - niedokrwistość immunohemolityczna

• cechy skazy krwotocznej

• infekcje

• często półpasiec (Herpes zoster)

Badania laboratoryjne

• krew obwodowa

• leukocytoza 20 - 500 tys. / ml

• w rozmazie gł. limfocyty (90 - 98% komórek)

• obecne cienie Gumprechta (cienie rozpadłych komórek)

• niedokrwistość późno (wyj: stany hemolityczne)

• małopłytkowość późno

• szpik

• dominują komórki limfatyczne

• biopsja węzłów chłonnych

Rozpoznanie PBL

Opiera się na wywiadzie, badaniu klinicznym, morfologii krwi obwodowej, badaniu szpiku oraz badaniach immunofenotypowych. Do oceny stopnia zaawansowania choroby należy wykonać badania RTG oraz USG lub CT jamy brzusznej. Badanie histopatologiczne węzłów chłonnych jest potrzebne do różnicowania PBL z innymi chorobami limfoproliferacyjnymi.

Leczenie

Ustalenie rozpoznania PBL B-komórkowej nie jest równoznaczne z rozpoczęciem leczenia. U chorych w dobrym stanie ogólnym z niskim stopniem zaawansowania, niską lub umiarkowanie podwyższoną leukocytozą należy przyjąć postawę wyczekującą - wait and watch.

Kiedy leczyć?

Wskazania do rozpoczęcia leczenia

1. obecność objawów ogólnych

• utrata masy ciała > niż 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy

• bardzo duże osłabienie

• gorączka > 38°C utrzymująca się min. 2 tygodnie i nocne poty bez cech infekcji

• narastająca niedokrwistość lub małopłytkowość

• masywne postępujące powiększenie węzłów chłonnych

• masywna lub postępująca splenomegalia

• cytopenia autoimmunologiczna

• gwałtownie narastająca liczba limfocytów we krwi obwodowej (czas podwojenia liczby < 6 m-cy)

Leczenie - chemioterapia:

1. chlorambucil (Leukeran) p.o. tabl. 2 mg - 12 mg/m² przez 5-7 dni co 4-6 tygodni

2. COP (cyklofosfamid + Oncovin (winkrystyna) + prednizon); CHOP (COP + doksorubicyna); CHOP + bleomycyna

3. nowe analogi puryn - stosowane we wlewach i.v.

• 2 CDa (Biodribin)

• fludarabina (Fludara)

również w skojarzeniu z innymi cytostatykami

• 2 CDa + cyklofosfamid

• 2 CDa + cyklofosfamid + Mitoxantrone

cykle powtarzać co 28 dni

4. monowalentne ludzkie p/ciała anty CD20 np. Rituksymeb

5. allotransplantacja

Leczenie wspomagające

• glikokortykosteroidy (Encorton, Prednison)

• leukoforeza

• napromienianie miejscowe

• splenektomia

• preparaty immunoglobulin

• koncentraty krwinek czerwonych i płytek

• erytropoetyna

• leczenie zakażeń - antybiotyki szerokowachlarzowe, leki p/grzybicze i p/wirusowe

BIAŁACZKA KOSMATOKOMÓRKOWA

Jest ona najbardziej znaną postacią przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej. Występuje 4-5 x częściej u mężczyzn. Typowy obraz przedstawia pacjenta ze splenomegalią, której towarzyszy pancytopenia. Limfadenopatia jest rzadkim objawem w momencie rozpoznania. Leukopenia jest bardzo charakterystycznym znacznikiem tej białaczki różnicującym ją od innych białaczek B-komórkowych, ale należy pamiętać, że 10% chorych ma leukocytozę > 10 x 10⁹/l. Charakterystyczną cechą rozpoznawczą jest reakcja cytochemiczna wykazująca aktywność kwaśnej fosfatazy opornej na winian (TRAP).

SZPICZAK PLAZMOCYTOWY (Plasmocytoma, Multiple myelome)

Choroba nowotworowa wywodząca się z limfocytów B, charakteryzująca się rozsianymi, wieloogniskowymi naciekami szpiku kostnego. Prowadzi to do niszczenia kości i uniemożliwia prawidłowe wytwarzanie elementów morfotycznych krwi.

Klon uzłośliwionych komórek plazmatycznych wytwarza:

• cząsteczkę białka monoklonalnego (komponentę M) lub jej fragmenty (łańcuchy lekkie i ciężkie)

• interleukiny (1 i 6) oraz TNF (α i β) - substancje pobudzające aktywność osteoklastów (OAF)

Etiologia

Przyjmuje się udział:

• czynników genetycznych

• promieniowania jonizującego

• środowiskowych czynników agrotechnicznych

• zakażeń wirusowych i bakteryjnych

Epidemiologia

• częstość występowania - 3 / 100000 osób rocznie

• choroba dotyczy osób po 40 rż., szczyt 60 rż.

• najczęstszy nowotwór szpiku i kości

Objawy kliniczne

1. Bóle kości - ogniskowa destrukcja z powodu rozplemu plazmocytów i działania czynników aktywujących osteoklasty

2. Krwawienia

3. Narastające osłabienie

4. Częste zakażenia - niedobory immunologiczne

5. Zespół nadlepkości, zmiany zakrzepowo-zatorowe (dużo produkowanych białek)

6. Nefropatia szpiczakowa

7. Zaburzenia neurologiczne, obwodowe i mózgowe

8. Zaburzenia widzenia

Badania laboratoryjne

1. Morfologia krwi

• niedokrwistość z rulonizacją erytrocytów, małopłytkowość, leukopenia

• Szpik - dominacja plazmocytów w mielogramie

• Surowica krwi - obecność paraproteiny M (IgG, IgA, IgD) - proteinogram

• wzrost LDH, kreatyniny, białka całkowitego, Ca

• Przyspieszone OB.

• W moczu - białko Bence-Jonesa (łańcuchy lekkie, łańcuchy ciężkie)

• RTG kości płaskich i długich - ogniska osteolityczne

WYKŁADY Z INTERNY 2001/2002 2

1 WYKŁADY Z INTERNY 2001/2002

Wskaźniki krwinek czerwonych:

• MCV - średnia objętość krwinki czerwonej - norma: 80 - 100 μm³

• MCH - średnia zawartość Hb w krwince - norma: 27 - 33 pg

• MCHC - średnie stężenie Hb w krwince - norma: 32 - 36 g%

---