otyłość OSAHS zespół metaboliczny - w poszukiwaniu wspólnego mianownika Piotr Białasiewicz definicja i prewalencja ż nadmiar tkanki tłuszczowej ż BMI > 30 (25-30 - nadwaga) ż chorobowość w USA (NHANES): 14% - 1980 34% - 2008 (ok. 70% > 20 r.ż. BMI>25) miary: ż wzrost i m.c. BMI ż obwód w talii surogat tkanki tłuszczowej trzewnej (stosunek obwodu talii do bioder); grubość fałdu skórnego ż NMR gold standard fizjologia ż pozostałość ewolucyjna magazynowanie, przystosowanie do nieregularnego odżywiania ż rozwój cywilizacyjny jemy regularnie i za dużo ż pojawienie się uwarunkowań kulturowych: jedzenie jako sposób spędzania wolnego czasu (biesiadowanie) jedzenie jako forma aktywności zawodowej (kolacje biznesowe) dystrybucja tłuszczu ż jabłko i gruszka stan równowagi dynamicznej ę!BMI - + pożywienie masa ciała wydatkowanie energii przychód energii - + !BMI apetyt BMR 70% dostępność pożywienia wysiłek fizyczny 10-15% czynniki kulturowe termogeneza magazyn glukoza posiłek FFA głodzenie uwalnianie glukozy magazynowanie glukozy z magazynów: w komórkach glikogen glikogenoliza i glukoneogeneza w wątrobie, nerkach, mięśniach, w wątrobie, nerkach, mięśniach, hydroliza trójglicerydów w adipocytach trójglicerydy w adipocytach bufor - magazyny jądra podwzgórza jądro grzbietowo-przyśrodkowe (DMN - dorsomedial) i przykomorowe (PVN - paraventricularis) neurony anoreksygenne jądro brzuszno-przyśrodkowe (VMN - ventromedial) stymulacja powoduje anoreksję (centrum sytości) boczne podwzgórze (LHA) stymulacja powoduje hiperfagię neurony oreksygenne jądro nadskrzyżowaniowe regulacja cyklu sen/czuwanie regulacja podwzgórzowa mutacje MCR-4 najczęstsza monogenowa przyczyna otyłości b. rzadkie: wrodzony niedobór leptyny lub dysfunkcja receptora ę! wydzielania POMC (MSH) w zapaleniu, nowotworach przyczyną anoreksji i kacheksji regulacja podwzgórzowa efekt posiłku hamująłaknienie wypełnienie żołądka hamuje ośrodek łaknienia ę! wydzielania GLP i insuliny, ę! wydzielania CCK i NYY ę! glukozy, aminokwasów, FFA w osoczu adipocyt ż nie tylko magazyn tłuszczu ale aktywność hormonalna prozapalne cytokiny FFA adipocyt TNF-ą glicerol IL-1, IL-6 PAI-1 adipokiny: angiotensynogen leptyna rezystyna adiponektyna leptyna długofalowa regulacja przychodu energii ż myszy ob/ob genetycznie uwarunkowana otyłość brak leptyny klinicznie: otyłość, hiperfagia, insulinooporność posiłek adipocyt leptyna podwzgórze ę!ą-MSH ę!POMC receptory + leptynowe ę!MC4R (AN) - !AgRP ! apetyt (PVN) insulinooporność ż dla utrzymania określonego stężenia glukozy we krwi potrzebne większe stężenia insuliny (zwiększona produkcja przez wyspy) ż etap w rozwoju T2DM ż hipoteza: może jest to mechanizm obronny komórek przed przeładowaniem składnikami odżywczymi hipoteza leptynowa ż otyli - ę! leptyny adipocyty prawidłowo wysyłają sygnał ż stan leptynooporności zwiększone stężenie leptyny nie wywiera fizjologicznych efektów w podwzgórzu (analogia do insulinooporności) otyłość geny i środowisko ż monozygotyczne blizniaki BMI podobne, nawet jeśli wychowywane osobno ż BMI dziecka odpowiada BMI rodzica biologicznego a nie przybranego ż głodówka odchudza nawet najbardziej genetycznie obciążonych ż w ubogich społeczeństwach otyłe są zamożne kobiety; w bogatych odwrotnie - otyłe są biedne kobiety powikłania choroba IHD, CHF zwyrodnieniowa HA stawów ę! leptyny, rezystyny, FFA OSAHS ę! TNF-ą, IL-6, CRP hipowentylacja otyłych ! adiponektyny astma oskrzelowa niealkoholowe stłuszczenie wątroby nowotwory: insulinooporność sutka, j. grubego, endometrium ę! LDL i TG ! HDL otyłość wtórna i pseudo-otyłość ż uszkodzenie podwzgórza zapalne, urazowe, nowotworowe ż zespół Cushinga ż hiperinsulinemia: jatrogenna w leczeniu DM i endogenna insulinoma ż niedoczynność tarczycy obrzęk śluzakowaty (pseudo~) ż uogólnione obrzęki lub ascites (pseudo~) zespół metaboliczny - ZM ż częstsze (niż wynika z prawdopodobieństwa) współwystępowanie zaburzeń, prowadzących do zwiększonego ryzyka miażdżycy (choroby niedokrwiennej) i cukrzycy centralna otyłość (trzewna) ę!TG !HDL IFG lub IGT (stan przedcukrzycowy) nadciśnienie tętnicze ż NHANES 1999-2000 około 30% dorosłych w USA (nie chorujących na T2DM) ZM - definicja ZMet wg NCEP Adult Treatment Panel III ZMet wg Światowej Organizacji Zdrowia 1. Obwód brzucha >102cm 1. Stosunek obwodu talii do obwodu bioder u mężczyzn i >88cm u kobiet >0.9 dla mężczyzn i 0.85 dla kobiet 2. Trójglicerydy w surowicy ł1.7mM 2. Trójglicerydy w surowicy ł1.7mM lub (150mg/dL) cholesterol HDL <0.9mM 3. Ciśnienie tętnicze krwi ł130/85 mmHg u mężczyzn i <1.0 mM u kobiet 4. Cholesterol HDL <1mM (40mg/dL) 3. Ciśnienie tętnicze krwi ł140/90 mmHg u mężczyzn i <1.3 mM u kobiet 4. Wydalanie albuminy w moczu (50mg/dL) >20źg/min. lub stosunek albuminy do 5. Glukoza w surowicy ł5.6mM (100 mg/dl) kreatyniny ł30mg/g na czczo Do rozpoznania ZMet należy potwierdzić Do rozpoznania ZMet konieczne co najmniej trzy z powyższych kryteriów potwierdzenie zaburzonego metabolizmu glukozy (cukrzycy, nieprawidłowej glikemii na czczo, upośledzonej tolerancji glukozy lub insulinooporności) i co najmniej dwóch z czterech powyższych kryteriów ZM - patogeneza problem badawczy ż współwystępowanie chorób, zespołów chorobowych i zaburzeń metabolicznych oraz ich wzajemne związki utrudniają badania nad przyczyną / przyczynami ZM otyłość trzewna zaburzenia nadciśnienie metabolizmu tętnicze glukozy dyslipidemnia problem badawczy 2 hipotezy patogenetyczne pierwotny czynnik predysponujący nadciśnienie otyłość trzewna tętnicze rozwój fenotypu ZM nadciśnienie rozwój fenotypu ZM tętnicze zaburzenia metabolizmu glukozy otyłość trzewna zaburzenia dyslipidemnia metabolizmu glukozy dyslipidemnia współzależności kortyzolu CRP, IL-6, TNF-ą insulinooporność / otyłość trzewna OSAHS DM leptyny katecholamin nadciśnienie tętnicze ZM hipotezy patogenetyczne otyłość a przewlekły stan zapalny rozrostowi tkanki tłuszczowej nie towarzyszy adekwatna angiogeneza wzrost średniej odległości adipocyta od tętnicy postępująca hipoksja tkankowa aktywacja prozapalnych szlaków metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1a produkcja prozapalnych cytokin TNF-a OSAHS - definicja ż występowanie e" 5 zaburzeń oddychania bezdechy - apnoe okresy spłyconego oddechu - hypopnoe w przeliczeniu na godzinę efektywnego snu w połączeniu z typowymi objawami: ż nadmierna senność dzienna ż uczucie niewyspania rano (unrefreshing sleep) hipotezy etiopatogenetyczne anatomiczna czynnościowa komplementarne ! hipoteza anatomiczna ż niedostatek rusztowania kostnego w okolicy gardła ż niedopasowanie rozmiarów obręczy kostnej do objętości tkanek miękkich w niej zawartych czynniki sprzyjające: ż nadmiar tkanek miękkich - przerost tkanki limfatycznej, otyłość, obrzęk tkanek (chrapanie) ż małe rozmiary obręczy kostnej mikrognatia, retrognatia niedopasowanie anatomiczne tkanki miękkie obręcz kostna zmniejszenie obręczy kostnej przerost tkanek miękkich - tkanki miękkie uciśnięte, np. retrognatia np. przerost migdałków hipotezy czynnościowe ż miejscowa neuropatia (uraz mechaniczny chrapanie) osłabiony odruch z mechanoreceptorów ż zaburzona synchronizacja pobudzenia mięśni obręczy gardła i wdechowych (przepony) ż zwiotczenie mięśni obręczy gardła w czasie snu ż niski próg pobudzenia dla przebudzeń pacjent nie może pogłębić snu i ustabilizować impulsacji z ośrodka oddechowego ż niestabilność ośrodka oddechowego np. CSA powikłania nadciśnienie tętnicze zawał m. sercowego ? udar mózgu cukrzyca zaburzenia rytmu serca niewydolność m. sercowego klasyczne szlaki patogenetyczne apnoe przebudzenie hypopnoe kończące okres bezdechu nocna nawracająca fragmentacja hipoksemia snu problem badawczy otyłość typu centralnego ? nadciśnienie tętnicze OSAHS upośledzenie metabolizmu glukozy OSAHS nadciśnienie tętnicze i zaburzenia metabolizmu glukozy bezdechy / hypopnoe nawracająca hipoksja tkankowa przebudzenia fragmentacja snu pobudzenie układu adrenergicznego wzrost ciśnienia tętniczego upośledzenie metabolizmu glukozy ? czas snu otyłość trzewna ż meta analiza czas snu u dorosłych <5h OR dla otyłości 1.55 (1.43-1.68) Cappucino et al. Sleep 2008 ż ograniczenie czasu snu powoduje ! leptyny, ę!greliny i ę!apetytu Spiegel et al. Ann Int Med 2004 ż czas snu ujemnie korelował z liczbą kalorii i ilością tłuszczu w diecie Grandner et al. Sleep Medicine 2010 ? OSAHS / nadciśnienie czas snu tętnicze ż the Sleep Heart Health Study 6132 uczestników w obserwacji 3-letniej; nieznacznie większe (OR 1.37) ryzyko zachorowania na nadciśnienie tętnicze w grupie z AHI e" 30 Nieto et al., JAMA 2000 ż Wisconsin Sleep Cohort Study 709 uczestników w obserwacji 4-letniej; im większe AHI tym większe ryzyko zachorowania na nadciśnienie tętnicze Peppard et al., N Engl J Med 2000 ż NHANES 4500 uczestników, czas snu <5h OR dla nadciśnienia 1.32 (1.02- 1.71) Gangwisch et al., Hypert 2006 ż pojedyncza noc z ograniczeniem czasu snu zwiększa średnie ciśnienie o 4 mmHg u zdrowych i 7mmHg u chorych na HA Lusardi et al., Am J Hypertens 1996 i 1999 patogeneza nadciśnienie OSAHS tętnicze ż u otyłych pacjentów z OSAHS zwiększona aktywność układu współczulnego (także w dzień) w przeciwieństwie do otyłych bez OSAHS Narkiewicz et al., Circulation 1998 ż zwiększona aktywność ACE, zwiększone stężenie angiotensyny II i aldosteronu u pacjentów z OSAHS Barceloet et al., Eur Respir J 2001, Moller et al., Am J Hypert 2003 ż u pacjentów z OSAHS angiotensyna II wywołuje większą odpowiedz skurczową naczyń niż w kontroli Kraiczi et al., J Appl Physiol 2000 ż upośledzenie zależnego od endotelium rozszerzania żył i tętnic (bradykinina, acetylocholina) przy zachowanej odpowiedzi na nitroglicerynę i nitroprusydek u pacjentów z OSAHS (bez HA) Duchna et al., Am J Respir Crit Med 2000; Kato et al, Circulation 2000 CPAP a nadciśnienie tętnicze wnioskowanie ex-iuvantibus ż 2 m. skutecznego leczenia OSAHS aparatem CPAP spowodowało obniżenie S-BP w dzień i w nocy, a D-BP tylko w nocy Logan et al. Eur Respir J 2003 ż 14 m. leczenia CPAP powodowało obniżenie D-BP w dzień oraz S-BP i D-BP w nocy; spadek BP korelował ze spadkami aktywności reninowej osocza, angiotensyny II i aldosteronu Moller et al, Am J Hypert 2003 OSAHS a nadciśnienie tętnicze wynik ujemny ż SHHS, kohorta 2470 uczestników (obserwacja 5 letnia): częstość wystąpienia nadciśnienia tętniczego zależała głównie od BMI, zależność od AHI na granicy istotności statystycznej OR 1.5, CI95% 0.93-2.47 O Connor et al., Am J Respir Crit Care Med 2009 OSAHS zaburzenia metabolizmu glukozy nadciśnienie nawracająca hipoksja tkankowa oporność na insulinę hiperinsulinemia pobudzenie układu adrenergicznego zwiększona retencja sodu w nerkach nadciśnienie OSAHS a zaburzenia metabolizmu glukozy otyłość typu centralnego ? OSAHS insulinooporność / T2DM ż w obserwacyjnych badaniach populacyjnych OSAHS był czynnikiem ryzyka upośledzonego metabolizmu glukozy po uwzględnieniu wpływu BMI Reichmuth et al., Am J Respir Crit Care Med 2005; Theorell-Haglow et al., Eur Respir J 2008 ż 77% pacjentów z T2DM miało AHI>5; im wyższe AHI, tym gorsza kontrola glikemii Aronsohn et al., AJRCCM 2010 otyłość i OSAHS przewlekły stan zapalny rozrost tkanki tłuszczowej bez adekwatnej angiogenezy bezdechy / hypopnoe wzrost średniej odległości adipocyta od tętniczki nawracająca hipoksja tkankowa postępująca hipoksja tkankowa aktywacja prozapalnych szlaków metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1 Vgontzas et al., Endocrinol Metab Clin North Am 2002 produkcja prozapalnych cytokin TNF-a, Il-6 Punjabi et al., Sleep ę! białek ostrej fazy: CRP, fibrynogen 2007 OSAHS a zaburzenia metabolizmu glukozy OSAHS insulinooporność / T2DM ż nawracająca hipoksja u zdrowych wywoływała insulinooporność (nie wpływała na samo wydzielanie insuliny) Oltmanns et al., Am J Respir Crit Care Med 2004; Louis et Punjabi, J Appl Physiol 2009 ż otyłe myszy nie produkujące TNF-alpha nie wykazywały insulinooporności Uysal et al., Nature 1997 ż CRP i IL-6 korelowały ze stopniem insulinooporności po uwzględnieniu BMI Yeste et al., Diabetes Care 2007 Lin et al., Diabetes Metab Res Rev 2009 OSAHS fragmentacja snu T2DM przebudzenia (arousals) fragmentacja snu względna deprywacja snu insulinooporność, DM t.II otyłość ż krótki (ale też długi) czas snu zwiększają ryzyko DM t.II; kohorta 70000 @&, - Ayas et al., Diabets Care 2004 ż redukcja snu głębokiego na skutek przebudzeń korelowała z insulinoopornością Tasali et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008 ż sztucznie wywołane przebudzenia u zdrowych ochotników powodują insulinoporność Stamatakis et Punjabi, Chest 2010 ? OSAHS T2DM ż u szczupłych pacjentów z neuropatią w przebiegu cukrzycy znamiennie częściej występuje OSAHS (vs. szczupli z cukrzycą bez neuropatii) Bottini et al., ERJ, 2003 szlaki patogenetyczne ę! katecholaminy przebudzenia fragmentacja snu ę! kortyzol apnea T2DM ę! ROS hypopnea nadciśnienie ę! Il-6 i TNF-alfa nocna nawracająca hipoksemia ę! leptyny !adiponektyny Zespół Z? OSAS otyłość trzewna zaburzenia metabolizmu dyslipidemnia glukozy nadciśnienie tętnicze Wilcox et al. Thorax 1998 zespół metaboliczny Nock et al. Sleep 2008 Nieto et al. WMJ 2009 przemiana materii - fizjologia całkowity wydatek energetyczny (TEE): ż BMR - podstawowa - zależy od beztłuszczowej masy ciała (ang. lean body mass) ż wydatek energetyczny (termogeneza) związany z przyjmowanym pokarmem ż aktywność ruchowa stan równowagi dynamicznej ę!BMI - otyłość wydatkowanie energii energia w pożywieniu > !BMI - głodzenie wydatkowanie energii energia w pożywieniu < niedożywienie, głodzenie - fizjologia ż 1 kcal = 1 Cal ż dzienne zapotrzebowanie na białko: 30 - 50 g (1g H" 1Cal) ż 100g białka zawiera ok. 16 g azotu, stąd: azot (mocznik, kwas moczowy, kreatynina) z dobowej zbiórki moczu + 10% (wydalany ze stolcem) x 6.25 = dzienny katabolizm białek ż ~ pierwotne: za mało energii z pożywieniem ż ~ wtórne: zaburzenia trawienia i wchłaniania, wzrost zapotrzebowania energetycznego (głodzenie względne) jak policzyć katabolizm białka u pacjenta ż azot mocznika w dobowej zbiórki moczu [g] (7/15 mocznika) pomnożyć przez 6.25 (średni stosunek masy azotu w białku do masy białka) głodzenie częściowe niedożywienie jakościowe i ilościowe protein-energy malnutrition niedożywienie białkowo-energetyczne: ż marazm (stadium końcowe kacheksji) ż kwashiorkor zespoły kliniczne - dwa ekstrema marazm (charłactwo) kwashiorkor dominuje przewlekły niedobór energii dominuje niedobór białka niedożywienie ilościowe niedożywienie jakościowe zespoły kliniczne całkowity lub częściowy niedobór pożywienia marazm bez wzrostu zapotrzebowania ("! lub ! TEE) anorexia nervosa przewlekły stan zapalny lub ch. nowotworowa kacheksja niedobór pożywienia wobec zwiększonego zapotrzebowania - ę!TEE uraz, posocznica niedobór pożywienia (białka) wobec kwashiorkor zwiększonego zapotrzebowania - ę!TEE nieprzytomny pacjent otrzymuje węglowodany (5% glukozę iv) patogeneza marazm kwashiorkor ! BMR (10-30%) ę! BMR (o 100% w oparzeniach) mechanizmy oszczędzajace białko podaż węglowodanów hamuje - katabolizm 12-18 g/d mechanizmy oszczędzania białka główny materiał energetyczny tłuszcze nasilony katabolizm białek (po wyczerpaniu glikogenu) nawet do 170 g/d ketoza hipoproteinemia: hipoalbuminemia edema hipogamaglobulinemia niedobory odporności limfopenia klinicznie marazm kwashiorkor wygląd - wyniszczenie wygląd bez cech niedożywienia BMI<80% wypadanie włosów grubość fałdu skóry obrzęki nad m. trójgłowym < 3 mm odleżyny obwód ramienia < 15 cm albuminy < 2.8 g/ dL klinicznie marazm kwashiorkor klinicznie !BMI