NEUROPRZEKAŹNIKI
Szlaki neurochemiczne:
szlaki monoaminowe: katecholaminowe (DA, NA)
indoloaminowe (5-HT)
szlaki cholinergiczne (ACh)
szlaki peptydowe: opioidowe (endorfiny, enkefaliny, dysmorfiny)
nieopioidowe (substancja P, somatostatyna)
szlaki GABA-ergiczne
szlaki glutaminergiczne
szlaki glicynowe
szlaki L-argininy (NO)
Teoria: starzenie się układu nerwowego spowodowane niedoborem ACh w neuronach.
Dopamina
A. Charakterystyka: odgrywa rolę w mechanizmach poznawczych, czynnościach ruchowych i neuroendokrynnych,
jej stężenie jest znacznie obniżone w chorobie Parkinsona, a podwyższone w schizofrenii
B. Główne szlaki:
szlak czarno-prążkowy
szlak śródmózgowo-limbiczny
szlak guzkowo-lejkowy
Noradrenalina
katecholamina
przekaźnik w zazwojowych neuronach współczulnych
odgrywa rolę w powstawaniu i utrzymywaniu nastroju: obniżenie aktywności NA związane jest z depresją, a wzrost aktywności NA prowadzi do zespołów maniakalnych
szlaki: miejsce sinawe
zmniejszenie liczby neuronów ACh w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona
Leki psychotropowe to środki, które działając na określone struktury OUN, wpływają na stan psychiczny.
Podział leków psychotropowych wg Delaya:
1) psycholeptica (neuroleptica, anxiolytica, hypnotica)
2) psychoanaleptica (antidepressiva, psychostimulantia, euphorica)
3) psychodysleptica
Neuroleptyki - środki oddziałujące na objawy psychotyczne (urojenia i omamy) i usuwające zespoły psychotyczne.
Charakterystyczne cechy neuroleptyków:
działają zobojętniająco bez efektu narkotycznego
wpływają na sfery napędu psychoruchowego uspokajająco w stanach podniecenia, bądź aktywizująco w stanach zahamowania
powodują cofanie się ostrych i przewlekłych stanów psychotycznych
neutralizują objawy psychopatologiczne wywołane środkami psychodysleptycznymi
oddziałują na układ pozapiramidowy i wywołują wiele objawów wegetatywnych, ośrodkowych i obwodowych
Obszar działania:
układ mezo-limbiczny
układ nigro-striatalny (pozapiramidowy)
układ guzkowo-lejkowy
Neuroleptyki działają przez blokowanie:
receptorów dopaminergicznych D2, również D1, D3, D4 - właściwy efekt przeciwpsychotyczny
receptorów muskarynowych M - działanie niekorzystne (sucho w ustach, zaburzenia widzenia, problemy z mikcją)
receptorów adrenergicznych α1, α2
receptorów histaminergicznych H1 oraz serotoninoergicznych 5-HT2
Próg neuroleptyku - dawka usuwająca objawy psychotyczne. Siła neuroleptyku jest odwrotnie proporcjonalna do jego progu (im mniejszy próg - mniejsza dawka, tym większa siła). Siła oceniana jest zawsze względem lewomepromazyny.
W działaniu neuroleptyków wyróżniamy:
efekty natychmiastowe (działanie uspokajające, wyrównanie nastrojów maniakalnych, działanie przeciwpsychotyczne)
efekty długotrwałe (zmniejszenie przebiegu psychozy + zjawisko patomorfozy farmakologicznej)
Klasyfikacja neuroleptyków:
Pochodne fenotiazyny
alifatyczne
piperydynowe
piperazynowe
Pochodne tioksantenu
Pochodne dibenzoazepiny
Pochodne butyrofenu
Pochodne difenylobutylopiperydyny
Pochodne benzamidu
Pochodne indolu
Profil psychotropowy neuroleptyku
neuroleptyki z przewagą działania sedatywnego (stany napięcia, niepokoju, podniecenia ruchowego)
lewomepromazyna, chlorpromazyna, chlorprotyksen, klopiksol
neuroleptyki o silnym działaniu przeciwpsychotycznym
perfenazyna, flufenazyna, haloperydol (małe dawki pobudzają, duże hamują)
neuroleptyki antyautystyczne, aktywizujące
flupentyksol, pimozyd, flufenazyna
neuroleptyki o słabym działaniu przeciwdepresyjnym
lewomepromazyna, chlorprotyksen, salpiryd
Wskazania do stosowania neuroleptyków w zaburzeniach psychicznych:
ostre i przewlekłe psychozy schizofreniczne
psychozy schizoafektywne
zespoły maniakalne
psychozy urojeniowe inne niż wymienione
depresje psychotyczne
stany podniecenia, lękowe, dysforyczne
reakcje egzogenne
Wskazania pozapsychiatryczne:
tiki, ruchy pląsawicze
wymioty, zawroty głowy
nieustępliwa czkawka
świąd
bezsenność, stany napięcia i lęku
choroby psychosomatyczne (nadciśnienie tętnicze, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy)
Przeciwwskazania:
Bezwzględne Względne
choroba Addisona - uszkodzenie wątroby
przebyty złośliwy zespół neuroleptyczny - uszkodzenie układu białokrwinkowego
zatrucia barbituranami - choroba Parkinsona
zatrucia anksjolitykami - niewydolność krążenia, IHD po zawale
zatrucia narkotykami - jaskra
zatrucia alkoholem - przerost gruczołu krokowego
Inne ograniczenia: ciąża, przebyta leukopenia polekowa
Działania uboczne: (objawy somatyczne: neurologiczne, wegetatywne i inne oraz psychiczne)
Neurologiczne Wegetatywne - zależą od kierunku działania leku:
wczesne dyskinezy antycholinergicznego lub antyadrenergicznego
zespół parkinsonoidalny
akatyzja, taksykineza Inne: leukopenia, zmiany skórne, zaparcia,
późne dyskinezy cholestaza wewnątrzwątrobowa
senność, sedacja zaburzenia endokrynologiczne
depresja polekowa
Dyskineza: zablokowanie receptorów pociąga za sobą wzmożoną syntezę neurotransmitera.
Powikłania:
Somatyczne Psychopatologiczne
drgawki - zespół wyczerpania poneuroleptycznego
padaczka - objawy depresyjne
zapaść ortostatyczna - zaburzenia świadomości
agranulocytoza - ostre stany pobudzenia psychoruchowego
żółtaczka zastoinowa
skurcz głośni
Atypowe leki neuroleptyczne:
nieznaczne objawy uboczne ze strony układu pozapiramidowego (agonisto-antagoniści i agoniści do D2, tzw. autoreceptor)
zwiększony efekt terapeutyczny w stosunku do objawów negatywnych, pozytywnych i zaburzeń poznawczych
obniżona lub brak hiperprolaktynemii w stosunku do leków tradycyjnych
LEKI PRZECIWLĘKOWE I USPOKAJAJĄCE
Strach - wiemy, czego i dlaczego się boimy
Fobia - wiemy, czego, ale nie dlaczego się boimy
Lęk - nie wiemy ani czego, ani dlaczego się boimy
Zaburzenia psychiczne, w których występuje lęk:
zespół lęku uogólnionego o przyczynach nerwicowych
lęk napadowy
zaburzenia psychiczne pourazowe
fobie
depresje
zaburzenia świadomości
zespoły abstynencyjne
zatrucia (alkohol, barbiturany, benzodiazepiny)
nietolerancja (penicylina, kwas acetylosalicylowy)
Objawy kliniczne lęku:
psychiczne:
niepokój
poczucie napięcia
poczucie zagrożenia
zaburzenie koncentracji uwagi
lęk przed śmiercią
behawioralne:
w wyrazie twarzy - napięcie, trwoga, cierpienie
niepokój ruchowy
podniecenie ruchowe lub znieruchomienie
somatyczne (wegetatywne) oraz metaboliczne
tachykardia
wzrost ciśnienia tętniczego
płytki oddech
dyskomfort w okolicy serca
potliwość
bladość powłok
poliuria
zawroty głowy
Przekaźnictwo lęku:
GABA-ergiczne
noradrenergiczne
serotoninergiczne
dopaminergiczne
Leki anksjolityczne (leki przeciwlękowe, ataraktyki, małe trankwilizatory) = substancje o różnej budowie chemicznej, oddziałujące na objawy lęku (zarówno endogenne, jak i egzogenne) i niepokoju, jak również działające odprężająco emocjonalnie i zmniejszające napięcie mięśniowe.
Podział:
leki anksjolityczne
leki benzodiazepinowe (BDZ)
leki o innej budowie
leki neuroleptyczne
leki przeciwdepresyjne
leki blokujące receptor β-adrenergiczny (np. propranolol)
leki ziołowe o działaniu sedatywnym
Receptory BDZ:
BDZ 1 (omega 1)
BDZ 2 (omega 2)
BDZ tzw. obwodowe → obecnie dziecko niechciane
Budowa receptora: w środku kanał chlorkowy, po bokach miejsca wiązania benzodiazepin i barbituranów
Różnica działania barbituranów i benzodiazepin:
Barbiturany - hamowanie OUN nieładnie, większość struktur, globalnie
BDZ - hamowanie inteligentne, w określonych strefach, np. układ limbiczny = wrota świadomości, wybiórczo
Mechanizm działania:
punkt uchwytu - układ limbiczny, podwzgórze
specjalny receptor dla BDZ - receptor GABA i kanał chlorkowy
nasilenie hamowania działania neuronów GABA-ergicznych w OUN (niektóre struktury)
następstwo = hamowanie aktywności neuronów NA, ACh, DA, 5-HT
Działanie kliniczne BDZ:
psychotropowe
sedatywne
nasenne
przeciwdrgawkowe
miorelaksacyjne
Farmakokinetyka BDZ:
dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego
stężenie max 1-3 h (pewne różnice między poszczególnymi preparatami)
wiązanie z białkami osocza 85-95%
szybka dystrybucja, właściwości lipofilne
łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, łożysko i do mleka matki
biotransformacja w wątrobie, niektóre metabolity wykazują aktywność farmakologiczną (diazepam, klobazam)
Wskazania do stosowania BDZ:
„głupi Jaś” przed operacją (niepamięć wsteczna)
zespół lęku uogólnionego
lęk napadowy
lęk fobiczny
lęk w przebiegu schorzeń psychosomatycznych
zespół abstynencyjny w stanach uzależnień
zaburzenia snu
padaczka
stany spastyczne mięśni
akatyzja poneuroleptyczna
premedykacja
Przeciwwskazania do stosowania BDZ:
Bezwzględne: Względne:
zatrucia lekami psychotropowymi - ciąża
zatrucia alkoholem - karmienie piersią
wstrząs - niewydolność nerek, wątroby, krążenia
zaburzenia oddechowe pochodzenia ośr. - prowadzenie samochodu
miastenia
Zasady stosowania:
przed rozpoczęciem kuracji rozważyć: wskazania, długość leczenia, rodzaj leku
stosować najmniejsze skuteczne dawki
nie dłużej niż 4 miesiące w terapii zaburzeń lękowych i 1 miesiąc przy bezsenności
odstawiać stopniowo
unikać stosowania u osób ujawniających skłonności do uzależnień lub z zaburzeniami osobowości
unikać stosowania u osób starszych
zwracać uwagę na interakcje lekowe
Objawy niepożądane:
OUN - senność, uczucie znużenia, zaburzenia koncentracji i uwagi, upośledzenie pamięci
Uwaga! Możliwość wystąpienia objawów paradoksalnych (starsi, alkoholicy) - niepokój ruchowy, drżenie mięśniowe, bezsenność, agresywność
narząd wzroku - zaostrzenie przebiegu jaskry, zamglone widzenie
objawy alergiczne
objawy hematologiczne - leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia
płód i noworodek - zaburzenia rozwoju i wady płodu
duże dawki - depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego
Objawy zatrucia:
senność
spowolnienie ruchów
wpływ na napięcie mięśniowe
ataksja, dyzartria
podwójne widzenie
podniecenie ruchowe
śpiączka
Postępowanie lecznicze:
monitorowanie układu krążenia i oddechowego
flumazenil i.v. 0,2-1,0 mg (nie przekraczać 1 mg w 1 dawce, 3 mg w ciągu godziny)
Objawy odstawienia:
zaburzenia snu, niepokój, lęk, drażliwość, bóle głowy i mięśni, nudności, wymioty, zlewne poty, zamazane widzenie, nadwrażliwość na hałasy, poczucie derealizacji
Powikłania: majaczenia, drgawki
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Cechy rozpoznania „dużej depresji”:
Współwystępowanie w tym samym czasie co najmniej 5 spośród wymienionych niżej objawów, w tym 1. i/lub 2. Objawy utrzymują się niemal przez cały dzień, co najmniej 2 tygodnie.
nastrój depresyjny
wyraźne zmniejszenie zainteresowań lub satysfakcji z wykonywanych czynności
wyraźna zmiana masy ciała (chudnięcie lub tycie)
bezsenność lub wzmożona senność
pobudzenie lub zahamowanie ruchowe
zmęczenie
poczucie małej wartości
zaburzenia koncentracji
nawracające myśli o śmierci, samobójstwie
Klasyfikacja chorób afektywnych:
- choroba afektywna dwubiegunowa (psychoza maniakalno-depresyjna)
- choroba afektywna jednobiegunowa (depresja nawracająca)
- dystymia (przewlekła subdepresja)
- psychoza schizoafektywna
Schorzenia organiczne OUN z towarzyszącą depresją:
procesy zwyrodnieniowe - zanik mózgu
choroba Alzheimera
pląsawica Huntingtona
zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe
choroba Parkinsona
stwardnienie rozsiane
guzy mózgu (zwłaszcza płata czołowego i skroniowego)
stany pourazowe (zwłaszcza płata czołowego i skroniowego)
choroby naczyniowe mózgu:
miażdżyca naczyń mózgowych, niewydolność krążenia mózgowego, krwiak
Leki:
β-blokery
leki hipotensyjne
antagoniści kanałów wapniowych
steroidy nadnerczowe, ACTHHHhj
leki przeciwgruźlicze
leki przeciwnowotworowe
doustne środki antykoncepcyjne
neuroleptyki
leki wpływające na receptor opioidowy
leki o działaniu dopaminergicznym
leki o działaniu przeciwserotoninowym
leki przeciwhistaminowe
środki hamujące syntezę katecholamin
środki wywierające wpływ cholinergiczny
leki o wpływie GABA-ergicznym
środki o działaniu noradrenergicznym
Choroby somatyczne:
endokrynopatie:
nadczynność lub niedoczynność tarczycy lub przytarczyc
choroba Cushinga, choroba Addisona
niewydolność przedniego płata przysadki
cukrzyca
porfirie
okres okołoporodowy, klimakteryjny, przedmiesiączkowy, przerwanie ciąży
infekcje wirusowe: AIDS, grypa, WZW
przewlekłe infekcje: gruźlica, kiła, malaria, mononukleoza
choroby miąższowe: uszkodzenie nerek lub wątroby (z niewydolnością)
choroby układowe: RZS, SLE, łuszczyca
nowotwory złośliwe (phaeochromocytoma)
hemodializa, pozaustrojowa niewydolność nerek
zabiegi chirurgiczne: przeszczepy narządów i tkanek, zabiegi na otwartym sercu
choroby przewlekłe (nieuleczalne)
niedobory witamin (B12, B1, kwasu foliowego)
przewlekłe zatrucia: tal, ołów
Leki przeciwdepresyjne - leki usuwające objawy zespołu depresyjnego niezależnie od ich etiologii.
Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych (budowa chemiczna):
leki o budowie trójpierścieniowej (TLPD), m.in. imipramina, amitryptylina, klomipramina (częstość poprawy ok. 70%)
leki o budowie innej niż powyższe (dwu-, czteropierścieniowe): mianseryna, moklobemid, sertralina, paroksetyna, fluoksetyna, tianeptyna (Koaxyl) - hicior! Hamuje nadmiernie pobudzoną oś podwzgórze-przysadka
Profil działania leków przeciwdepresyjnych:
leki o wyraźnym działaniu przeciwlękowym i uspokajającym, bez wyraźnego wpływu na napęd psychoruchowy (doksepina, trimipramina)
leki o słabszym działaniu przeciwlękowym i umiarkowanym wpływie na napęd (amitryptylina, imipramina, klomipramina, fluoksetyna)
leki nie wykazujące działania przeciwlękowego i uspokajającego, a działające odhamowująco na napęd (dezypramina, nortryptylina, protryptylina)
Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych (mechanizm działania):
leki, których mechanizm działania związany jest głównie z hamowaniem wychwytu zwrotnego niektórych monoamin, pełniących rolę neuroprzekaźników w OUN (NA, 5-HT)
inhibitory wychwytu obu monoamin
inhibitory nieselektywne NA i 5-HT działające również na inne układy przekaźnikowe (ACh, dopamina) - wszystkie TLPD
inhibitory selektywne NA i 5-HT nie wpływające na inne rodzaje przekaźnictwa - wenaflaksyna
inhibitory wychwytu 5-HT, do których należą niektóre nowe LPD - fluoksetyna (Prozac), paroksetyna, sertralina
leki, których mechanizm działania związany jest hipotetycznie z bezpośrednim wpływem na receptory neuronów, głównie noradrenergicznych - mianseryna
leki, których wpływ leczniczy wiąże się z hamowaniem aktywności monoaminooksydazy (MAO) i zmniejszeniu degradacji amin katecholowych i indolowych - inhibitory MAO
nieselektywne inhibitory MAO - hamują aktywność MAO A i B - fenelzyna
selektywne inhibitory MAO - hamują aktywność jednego enzymu:
MAO A - moklobemid
MAO B - selegilina
inne leki:
niektóre neuroleptyki wykazujące poza działaniem przeciwpsychotycznym umiarkowany wpływ przeciwdepresyjny - chlorprotyksen, sulpiryd, trioridazyna, lewomepromazyna
węglan litu
Leczenie LPD:
Leczenie rozpoczyna się do mniejszych dawek (TLPD - 50-70 mg/dobę), a następnie zwiększa się do dawki optymalnej (2-4 tygodnie)
Wyraźne działanie lecznicze uzyskuje się po 12-14 dniach stosowania
W przypadku uzyskania utrwalonej poprawy dawkę stopniowo zredukować do ½ dawki terapeutycznej
Leczenie podtrzymujące prowadzi się co najmniej 6 miesięcy
Brak działania przeciwdepresyjnego po 6-8 tygodniach można traktować jako „niewrażliwość” chorego na lek
Efekt synaptyczny - kilka dni
Efekt terapeutyczny - 6-8 tygodni
Okno terapeutyczne - powyżej pewnej dawki efektywność spada, przekroczenie dawki powoduje nasilenie objawów depresji
Wskazania:
depresje endogenne
lęk napadowy - zapobieganie epizodom lęku (imipramina, dezipramina)
zespół natręctw (klomipramina)
zespoły bólowe (tzw. ból psychogenny - klomipramina, amitryptylina)
moczenie nocne u dzieci (imipramina)
zespół hiperkinetyczny z zaburzeniami uwagi u dzieci
nerwice pourazowe (amitryptylina, imipramina)
Przeciwwskazania:
jaskra (zamknięcie kąta przesączania)
znaczne zaburzenia rytmu serca (tachykardia, migotanie przedsionków) (kardiotoksyczność)
ostra niewydolność naczyń wieńcowych, okres bezpośrednio po zawale
znaczne nadciśnienie tętnicze i hipotonia
Działania niepożądane i powikłania podczas stosowania selektywnych inhibitorów 5-HT ?
utrata łaknienia
nudności, wymioty, biegunka
bezsenność
bóle głowy
pojawienie się niepokoju, lęku, podniecenia ruchowego
osłabienie orgazmu, brak ejakulacji
zespół serotoninowy: zaburzenia świadomości, niepokój, mioklonie, drżenia mięśniowe, wzmożenie odruchów ścięgnistych i okostnowych
MOKLOBEMID (AURORIX)
Mechanizm działania: odwracalne hamowanie MAO A (zahamowanie metabolizmu NA, DA, 5-HT i wzrost ich
stężenia w szczelinie presynaptycznej
Charakterystyka:
skuteczność przeciwdepresyjna na poziomie TLPD
szybsza odpowiedź kliniczna niż po innych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny
poprawa dysfunkcji seksualnych
lek dobrze tolerowany
nie zaburza sprawności psychomotorycznej
szybsze działanie przeciwlękowe
WĘGLAN LITU
Mechanizm działania: niejasny - regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej i stabilizacja błony komórkowej
neuronów noradrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych.
Działania niepożądane: ↑ pragnienia, nudności, bóle brzucha, drżenie rąk, osłabienie mięśni, senność,
↑ diurezy (↓ wydzielania ADH)
Powikłania:
napady drgawek
ataksja
zaburzenia widzenia i mowy
zaburzenia świadomości
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Na padaczkę choruje 1% populacji (małe dzieci i osoby powyżej 60 roku życia).
Padaczka to zespół chorobowy, którego podstawowym objawem są nawracające napady padaczkowe powstałe wskutek nieprawidłowych nadmiernych wyładowań bioelektrycznych w neuronach.
Klasyfikacja napadów padaczkowych:
Napady częściowe
z objawami prostymi (bez zaburzeń świadomości) ruchowymi, czuciowymi, wegetatywnymi
z objawami złożonymi (z zaburzeniami świadomości)
wtórnie uogólnione
Napady uogólnione (bez początku ogniskowego, obustronnie symetryczne)
nieświadome typowe i nietypowe
miokloniczne
atoniczne
kloniczne, toniczne i toniczno-kloniczne
Jednostronne
Niesklasyfikowane
Patogeneza:
zaburzenia morfologiczne lub czynnościowe
genetycznie uwarunkowane obniżenie progu pobudliwości nerwowej
czynniki prowokujące napad (np. TV, stroboskop)
Czy padaczka jest chorobą uleczalną?
po 15-20 latach choroby: 50% nie bierze leków, nie ma objawów chorobowych
20-30% bierze leki, nie ma napadów
20-30% ma napady pomimo leczenia (tzw. padaczka lekooporna)
(ok. 10-15% lekooporność prawdziwa)
Przyczyny drgawek:
Procesy uszkadzające mózgowie
Choroby układowe
schorzenia metaboliczne i zaburzenia biochemiczne
guzy mózgu
encefalopatie metaboliczne
niedokrwienie
hipomagnezemia
Leki:
aminofilina, baklofen, barbiturany, butyrofenony, cefalosporyny, digoksyna, fenotiazyny, fluoksetyna, inhibitory MAO, kokaina, leki przeciwhistaminowe, leki hipoglikemizujące, lidokaina
Toksyny:
alkohol, ołów, fosfor, glin, CO, związki fosforoorganiczne
2 neuroprzekaźniki: GABA - hamujący, glutaminian - pobudzający
Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych:
1) nasilenie działania GABA
hamowanie czynności kanałów sodowych i związane z tym zmniejszenie uwalniania pobudzających aminokwasów
hamowanie napięciozależnych niskoprogowych kanałów wapniowych typu T
Leczenie przyszłości:
agoniści receptorów adenozynowych A1
leki otwierające ATP-zależne kanały potasowe
Synapsa:
kanał sodowy ← zahamowanie kanału = nie ma depolaryzacji błony presynaptycznej
nie uwalnia się (pobudzający) glutaminian
nie łączy się z receptorami NMDA, AMPA i kainowym
nie ma pobudzenia, depolaryzacji, wzrostu stężenia Ca2+ w kom.
hamują kanał: karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy, lamotrygina, gabapentyna, felbamat, topiramat
Glutaminian
receptory: hamowane: NMDA ← felbamat
kainowy ← topiramat
Synapsa konkurencyjna (osłabiona w padaczce, za mało GABA):
↑ syntezy GABA
↓ rozpadu GABA: kwas walproinowy, wigabatyna
benzodiazepiny i barbiturany zwiększają powinowactwo GABA do receptora
Leki przeciwpadaczkowe:
I generacji (stare): luminal, fenytoina
II generacji: karbamazepina, kwas walproinowy
III generacji: wigabatyna, lamotrygina, gabapentyna
Leczenie 1 lekiem:
↓ ↓
dobra kontrola napadów 70% niezadowalająca kontrola napadów 30%
2 lub 3 leki
↓ ↓
OK 15% nie OK 15% (nowy lek lub 10% lekooporność lub operacja)
Działania niepożądane:
karbamazepina: podwójne widzenie, oczopląs, zawroty głowy, senność, ataksja
etosuksymid: nudności, wymioty, senność, ataksja
fenobarbital senność, oczopląs, ataksja, depresja ośrodka oddechowego, śpiączka
prymidon: senność, zawroty głowy
fenytoina: zawroty głowy, ataksja, oczopląs, senność, polineuropatia, przerost dziąseł
kwas walproinowy: senność, dolegliwości żołądkowe, małopłytkowość, hirsutyzm
Nie stosować BDZ w leczeniu przewlekłym!
Nie zmieniać leku nagle.
Leczyć jednym lekiem.
KARBAMAZEPINA
iminodiabenzyl, budową przypomina TLPD - imipraminę
wiązanie z białkami 80-90%; lipofilny → silnie przenika do mózgu, kumulacja w tkance tłuszczowej
czynne metabolity (metabolizowany w wątrobie):
10,11-epoksyd karbamazepiny powstaje przy udziale cytochromu P450
pobudzając aktywność P450 nasila swój własny metabolizm = autoindukcja
konieczność znajomości interakcji
wąski współczynnik terapeutyczny (łatwo przekroczyć); konieczna terapia monitorowana
objawy niepożądane:
zależne od dawki: podwójne widzenie, senność, oczopląs, nieostre widzenie, hipokaliemia
związane z nadwrażliwością: wysypki skórne, agranulocytoza, anemia aplastyczna, trombocytopenia
KWAS WALPROINOWY
silne wiązanie z białkami
metabolity toksyczne, hamują enzymy mikrosomalne
znajomość interakcji
FENYTOINA
silne wiązanie z białkami
zmniejsza stężenie witaminy K i kwasu foliowego
kinetyka nieliniowa - minimalna zmiana dawki = nieproporcjonalna zmiana stężenia we krwi
pobudza enzymy mikrosomalne
Kobiety w ciąży a padaczka:
leki przeciwdrgawkowe są teratogenne (wady występują 3-4x częściej)
najbardziej: kwas walproinowy i fenytoina
najlepsza karbamazepina
Cechy leków przeciwdrgawkowych III generacji:
duża swoistość działania farmakologicznego
stosowane jako leki dodatkowe do innego leku przeciwpadaczkowego
mała toksyczność narządowa i ze strony OUN
wysoka cena
Drgawki dłuższe niż 15-20 minut = zagrożenie życia
Leczenie stanu padaczkowego:
0-5 minut:
potwierdzić rozpoznanie
podać tlen cewnikiem donosowym
ocenić podstawowe czynności życiowe
uzyskać dostęp do żyły, oznaczyć podstawowe parametry (pobrać krew)
6-9 minut:
100mg tiaminy
50ml 40% glukozy
10-20 minut:
lorazepam 0,1mg/kg m.c i.v. z szybkością 2mg/min max 4mg
lub diazepam 0,2 mg/kg m.c. i.v. z szybkością 5mg/min max 20mg
jeśli drgawki się utrzymują:
podać diazepam powtórnie po 5 minutach
po zastosowaniu diazepamu podać nasycającą dawkę fenytoiny
jeśli się przedłużają:
dodatkowa dawka fenytoiny do dawki max 30mg/kg
fenobarbital w dawce 20mg/kg i.v. z szybkością 60mg/min
jeśli nie ustępują:
znieczulenie ogólne (pentobarbital, midazolam, propofol)
koniecznie: intubacja, sztuczna wentylacja, leki zwężające naczynia
kwas walproinowy: bolus (szybka infuzja dożylna): w ciągu 3-5 minut w dawce 15mg/kg m.c.; po 30 minutach wlew dożylny w dawce 1mg/kg m.c./godz.
LEKI ZNIECZULENIA OGÓLNEGO
Znieczulenie ogólne (narkoza) to stan okresowego zahamowania czynności OUN z wyjątkiem ośrodka naczyniowo-ruchowego
I oddechowego, wywołany przez środki znieczulenia ogólnego (anaesthetica generalia).
Cechy leków:
analgesia - zniesienie czucia bólu
hypnosis - utrata świadomości wyrażająca się snem
amnesia - niepamięć
areflexio - zahamowanie większości ośrodków nerwowych
myorelaxatio - zmniejszenie napięcia odruchów mięśniowych
Teorie działania leków:
fizyczne:
lipidowa
tworzenie się mikrokryształów
zmiana napięcia powierzchniowego → zaburzenia metaboliczne
zmiana przepuszczalności błony komórkowej dla jonów → zaburzenia depolaryzacji neuronów
wpływ na wiązania van der Waalsa
biochemiczna: zmniejszenie procesów utleniania i zaburzenie fosforylacji oksydacyjnej w neuronach mózgowych
neurofizjologiczna: zaburzenia przewodnictwa w synapsach neuronów w OUN → zmiany w EEG
Przebieg działania leków:
1. okres - oszołomienie (rausz) = stadium analgesiae
2. okres - pobudzenie = stadium excitationis
3. okres - znieczulenie chirurgiczne = stadium anaesthesiae chirurgicae
4. okres - asfiksja = stadium asphycticum (tu już działania niepożądane, zaburzenia oddychania, bezdech)
Wziewne środki anestetyczne:
Lotne ciecze anestetyczne:
etery: eter dwuetylowy (historia!), desfluran, enfluran, izofluran, sewofluran
węglowodory halogenowe: halotan
Gazy anestetyczne: podtlenek azotu (gaz rozweselający), O2, CO2 (w mieszankach)
HALOTAN
układ oddechowy: nie drażni dróg oddechowych, utrata odruchów z krtani i gardła, obniża wydzielanie
ślinianek i gruczołów w drogach oskrzelowych
układ krążenia: inotropowo (-), hipotensja, wzrost ciśnienia w prawy przedsionku, częste arytmie
układ pokarmowy: zahamowanie motoryki
macica: zwiotczenie
mięśnie szkieletowe: zwiotczenie
Wady:
słaba analgezja
toksyczność:
depresja oddechowa
działanie depresyjne na serce (obniżenie kurczliwości i pojemności minutowej, zaburzenia rytmu)
wpływ na nerw błędny
↓ kurczliwości naczyń
↓ przepływu trzewnego
↑ przepływu przez mięśnie szkieletowe i naczynia mózgowe
↓ ciśnienia
krwawienia śródmiąższowe
↓ perystaltyki przewodu pokarmowego
↓ temperatury
hepatopatie
Dożylne środki anestetyczne:
Szybko działające (indukcyjne):
barbiturany: (stary podział: barbiturany i nie-barbiturany)
metoheksytal
tiobarbiturany (zawierają siarkę, wpływ na kinetykę → szybko i krótko): tiopental, tiamylal
związki imidazolowe: etomidat
alkilowe związki fenolowe: propofol
Wolno działające (podstawowe środki nasenne):
ketamina
benzodiazepiny: diazepam, flunitrazepam, midazolam
opioidy stosowane w dużych dawkach: fentanyl, alfentanyl, sulfentanyl
mieszanki neuroleptyczne: opioid + neuroleptyk (NLA = neuroleptoanalgezja)
Wziewne: Dożylne:
halotan (Halan, Narcotan) 1. barbiturany 2. inne
metoksyfluran (Penthrane) heksobarbital (Narcosan) ketamina (Ketalar)
enfluran (Enthrane) tiopental (Penthonal) propaminid (Epontol)
foran tiobutabarbital (Brevinarcon) altezyna
cyklopropan metoheksytal (Brietal)
Toksyczność infuzyjnych barbituranów:
hiperalgezja
depresja oddechowa
bradykardia, hipotensja, działanie kardiodepresyjne (niemiarowości, nagłe zatrzymanie krążenia)
zmniejszenie przemiany materii
zmniejszenie perystaltyki i tonusu przewodu pokarmowego
regurgitatio (niebezpieczeństwo wystąpienia zespołu Mendelsona - zachłystowe zapalenie płuc)
indukcja enzymów wątrobowych
zmiany miejscowe
CHLOROWODOREK KETAMINY = KETALAR
Działanie:
OUN: szybka anestezja, koszmary senne
układ krążenia: wzrost częstości skurczów mięśnia sercowego, wzrost ciśnienia, wzrost zużycia tlenu
układ oddechowy: po podaniu i.v. przemijający bezdech, raczej nie upośledza odruchów gardła i krtani
mięśnie szkieletowe: wzrost napięcia, ruchy mimowolne
układ pokarmowy: zwiększenie wydzielania gruczołów ślinowych
oko: wzrost ciśnienia śródgałkowego
Wskazania:
chorzy o wysokim ryzyku operacyjnym
anestezja pediatryczna
anestezja w wypadkach zbiorowych
analgezja i sedacja
kraje rozwijające się
Przeciwwskazania:
niedrożność dróg oddechowych
wzrost ciśnienia śródczaszkowego
Premedykacja to podanie leków na 1-2 godziny przed znieczuleniem. Ma na celu:
zmniejszenie niepokoju i lęku
zmniejszenie wydzielania w drogach oddechowych
nasilenie hipnotycznego działania środków anestetycznych
zahamowanie nudności i wymiotów pooperacyjnych
uzyskanie amnezji
zmniejszenie objętości i podwyższenie pH soku żołądkowego
osłabienie odruchów wagalnych
osłabienie odpowiedzi współczulno-nadnerczowej
Leki stosowane w premedykacji:
benzodiazepiny, analgetyki opioidowe, butyrofenony (neuroleptyki), fenotiazyny (neuroleptyki), środki antycholinergiczne = cholinolityczne (skopolamina)
Neuroleptoanalgezja jest stanem osiągniętym przez zastosowanie środka neuroleptycznego w połączeniu z silnym narkotycznym lekiem przeciwbólowym; najczęściej Droperydol + Fentanyl (tzw. NLA)
Środki zwiotczające I rzędu: = alkaloidy kurary i syntetyczne kuraryny (środki pachykurarowe)
naturalne:
D-tubokuraryna
Toksyferyna
syntetyczne:
galamina (tricuran, Flaxedil)
alkuronium (alloferin)
pancuronium
benzkwinionum i inne
mechanizm działania: kompetycyjny antagonizm z ACh - chwiejny blok polaryzacyjny
działanie na płytkę daje:
porażenie wiotkie
zanik napięcia mięśni szkieletowych
zniesienie odruchów
zniesienie ruchów dowolnych
zastosowanie:
w chirurgii, w psychiatrii, w zatruciach truciznami drgawkowymi (strychnina, botulina)
przeciwwskazania do stosowania środków I rzędu:
miasthenia gravis
choroby alergiczne (bo wzrasta poziom histaminy)
choroby wątroby (bo metabolizowane w wątrobie)
histaminemia odpowiedzialna za:
pokrzywkę, ślinotok, zwiększenie wydzielania HCl w żołądku, nawet zapaść
Środki zwiotczające II rzędu: = środki leptokurarowe, pseudokuraryny
suksametonium - bursztynian dwucholiny
chlorosukcylina - scoline
mechanizm działania: blok depolaryzacyjny płytki
zastosowanie:
elektrowstrząsy
nastawianie zwichnięć i złamań
przeciwwskazania:
schorzenia nerek
choroby mięśni (nużliwość)
genetycznie uwarunkowany niski poziom esterazy cholinowej (Ech) w osoczu
choroby oczu (↑ ciśnienia śródgałkowego), jaskra
przedawkowanie - porażenie mięśni szkieletowych
Środki zwiotczające III rzędu:
zaburzenia przewodnictwa
jad kiełbasiany
pozajelitowe podanie jonów magnezu (podanie doustne daje efekt przeczyszczający)
duże dawki antybiotyków
dantrolen - działanie ośrodkowe i na mięśnie szkieletowe
- zmniejszone uwalnianie Ca z siateczki śródplazmatycznej
baklofen - pochodna GABA
1