Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewn
ę
trznych
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2012/2013
ZAPALENIA NACZY
Ń
Wybrane zagadnienia
Definicja
Heterogenna grupa chorób,
których wspóln
ą
cech
ą
jest wyst
ę
powanie
nacieków zapalnych i martwicy
ś
ciany naczynia
,
z ró
ż
nym nasileniem w poszczególnych narz
ą
dach,
co warunkuje obraz kliniczny i przebieg choroby
Patogeneza zapale
ń
naczy
ń
Kompleksy immunologiczne (IC)
Odkładanie si
ę
IC w
ś
cianie naczynia
→
→
uwalnianie histaminy, bradykininy i leukotrienów
→
→
zwi
ę
kszanie przepuszczalno
ś
ci
ś
ciany naczynia
→
→
aktywacja składowych dopełniacza (C5a)
→
→
naciekanie
ś
ciany naczynia przez granulocyty
oboj
ę
tnochłonne
→
fagocytoza IC
→
→
uwalnianie substancji wewn
ą
trzkomórkowych
→
→
dalsze uszkadzanie
ś
ciany naczynia
→
→
nacieki komórek jednoj
ą
drowych
→
→
zmniejszenie
ś
wiatła naczynia
CI
Histamina
bradykinina
LT4
CI
CI
C5a
CI
Patogeneza zapale
ń
naczy
ń
Kompleksy immunologiczne (IC)
CI
C
I
Działanie cytotoksyczne
Antygeny HLA w
ś
ródbłonku naczy
ń
→
→
wydzielanie IL 1
→
→
pobudzanie limfocytów T oraz stymulowanie
powstawania ELAM – 1 i VCAM – 1
→
→
zwi
ę
kszenie adhezji limfocytów do
ś
ródbłonka naczy
ń
Patogeneza zapale
ń
naczy
ń
HLA HLA
HLA
HL
A
IL-1
ELAM-1
VCAM-1
Działanie cytotoksyczne
Patogeneza zapale
ń
naczy
ń
Typ
Typ
c
c
-
-
ANCA
ANCA
proteinaza 3 (PR3)
BPI (bactericidal permeability increasing protein)
Typ
Typ
p
p
-
-
ANCA
ANCA
mieloperoksydaza (MPO)
elastaza,katepsyna,laktoferyna, lizozym,
azurocydyna
Przeciwciała ANCA
(
antineutophil cytoplasmatic antibodies
)
Patogeneza zapale
ń
naczy
ń
wg Jennette JC i wsp
ANCA
ANCA Ag
cytokiny
receptory cytokin
receptor Fc
molekuły adhezyjne
receptory molekuł adhezyjnych
TNF
α
, GM-CSF,
IL-18
Patogeneza ANCA (+) zapale
ń
naczy
ń
Podział zapale
ń
naczy
ń
(Chapel Hill Consensus 1994)
Zapalenie du
ż
ych naczy
ń
Zapalenie
ś
rednich naczy
ń
Zapalenie małych naczy
ń
olbrzymiokomórkowe zapalenie t
ę
tnic
choroba Takayasu
guzkowe zapalenie t
ę
tnic
zespół Kawasaki
Ziarniniakowato
ść
Wegenera
*
Zespół Churg – Strauss
Mikroskopowe zapalenie naczy
ń
Plamica Schönleina - Henocha
Leukoklastyczne zapalenie naczy
ń
Krioglobulinemia mieszana
*Obecnie Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) – ziarniniakowato
ść
z zapaleniem naczy
ń
Ziarniniakowato
ść
Wegenera (GPO)
Mikroskopowe zapalenie naczy
ń
Zespół Churg–Strauss
Plamica Schönlein-Henoch’a
Krioglobulinemia mieszana
Leukoklastyczne zapalenie naczy
ń
Podział zapale
ń
małych naczy
ń
ze wzgl
ę
du na obecno
ść
ANCA
Zapalenia ANCA (+)
Zapalenia ANCA (-)
GPA - ziarniniakowato
ść
z zapaleniem
naczy
ń
(Wegenera)
Zmartwiaj
ą
ce ziarniniakowe uogólnione zapalenie naczy
ń
dotycz
ą
ce zwłaszcza górnego i dolnego pi
ę
tra układu
oddechowego oraz nerek
85% stanowi posta
ć
uogólniona z zaj
ę
ciem nerek
szczyt zachorowa
ń
4 – 6 dekada
ż
ycia
pocz
ą
tek choroby cz
ę
sto zwi
ą
zany z infekcj
ą
lub
substancjami toksycznymi
górne drogi oddechowe
(60-80%)
-
ś
luzowo -ropna wydzielina z nosa
-
krwotoki z nosa
-
zapalenie zatok
-
tworzenie owrzodze
ń
i strupów
-
zapalenie ucha zewn
ę
trznego i
ś
rodkowego
dolne drogi oddechowe
(75%)
-
kaszel, duszno
ść
, krwioplucie;
-
w rtg: zmiany guzkowe, rozlane nacieki z tworzeniem jam
zmiany w nerkach
(80%)
-
zespół nefrytyczny
-szybko post
ę
puj
ą
ca niewydolno
ść
nerek
-biopsja nerki: gwałtownie post
ę
puj
ą
ce kzn
GPA (z. Wegenera)– obraz kliniczny
Bóle du
ż
ych stawów (60%)
Zmiany skórne (40%): rumie
ń
, guzki, owrzodzenia,
wysypka krwotoczna,
livedo
reticularis
Neuropatie obwodowe, encefalopatie
Narz
ą
d wzroku (65%): zapalenie spojówek, twardówki,
nerwu wzrokowego
GPA (z. Wegenera)– obraz kliniczny
INDUKCJA
REMISJI
LECZENIE
PODTRZYMUJ
Ą
CE
GPA (z. Wegenera) – leczenie
Uogólnione zapalenie naczy
ń
CYCLOFOSFAMID
pulsy do
ż
ylne 15 mg/kg mc co 2 – 3 tyg
doustnie 2 mg/kg mc (max 200 mg/d)
PREDNIZON
doustnie 1 mg/kg mc
3 – 6 m-cy
szybka redukcja
dawki
GPA (z. Wegenera) – leczenie
CYCLOFOSFAMID
pulsy do
ż
ylne 15 mg/kg mc co 2 – 3 tyg
doustnie 2 mg/kg mc (max 200 mg/d)
METYLPREDNIZOLON
do
ż
ylne wlewy 500 – 1000 mg
doustnie 1 mg/kg mc
PLAZMAFEREZY
3 – 6 m-cy
szybka redukcja
dawki
Ci
ęż
kie ogólnione zapalenie naczy
ń
GPA (z. Wegenera)– leczenie
PREDNIZON
doustnie
AZATIOPRYNA
doustnie 2 mg/kg mc
Redukcja dawki
Jak długo?
Leczenie podtrzymuj
ą
ce
GPA (z. Wegenera)– leczenie
Inne metody leczenia
GPA (z. Wegenera)– leczenie
Metotreksat
Rituksymab
1. Sterydy
2. Cyklofosfamid
Działanie rituksymabu na komórk
ę
B
GPA (z. Wegenera)– leczenie
Mikroskopowe zapalenie naczy
ń
(MPA)
Objawy
ogólne : gor
ą
czka
bóle kostno–stawowe
zm
ę
czenie
niedokrwisto
ść
Duszno
ść
(nacieki w płucach)
Zmiany skórne: plamica
livedo
reticularis
owrzodzenia
Polineuropatia
Zespół nefrytyczny
Obraz kliniczny MPA
klinika
pANCA
wykładniki zaka
ż
enia HBV
Rozpoznawanie i leczenie MPA
glikokortykosteroidy
cyklofosfamid
Rozpoznawanie
Leczenie
(podobnie jak w GPA)
Plamica Schönleina-Henocha
Układowe zapalenie małych naczy
ń
zwi
ą
zane z odkładaniem si
ę
kompleksów immunologicznych
zawieraj
ą
cych IgA
cz
ęś
ciej u dzieci (4-5 r
ż
); w
ś
ród dorosłych cz
ęś
ciej młodzi
m
ęż
czy
ź
ni
zaj
ę
cie skóry, stawów, nerek i przewodu pokarmowego
czynniki patogenetyczne:
Plamica Schönleina-Henocha
-antygeny bakteryjne, wirusowe
-antygeny pokarmowe
-leki (penicylina, chinolony, tetracykliny, sulfonamidy,aspiryna,
paracetamol, cyklosporyna, streptokinaza, lizynopril, enalapril)
skóra – 90% (
leukoklastyczne zapalenie naczy
ń
)
p.pokarmowy- 60% (
bóle brzucha, nudno
ś
ci, wymioty, smoliste stolce
)
układ stawowo-mi
ęś
niowy – 75%
nerki – 50% (
aktywny osad moczu, zespół nerczycowy, AKI
)
CUN – 10%
górne i dolne drogi oddechowe – 5%
objawy ogólne (gor
ą
czka, osłabienie)
Obraz kliniczny plamicy
Schönleina-Henocha
KLASYFIKACJA
TYP ZMIAN
10-letnie
prze
ż
ycie
I Zmiany minimalne
Nieznaczne zwi
ę
kszenie liczby komórek
mezangium, bez sklerotyzacji i półksi
ęż
yców
90%
II Zmiany podobne do
FSGS
Ogniskowa i segmentalna sklerotyzacja, ze
zwi
ę
kszeniem liczby komórek mezangium, bez
półksi
ęż
yców
90%
III Ogniskowe,
proliferacyjne kzn
Ogniskowa proliferacja mezangium, mog
ą
by
ć
obecne półksi
ęż
yce;
55%
IV Rozlane
proliferacyjne kzn
Rozplem mezangium > 50% kł
ę
buszków, mog
ą
by
ć
półksi
ęż
yce, zmiany maj
ą
charakter rozlany
20%
V Zmiany zaawansowane
> 40% kł
ę
buszków sklerotycznych
> 40% cewek atroficznych
20%
Zmiany w nerkach
w plamicy Schönleina-Henocha
Zale
ż
nie od zmian histopatologicznych i obrazu
klinicznego (zespół nerczycowy, GFR, NT)
glikokortykosteroidy
cyklofosfamid
azatiopryna
plazmaferezy
Zmiany w nerkach
w plamicy Schönleina-Henocha
Zespół Goodpasture’a
Współistnienie
gwałtownie post
ę
puj
ą
cego kzn
i krwotocznego zapalenia płuc
z obecno
ś
ci
ą
przeciwciał
przeciwko składnikom kolagenu w błonie
podstawnej
kł
ę
buszków i p
ę
cherzyków płucnych
endotelium
przerwa w bonie
podstawnej
zlogi przecicial anty - GBM
rozplem komórek nabonka
ściennego torebki Bowmana
wlóknik
błona podstawna
GBM
podocyty
4
4
5
3
3
5
4
4
3
5
5
3
czynnik
wyzwalający
4
4
3
5
5
3
limf T limf B
szczyt zachorowa
ń
2-3 i 6-7 dekada
ż
ycia
cz
ęś
ciej choruj
ą
m
ęż
czy
ź
ni
predyspozycja genetyczna ? (HLA DR 15, DR 4)
poprzedzone:
Zespół Goodpasture’a
-
infekcj
ą
-ekspozycj
ą
na CO, nikotyn
ę
, kurz metaliczny
-podawaniem D-penicylaminy
-inhalacj
ą
kokainy
Objawy płucne: kaszel
duszno
ść
krwioplucie
Objawy ze strony nerek: ostry zespół nefrytyczny
upo
ś
ledzenie czynno
ś
ci nerek
obrz
ę
ki
nadci
ś
nienie t
ę
tnicze
O
bjawy ogólne: gor
ą
czka
dreszcze
spadek masy ciała
bóle stawów
nudno
ś
ci, wymioty
Objawy kliniczne zespołu Goodpasture’a
przeciwciała anty - GBM
leukocytoza, niedokrwisto
ść
mikrocytarna
niewydolno
ść
oddechowa
Rtg kl piersiowej: zmiany naciekowe odpowiadaj
ą
ce
obszarom krwotoków płucnych
Badania dodatkowe w zespole
Goodpasture’a
plazmaferezy
(wymiana 3-4L)
+
metyloprednizolon
10–15 mg/kgmc
prednizon
1 mg/kgmc/d
+
cyclofosfamid
0.75 g/m
2
14 dni
do ust
ą
pienia
krwioplucia
2 x (-) aGBM
6 miesi
ę
cy
3 miesi
ą
ce
Leczenie zespołu Goodpasture’a
Zespół hemolityczno – mocznicowy
HUS (hemolytic uremic syndrome)
i
Zakrzepowa plamica małopłytkowa
TTP (thromotic thrombocytpenic purpura)
MIKROANGIOPATIE
ZAKRZEPOWE
Choroby o ró
ż
nej patogenezie, charakteryzuj
ą
ce si
ę
powstawaniem w małych t
ę
tniczkach i arteriolach
zakrzepów zło
ż
onych z agregatów płytek krwi,
czynnika von Willebranda i włóknika.
zakrzepy w
ś
cianie i
ś
wietle naczy
ń
blokada mikrokr
ąż
enia
małopłytkowo
ść
zu
ż
ycie płytek
hemoliza wewn
ą
trznaczyniowa
schistocyty we krwi
Mikroangiopatie zakrzepowe
INFEKCYJNE
PATOGENY JELITOWE: Escherichia coli 0157:H7, Shigella spp,
Salmonella spp, Campylobacter jejuni, Yersinia, Bartonella
HIV
INF DRÓG ODDECHOWYCH: Mycoplasma pneum, Legionella,
pneumokoki, Coxackie A i B, CMV, grypa, parwowirus B19
LEKI
chinina, tiklopidyna, clopidogrel, mitomycyna, cyklosporyna A,
takrolimus, leki antykoncepcyjne, 5-FU, cisplatyna, bleomycyna,
winblastyna, inerferon
α
, acyklowir, simwastatyna i atorwastatyna,
p
enicylina, sulfonamidy, penicylamina
CHOROBY
UKŁADOWE
HUS, TTP, złośliwe nadciśnienie tętnicze, sklerodermia, HELLP,
zespół antyfosfolipidowy, zapalenia naczyń, ostre odrzucanie nerki
przeszczepionej, allogeniczny przeszczep szpiku
INNE
szczepionki
choroba Castelmana
Mikroangiopatie zakrzepowe - etiologia
SHIGATOKSYNA
STEC
shiga toxin producing E coli
AKTYWACJA
DOPEŁNIACZA
UTRATA FUNKCJI
BIAŁEK H, I, MCP
wyzwolenie multimerów
czynnika von Willebranda
uwrażliwienie komórek cewek nerkowych
na toksyczne działanie hemu
AKTYWACJA PŁYTEK KRWI
Patogeneza zakrzepowej plamicy
małopłytkowej (TTP)
DEFEKT GENETYCZNY
lub
PRZECIWCIAŁA
AKTYWNO
Ś
CI ADAMTS13
(A Disintegrin And Metaloprotease
with TromboSpondin – type 1 motif 13)
MULTIMERY
czynnika von Willebranda
MONOMERY
czynnika von Willebranda
AKTYWACJA PŁYTEK KRWI
Patogeneza zakrzepowej plamicy
małopłytkowej (TTP)
uszkodzenie
śródbłonka
płytki krwi
fibroblasty
erytrocyty
Mikroangiopatie zakrzepowe
- patogeneza
HUS
typowa – biegunkowa
nietypowa – niebiegunkowa
sporadyczna
rodzinna
(mutacje cz. H, I, B, MCP,
C3)
TTP
ostra
przewlekła
(przebiega z okresami
zaostrze
ń
i remisji)
Mikroangiopatie zakrzepowe
- obraz kliniczny
HUS
1.niedokrwisto
ść
hemolityczna
(schistocyty we krwi > 20%)
2.małopłytkowo
ść
3.ostra niewydolno
ść
nerek
TTP
1.niedokrwisto
ść
hemolityczna
(schistocyty we krwi > 20%)
2.małopłytkowo
ść
3.gor
ą
czka
4.objawy mózgowe
(bóle głowy,
splatanie, drgawki,
ś
pi
ą
czka)
5.zatory do naczy
ń
i skóry
Mikroangiopatie zakrzepowe
- rozpoznanie
mikroangiopatyczna niedokrwisto
ść
hemolityczna
-
zwi
ę
kszenie aktywno
ś
ci LDH
-zwi
ę
kszenie liczby retikulocytów
-zwi
ę
kszenie st
ęż
enia bilirubiny
-obni
ż
enie st
ęż
enia haptoglobiny
małopłytkowo
ść
aktywno
ść
układu dopełniacza
aktywno
ść
ADAMTS13
Mikroangiopatie zakrzepowe
- badania dodatkowe
MZ z zaburzeniami regulacji aktywno
ś
ci dopełniacza
→
przetaczanie
ś
wie
ż
o mro
ż
onego osocza, plazmaferezy
MZ z niedoborami ADAMTS13
(
tło genetyczne, przeciwciała
)
→
warto przetacza
ć ś
wie
ż
o mro
ż
one osocze
postacie immunologiczne – leczenie immunosupresyjne
MZ nieokre
ś
lona
→
plazmaferezy
Mikroangiopatie zakrzepowe
- strategie post
ę
powania
1. Zwalczanie przyczyny (antybiotyki?)
2. Przetaczanie
ś
wie
ż
o mro
ż
onego osocza
- dostarczanie brakuj
ą
cych białek (czynnika H, ADAMTS13)
3. Plazmaferezy
- usuwanie multimerów czynnika von willebranda
- usuwanie przeciwciał anty-adamts13
4. Glikokortykosteroidy
- w postaciach autoimmunologicznych
5. Rituksymab
- w postaci z przeciwciałami aanty-adamts13
Mikroangiopatie zakrzepowe - leczenie